Sistemi micro e nano particellari

SOLVENTE ORGANICO PER FASE INTERNA

Il solvente usato per la solubilizzazione del p.a e del polimero deve essere:

IMMISCIBILE con l’acqua

• con un punto di ebollizione inferiore rispetto a quello dell’acqua.

•

Anzi più è inferiore meglio è. Questo ovviamente perché deve evaporare la fase interna, invece

immiscibile perché devo formare l’emulsione. Andrò a scegliere dei solventi organici con un p.eb

basso.

I più gettonati sono:

Cloruro di metilene

• cicloesano

• cloroformio

• L’acetone anche se ha un punto di ebollizione più basso dell’acqua non viene usato perché è

• solubile in questa.

Noi dobbiamo andare a solubilizzare sia il p.a che il polimero.

Partendo dal p.a ipotizziamo di avere come solvente il cloruro di metilene

Quale p.a ci posso solubilizzare?

Ragionevolmente un p.a che non sia solubile in acqua ma è solubile in un solvente organico.

Ma se io devo formare una nanoparticella di un p.a solubile in

acqua come faccio?

Evidentemente il metodo non è quello di prima. Si potrà provare il metodo dell’emulsione

multipla.

Il polimero è insolubile in acqua e solubile nei solventi organici. Il sistema matriciale che viene

fuori è un sistema in cui il polimero tenderà a rallentare il rilascio del p.a. proiettato verso il rilascio

controllato.

Se ho un principio attivo solubile in acqua non andrò a usare il sale, ma il p.a iniziale ossia

• la base. Magari riesco a solubilizzarlo nel solvente organico, sarà sicuramente meno solubile

in acqua( molto meno). Questo facilita il compito del polimero nel rallentare la liberazione.

Il sistema a rilascio controllato funzionerà meglio.

CONDIZIONI PER CUI SI ABBIA UN

SISTEMA MATRICIALE

Affinché si abbia un sistema matriciale c’è bisogno che nel solvente scelto i due sistemi p.a e

polimero:

cristallizzino nello stesso tempo: Questo perché quando la gocciolina evapora o meglio il

• solvente della gocciolina, si forma la particella solida ma l’evaporazione non è istantanea. Il

solvente evapora piano piano. Man mano che esso evapora il soluto (p.a+polimero) si

concentra sempre di più man mano che continua ad evaporare. A un certo punto si arriva al

LIMITE DI SATURAZIONE e iniziano a precipitare.

Se uno dei due è molto più solubile rispetto all’altro non precipitano

• contemporaneamente, precipita prima uno e poi l’altro.

Non è detto quindi che il risultato finale dell’evaporazione sia per forza un sistema

• matriciale, questo avviene solo se il p.a e il polimero hanno solubilità simili.

Se il p.a precipita prima del polimero (come accade spesso) cosa

si forma?

Si forma una particella solida di solo p.a che sta dentro la gocciolino mentre il polimero sta ancora

in soluzione. Arriverà comunque il momento in cui il solvente continuando a evaporare provoca

anche la precipitazione del polimero. A questo punto ho due possibilità.

1. RICOPRE IL CRISTALLO DEL P.A e viene fuori una microcapsula

2. FORMA UN’ALTRA PARTICELLA PER CONTO SUO ho allora una miscela di

microparticelle inutile in quanto ho p.a e polimero separati.

Bisogna vedere se i due materiali allo stato solido hanno affinità oppure no. Ossia possiamo in

teoria ragionevolmente ipotizzare che se si solubilizzano entrambi nello stesso solvente è

perché hanno affinità. Però poi devo andare a vedere nella pratica cosa succede.

Ho un altro problema perché io uso SOLVENTI ORGANICI ma le agenzie

regolatorie permettono questo uso?

Si ma in casi strettamente necessari. Basta che questi vengano completamente eliminati.Non

• ci devono essere tracce nelle nostre particelle finali.

Oltre a questo le agenzie hanno anche il problema dello s smaltimento perché esso deve

• essere condensato e smaltito come sovente insieme a solventi organici (non può essere

liberato nell’ambiente) e questa è una spesa ulteriore da mantenere. Ci sono delle apposite

ditte di smaltimento.

2°METODO: EMULSIONE MULTIPLA- PER P.A SOLUBILI IN ACQUA

Se ho un p.a solubile in acqua faccio un’emulsione multipla. Ho un sistema con all’interno un

solvente organico, poi questa (la gocciolina) emulsionata nell’acqua e poi all’esterno un altro

solvente organico.

Potrebbe essere questa un’emulsione multipla?

Il p.a è solubile in acqua, quindi si trova nel secondo cerchio.

Il solvente organico come fase interna a cosa serve?

A niente, se c’è o non c’è è la stessa cosa.

Il p.a sta nella fase interna e all’esterno c’è la fase organica ma così evapora la fase esterna

• perché non esistono solventi organici più altobollenti dell’acqua che siano polari. (Siamo a

Ta di 3o-40°)

Il polimero dove lo vado a mettere?

Se è solubile in acqua è meglio che lo metta li. E viene fuori una particella di p.a e polimero che

ne controlla il rilascio.

CASO:Facciamo il contrario: metto prima l’acqua, poi il solvente

organico e poi nuovamente acqua.

Il principio attivo solubile in acqua lo metto al centro mentre il polimero nel solvente organico

(deve essere solubile nel solvente organico)

Evapora il solvente organico, cosa accade?

Il polimero a un certo punto precipita man mano che se ne va il solvente organico.

