Riassunto Gastroenterologia - Specialità medico chirurgiche 3

Gastroenterologia

Epatopatia alcolica

L'epatopatia alcolica è una patologia epatica correlata all'abuso di sostanze alcoliche e associata a una serie di fattori genetici e sociali. Dopo l'assunzione, l'alcol viene metabolizzato per la maggior parte a livello epatico dove coesistono:

• L'alcol deidrogenasi, che ne metabolizza il 90% e lo trasforma in acetaldeide che a sua volta viene convertita in acetato. Durante queste reazioni si accumulano NADH e idrogenioni, che spingono le reazioni biochimiche epatiche verso un eccesso di produzione di lattato (dal piruvato) con conseguente acidosi e alterazioni metaboliche glucidiche e lipidiche.
• Il MEOS, che è un sistema basato sul cytP450 e normalmente contribuisce per l'8%, ma che essendo un sistema inducibile arriva fino al 50% negli alcolisti cronici. È un sistema che porta alla produzione di ROS che partecipano ai meccanismi di danno epatico.
• La catalasi perossisomiale, che contribuisce in minima parte e porta anch'essa alla produzione di ROS.

Oltre al fegato (95%), anche stomaco e polmoni contribuiscono al metabolismo dell'alcol. Oltre al consumo alcolico, è però molto importante il background del paziente:

• Fattori genetici, in quanto in popolazioni differenti esistono tipologie e quantità diverse di aldeide deidrogenasi e alcol deidrogenasi.
• Sesso, in quanto le donne sono più predisposte poiché:
  • Hanno un volume di distribuzione minore.
  • Il sistema ADH dello stomaco e dell'esofago è quasi inesistente.
  • Gli estrogeni favoriscono il passaggio di alcol a livello dello stomaco.
• Razza, in quanto alcune popolazioni come gli asiatici e i nativi americani hanno una tolleranza inferiore. Anche la popolazione afroamericana sembra avere una tolleranza minore.
• Assunzione in concomitanza dei pasti, in quanto si è visto che il riempimento gastrico rallenta l'assorbimento di alcol rallentando quindi gli effetti tossici, in particolare aiutano i cibi grassi.

Steatosi epatica

La steatosi epatica è definita come l'accumulo di lipidi intracellulari negli epatociti. È la complicanza più comune dell'abuso cronico di alcol e si verifica nel 90% degli alcolisti. Ciò che porta alla formazione di questi accumuli è:

• Alterazione del sistema enzimatico della lipogenesi e della sintesi degli acidi grassi.
• Meccanismo di danno ossidativo da ROS.

Dal punto di vista clinico, i pazienti sono spesso asintomatici, possono presentare epatomegalia oppure un sub-ittero (visibile sulla sclera). Gli esami del sangue possono mostrare alterazioni a livello delle transaminasi, gammaGT o protrombina, ma non sempre ciò accade. La diagnosi è fatta tramite metodica strumentale:

• L'ecografia che permette la visualizzazione di un fegato iperecogeno (bianco quando normalmente è tutto nero).
• La biopsia che permette di fare l'istologia e vedere steatosi microvescicolare o macrovescicolare. Questa tecnica però viene impiegata sempre meno.

La terapia si basa su:

• Sospensione immediata dell'assunzione di alcol per evitare la prosecuzione della malattia.
• Dieta ipercalorica, in quanto l'alcol, nonostante le 7 Kcal/gr, sono calorie vuote che portano a sovrappeso e perdita di massa muscolare.
• Assunzione di vitamine e proteine.

L'evoluzione della malattia, se non trattata, è la deposizione di tessuto fibrotico in seguito a morte degli epatociti con conseguente cirrosi. Ciò che provoca questo rimodellamento parenchimale è il processo infiammatorio mediato dai ROS e dal sistema immunitario con infiltrazione di PMN.

• Nella steatosi pura, il 10% dei pazienti in 5 anni svilupperà cirrosi.
• Nella steatoepatite, la percentuale sale al 40%.

Cirrosi alcolica

La cirrosi alcolica è una condizione patologica in cui si ha una situazione di infiammazione, necrosi e riparazione che porta al rimodellamento del parenchima epatico. È l'evoluzione della steatoepatite alcolica. Il fegato assume una morfologia nodulare (micronodulare fino a 5 mm o macronodulare fino a 5 cm) con alterazioni istologiche tipiche (steatosi, fibrosi, infiltrato di PMN, corpi di Mallory ossia inclusioni citoplasmatiche in seguito ad aggregazione di organuli). Insieme al danno epatico si osserva sempre, in misure diverse, la colestasi che giustifica l'ittero di questi pazienti. Inoltre, come importante effetto secondario, può esserci l'accumulo di ferro che amplifica gli effetti dannosi dei ROS e predispone all'infiammazione che a sua volta predispone alla carcinogenesi.

Dal punto di vista clinico, i pazienti si presentano con:

• Ittero.
• Epatomegalia.
• Spider nevi, ossia delle alterazioni cutanee delle arteriole che appaiono come un punto centrale rosso circondato da irradiazioni, spariscono se vengono premuti per poi riapparire al termine della pressione.
• Tumefazione delle parotidi.
• Distribuzione femminile del pelo pubico nei maschi.
• Circoli collaterali.
• Ginecomastia maschile.

La prognosi è negativa:

• Nella cirrosi compensata:
  • Se il paziente smette di bere ha una sopravvivenza a 5 anni del 90%.
  • Se il paziente continua l'assunzione di alcol ha una sopravvivenza a 5 anni del 70%.
• Nella cirrosi scompensata rispettivamente 60% e 30%.

Epatite acuta alcolica severa

L'epatite acuta alcolica severa è un'epatite causata da un eccessivo consumo di alcol in un breve periodo, è tipico delle popolazioni nordiche mentre in Italia questa situazione solitamente si sovrappone a una preesistente situazione cronica sottostante. La clinica prevede il paziente con:

• Astenia.
• Anoressia.
• Febbre intermittente.
• Malnutrizione.
• Calo ponderale.
• Epatomegalia con dolore in ipocondrio destro.
• Nelle forme con fibrosi ialina centrale si possono avere ipertensione portale, ascite, splenomegalia ed encefalopatia.

Agli esami bioumorali si osserva:

• Rapporto AST/ALT>2.
• IgA sieriche aumentate notevolmente.
• Leucocitosi neutrofila.

Si può fare una biopsia, anche se oramai si cerca di evitare, si osserverebbero epatociti rigonfi, infiltrazione portale di PMN, fibrosi nello spazio di Disse e corpi di Mallory. La prognosi è solitamente infausta e dipende moltissimo dalla situazione del fegato prima dell’evento acuto e quindi se era presente o meno una epatopatia di base, in alcuni casi si può arrivare alla cirrosi. La terapia non è specifica, si possono utilizzare i corticosteroidi ma non sono sempre consigliati, oltre a questo si procede con una terapia di sostegno.

NAFLD: non-alcoholic fatty liver diseases

La NAFLD è una steatosi epatica non dovuta all'alcol. È una patologia che si diagnostica nel momento in cui si riscontra la presenza di epatosteatosi e si esclude l'alcol come causa. È una malattia che colpisce anche i bambini e i fattori di rischio sono obesità, dislipidemia, diabete mellito di tipo 2 e ipertensione arteriosa. Viene divisa in due categorie:

• NAFL in cui si ha solamente steatosi.
• NASH in cui oltre alla steatosi si hanno meccanismi di fibrosi.

Anche in questo caso assume un ruolo centrale il processo infiammatorio che porta al danno epatico con conseguente riparazione con tessuto fibrotico. Gli esami di laboratorio che devono essere fatti quando si ha un sospetto diagnostico (es. paziente obeso con sindrome metabolica) sono:

• ALT che risulta più alto delle AST.
• GammaGT spesso alterata.
• Ferritina come indice di infiammazione.
• Presenza di anticorpi anti-nucleo e anti-muscolo liscio.
• Conta lipidica.
• Curva orale da glucosio.
• Emoglobina glicata.

Per la conferma della diagnosi sono necessari gli esami strumentali:

• L'ecografia che permette la visualizzazione di steatosi e fibrosi.
• Il fibroscan che può essere utilizzato nei pazienti normopeso e che permette la valutazione del grado di fibrosi.
• La RMN che è l'esame migliore ma anche il più costoso.
• La biopsia viene eseguita nei casi in cui la causa sia incerta ed il rischio non troppo elevato.

La terapia non esiste, ma esiste un iter terapeutico che prevede:

• Sospensione dell'alcol.
• Dieta ipocalorica.
• Eliminazione zuccheri.
• Attività fisica aerobica.
• Controllo dei lipidi e della glicemia.

La prognosi prevede che:

• Pazienti con NAFL nel 10-15% dei casi evolvono in fibrosi nei 14 anni successivi.
• Pazienti con NASH in 7 anni nel 25% vanno incontro a fibrosi, nel 19% di questi ultimi si può arrivare a cirrosi e fino all'8% al carcinoma.

DILI: drug-induced liver injury

Il danno epatico da farmaci è una patologia molto diffusa in America e Francia, dove il paracetamolo è venduto al supermercato. Le classi di farmaci associate al danno epatico sono:

• Antibiotici.
• Immunosoppressivi.
• Anti-neoplastici.
• FANS.
• Vitamina A.