Può precipitare in due modi:

1. Precipita intorno alla gocciolina acquosa (ci piacerebbe)

2. Forma una particella per conto suo (anche perché se è un polimero solubile in solvente

organico penso che non sia affine all’acqua quindi non va a ricoprire la gocciolina.

Solitamente avviene la numero 2.

Quindi L’EMULSIONE MULTIPLA per sistemi di questo tipo con principi attivi solubili

molto in acqua, non va bene.

Per questo c’è un altro metodo che prevede l’evaporazione instantanea del solvente ossia lo SPRAY

DRYING.

3°METODO: SPRAY DRYING

Ho sempre questa situazione iniziale

L’omogenizzazione avviene in una fase esterna?

NO!

Le particelle che dimensioni hanno?

Dipende sempre dalle goccioline di partenza che però stavolta non sono le goccioline emulsionate,

ma sono quelle ATOMIZZATE:

Vengono fuori dall’ugello o dalla turbina dell’atomizzatore (a seconda del tipo di atomizzatore).

Si forma una nebbiolina di fase liquida, l’aria calda la attraversa immediatamente ed evapora

istantaneamente il solvente della gocciolina.

Da cosa dipendono le dimensioni della particella finale?

NB:Anche qui la dimensione delle particelle finali dipende dalla dimensione della

• gocciolina che si forma dal processo di atomizzazione che a sua volta dipende dall’energia

meccanica di passaggio della soluzione attraverso l’ugello.

Dipende anche da quanto era concentrata la gocciolina (porzione di materiale solido).

• Sicuramente questo è un sistema più efficiente rispetto al precedente che prevede

l’emulsione e l’evaporazione del solvente (NON DOBBIAMO ASPETTARE i tempi di

evaporazione del solvente organico, quindi si fa prima)

Ma p.a e polimero li solubilizziamo insieme a quale solvente?

Se è un SOLVENTE ORGANICO allora si tratterà di un p.a insolubile in acqua (così

• come il polimero), otterrò un sistema particellare per il rilascio controllato

Se il p.a è molto solubile in acqua realizzare un sistema a rilascio controllato è tutt’altro

• che semplice. Per la realizzazione di una particella se il p.a è solubile in acqua il solvente

sarà sicuramente l’acqua.

Per p.a solubili in acqua allora quale polimero andrò a prendere?

Sono obbligato ad utilizzare un polimero solubile in acqua. Viene fuori una particella matriciale

ma NON HO il rilascio controllato.

IMPORTANTE

Allora per un p.a solubile in acqua realizzare un sistema a rilascio controllato particellare è

praticamente impossibile, UNA PARTICELLA MATRICIALE A RILASCIO CONTROLLATO è

IMPOSSIBILE DA REALIZZARE.

Caso di particelle fatte con lo SPRAY DRYING E SOLVENTE ORGANICO

Nel caso delle particelle fatte con SOLVENTE ORGANICO usando lo SPRAY DRYING

• bisogna prestare attenzione perché atomizzare un solvente organico è a rischio esplosione

in quanto i solventi organici possono formare in miscela con l’aria allo stato gassoso

delle composizioni percentuali che possono essere esplosive.

Bisogna quindi atomizzare ad una determinata velocità di flusso del solvente da atomizzare,

• tale che con una certa portata all’interno dell’atomizzatore non si crei una composizione

percentuale di solvente organico e aria tale da dare l’esplosione.

Normalmente quindi si atomizza molto lentamente in modo da stare sempre al di sotto del

• RANGE DI PERICOLOSITà.

Se andiamo ad atomizzare un’emulsione, rispetto ad una soluzione

cosa potrebbe succedere? E a che pro? FORMAZIONE DI UNA CAPSULA

Ritorniamo al discorso del p.a solubile in acqua.

Potrei solubilizzare il p.a solubile in acqua in acqua.

• Poi la fase acquosa la emulsiono nel solvente organico, può stavolta come fase interna,

• non esterna

poi vado ad atomizzare tutto.

• Il polimero lo metto nella fase esterna perché devo avere un rilascio controllato.

• Vado ad atomizzare questo sistema con la speranza che siccome lo spray dryiing elimina

• rapidamente il solvente, l’acqua della fase interna venga eliminata rapidamente quasi come

il solvente organico della fase esterna.

Di colpo elimino tutto il solvente e mi rimane il cristallo di p.a che era in soluzione

• acquosa con attorno il polimero che stava in soluzione nel solvente organico e che mi

forma la CAPSULA.

Tutto questo è giusto in via teorica, ma non è detto sempre che funzioni.

• Bisogna infatti considerare la solubilità, l’affinità del polimero per il cristallo di p.a.

• bisogna vedere cosa succede all’emulsione quando vado ad atomizzare per ottenere la

“nebbiolina” che poi va essiccata all’istante

potrei ottenere un emulsione ancora più fine, oppure potrei rompere l’emulsione, oppure

• l’emulsione si inverte.

Da tutte le criticità che abbiamo elencato, quindi capiamo che è un processo molto complesso

(nonché quasi impossibile per ora)

FORMAZIONE DI UNA MICROCAPSULA

Al contrario potremmo risolvere egregiamente il problema della formazione della

MICROCAPSULA quando si tratta di coprire un sapore sgradevole.

Devo formare una capsula.

Il p.a è solubile in acqua?

Se si , coprire il sapore sgradevole è possibile però ci dobbiamo tenere anche il sistema a rilascio