Questa patologia colpisce individui geneticamente predisposti. I fattori non genetici sono età, sesso (femminile più predisposto), obesità, malnutrizione, diabete, malattia epatica preesistente, infezioni, dose del farmaco, metabolismo del farmaco, interazioni fra farmaci. Il danno può derivare da:

• Tossicità diretta.
• Enzimi che svolgono la loro funzione ed i metaboliti sono epatotossici.
• Enzimi che portano alla formazione di metaboliti di cui non si conosce l'effetto.

Il danno viene diviso in:

• Epatocellulare quando porta alla morte degli epatociti con conseguente rialzo delle transaminasi.
• Colestatico quando è localizzato a livello delle vie biliari e quindi si avrà innalzamento della gammaGT e della fosfatasi alcalina.
• Miste.

La diagnosi è clinica e prevede un'anamnesi ben precisa che permetta di associare l'evento acuto all'assunzione del farmaco, l'intervallo di recupero dopo la sospensione del farmaco.

Epatiti croniche virali

Le epatiti croniche virali sono epatiti che perdurano per più di sei mesi dall'evento acuto infettivo da parte di un virus epatotropo (HBV, HCV, HDV). Il danno epatico cronico è determinato dalla persistenza dell'infezione virale e dalla risposta immunitaria dell'ospite. La storia naturale prevede:

• L'infezione acuta che nella maggior parte dei casi è asintomatica o paucisintomatica (sintomi inferiori rispetto al consueto). In questa fase ci può essere un innalzamento delle transaminasi ma spesso non si rileva, in quanto il paziente non essendo sintomatico non va dal medico. Inoltre, in questa fase si ha viremia.
• La diagnosi si fa solitamente 20-30 anni dopo, ossia quando il danno epatico è talmente esteso da comportare cirrosi scompensata e quindi sintomatologia.

Ciò che causa quindi questo danno epatico è la cronicizzazione dell'infezione, favorita da:

• Età superiore ai 40 anni.
• Genotipo virale aggressivo.
• Co-infezione con altri ceppi o con HIV.
• Consumo di alcol.
• Sesso maschile.

Le vie di trasmissione sono:

• Parenterale come trasfusioni di sangue quando non erano ancora presenti i controlli odierni.
• Sessuale non protetto.
• Transplacentare.
• Perinatale.

La diagnosi si basa su:

• Sierologia specifica per ogni tipo di virus.
• Biopsia che viene effettuata sempre meno.
• Fibroscan, che permette la valutazione del grado di fibrosi ed il follow-up dei pazienti.

Epatite da HBV

L'HBV è un virus con capside con un genoma a doppio filamento di DNA. Strutturalmente è composto da:

• Antigene S, che è un antigene di superficie e permette di valutare se il paziente ha l'infezione o meno.
• Antigene C.
• DNA polimerasi.
• Antigene E, che è legato alla replicazione virale.
• DNA, che viene misurato per valutare la replicazione del virus.

È un virus che colpisce soprattutto Africa, Asia, alcune aree del Nord-America; in Italia siamo in fascia media con il 2-7% della popolazione HBsAg+. La storia naturale dell'infezione prevede:

• L'infezione e subito dopo una prima replicazione virale molto alta. In questa prima fase, il nostro organismo è tollerante e non c'è innalzamento delle transaminasi.
• La risposta immunitaria comincia ad attivarsi e ciò comporta delle fluttuazioni sia dei livelli di transaminasi che di HBV-DNA.
• Si alternano fasi di bassa replicazione a fasi di riattivazione con danno epatico e aumento delle transaminasi.
• HBsAg è sempre positivo tranne nei casi in cui l'infezione si risolva entro i 6 mesi.
• La cronicizzazione avviene nel 90% dei casi se l'età a cui è contratto il virus è perinatale, 20-50% nella fascia 1-5 anni e 2-5% dopo i 5 anni.
• Il 20-30% dei pazienti con infezione cronica vanno incontro a cirrosi dopo 10-20 anni.
• Il 20% dei pazienti cirrotici sviluppa adenocarcinoma.

Il trattamento è aspecifico:

• Si utilizzava l'interferone, ma si è visto che predisponeva alle infezioni e quindi si può utilizzare solo in pochi pazienti.
• Si utilizzano gli analoghi nucleosidici/tidici che non aiutano ad eliminare il virus ma ne bloccano la replicazione. I pazienti trattati con questa terapia quindi saranno sempre HBsAg+ ma avranno HBV-DNA-.

Epatite da HDV

Il virus HDV o delta è un virus difettivo a singolo filamento di RNA che necessita della coinfezione di HBV in quanto sfrutta la sua polimerasi. Le modalità di infezione sono:

• Una co-infezione con HBV contemporaneamente, in questi casi può verificarsi raramente un'epatite acuta fulminante.
• Una super-infezione quando viene infettato un paziente che ha già un'epatopatia cronica da HBV. Questo rappresenta la maggioranza dei casi e la progressione del danno epatico è 3 volte più rapida.

La diagnosi prevede:

• HBsAg+.
• HBV-DNA che in questi casi è basso in quanto la polimerasi viene utilizzata da HDV.
• Positività per Ab anti-HDV.
• HDV-RNA che permette di valutare la replicazione virale.
• HDV Ag che viene rilevato nella biopsia epatica.

Epatite da HCV

Il virus HCV è un virus a singolo filamento di RNA che produce una poliproteina che viene scissa in proteine più piccole, da ricordare la NS5B che codifica per la polimerasi. Questo virus colpisce circa il 3% della popolazione e le vie di trasmissione sono le stesse dei precedenti. Rispetto ad HBV, la sua storia naturale è diversa:

• Non dà molte fluttuazioni delle transaminasi e di HCV-RNA, o dà livelli elevati o bassi in base al genoma virale.
• Gli anticorpi anti-HCV rimangono anche ad infezione eradicata.

La diagnosi prevede:

• Riscontro di un paziente con transaminasi alterate.
• Richiesta dello screening sierologico in cui si cercano Ab anti-HCV.
• Ricerca e determinazione del HCV-RNA.
• Genotipizzazione, veniva utilizzato di più prima delle nuove terapie per individuare i genotipi sensibili all’interferone.
• Stadiazione tramite fibroscan, biopsia quasi mai.

I fattori che predispongono alla progressione di malattia sono:

• Determinati dall'ospite:
  • Consumo di alcol.
  • Sesso maschile.
  • Età avanzata.
  • Diabete mellito.
  • Co-infezioni.
• Determinati dal virus:
  • Genotipo 1.
  • Elevata carica virale.

La storia naturale vede:

• Il 50-90% dei pazienti non trattati va incontro ad epatopatia cronica.
• Il 10-40% dei pazienti cronici sviluppa cirrosi.
• Il 1-5% dei casi di cirrosi va incontro a HCC.

Il virus dell'epatite C può dare anche delle manifestazioni extraepatiche come crioglobulinemia, glomerulonefrite, linfoma non-Hodgking, manifestazioni cutanee, tiroidite autoimmune. La terapia prevede l'utilizzo di farmaci pangenotipici di nuova generazione che colpiscono le proteine generate dalla poliproteina, il primo e più famoso è il sofosbuvir che inibisce la polimerasi. Viene utilizzato in combinazione con un altro e l'efficacia è pari quasi al 100%.

Epatite autoimmune (AIH)

L'epatite autoimmune è una patologia in cui è presente un danno epatico indotto dal sistema immunitario. È una malattia rara (prevalenza 15-25:16000) che colpisce prevalentemente il sesso femminile (3:1) in tutte le età anche se esistono due picchi di incidenza, nella pubertà e nella fascia 40-60. È spesso associata ad altre patologie autoimmuni (tiroidee, IBD, sinoviti). La classificazione prevede:

• Il tipo I, che è il più frequente e si caratterizza per la presenza di ANA (anticorpi anti-nucleo) e SMA (anticorpi anti-muscolo liscio), ha una prevalenza dell'80%, ha un andamento bimodale in quanto colpisce la fascia 6-30 e quella sotto i 50. Ha un rischio di progredire in cirrosi del 50%.
• Il tipo II, che è meno frequente, è positivo per gli anti-LKM (microsoma renale-epatico), è prevalentemente pediatrica e ha un rischio di prosecuzione in cirrosi dell'80%.
• Il tipo III, che è il più raro e ha un rischio cirrotico del 75%.

La patogenesi non è ancora chiara, si sa solamente che c'è una risposta immunitaria contro gli epatociti mediata sia dall'immunità innata (NK) sia da quella cellulo-mediata. Ne esistono diverse forme:

• Forma colestatica.
• Da farmaci per via del meccanismo di mimetismo molecolare.
• Dopo gravidanza.
• Dopo trapianto di fegato.

La presentazione clinica:

• Nel 25% dei casi si ha epatite acuta che può cronicizzare, inoltre è possibile una forma fulminante (tipica delle giovani donne) in cui tutto il parenchima va incontro a necrosi massiccia.
• Nel 75% dei casi si ha una forma cronica che rispetto alle epatiti virali ha una sintomatologia più severa (astenia, nausea, transaminasi elevate).

La diagnosi si basa su:

• Ipergammoglobulinemia.
• Autoanticorpi ANA, ASMA e LKM mentre gli AMA sono negativi.