Sistema endocrino, Fisiologia

Il sistema endocrino

Classificazione degli ormoni

Gli ormoni possono essere suddivisi in 3 grandi classi:

• Amine (tirosina): tiroxina, triiodotironina, adrenalina e noradrenalina.
• Proteine e peptidi: GH, insulina, glucagone, paratormone, ADH, ossitocina, etc.
• Ormoni steroidei: cortisolo, aldosterone, estrogeni, progesterone e testosterone (gli ormoni sessuali vanno studiati da soli, quello che c'è sul Guyton basta!!).

Meccanismi di comunicazione intercellulare

È importante ricordare i meccanismi di comunicazione intercellulare:

• Autocrino: l'ormone rilasciato va a regolare l'attività della cellula stessa che l'ha prodotto.
• Paracrino: l'ormone rilasciato attraverso il liquido interstiziale arriva alla cellula bersaglio, che è vicina al sito di rilascio.
• Endocrino: ossia la ghiandola endocrina è posta lontano dall'organo bersaglio e comunica tramite il circolo sanguigno, a concentrazioni bassissime trasferiscono l'informazione alla cellula lontana, per la cascata di fattori che va ad amplificare.
• Neurocrino: molti fattori sono rilasciati dai neuroni, come quelli dell'ipotalamo, che mediante esocitosi di vescicole che contengono l'ormone attraverso il sangue raggiungono cellule bersaglio anche molto lontano.

Feedback negativo e positivo

Un altro meccanismo importante è il meccanismo di feedback negativo, che viene messo in atto normalmente perché tutte le ghiandole endocrine tendono ad ipersecernere il proprio ormone, e quindi va regolata. Se il tessuto bersaglio non sta raggiungendo l'attività metabolica normale, la ghiandola endocrina inizia a secernere sempre di più, finché il tessuto bersaglio non andrà a raggiungere il giusto livello di attività, meccanismo alla base di molte patologie.

Esiste anche un meccanismo di feedback positivo, molto importante nel processo dell'ovulazione (N.B: sapere bene).

Sistema portale ipotalamico-ipofisario

Il sistema portale ipotalamico-ipofisario, ossia due letti capillari uniti da un vaso di maggiore calibro, che serve a drenare i fattori trofici, fattori di rilascio, che sono secreti dall'ipotalamo vengono caricati a livello dei capillari nell'ipotalamo, e vengono rilasciati a livello dell'ipofisi, dove c'è un altro letto di capillari e le cellule bersaglio; inoltre, il circolo capillare ipofisario, deve drenare gli ormoni prodotti nell'adenoipofisi e trasportarle tramite il circolo sistemico ai vari organi bersaglio. Notiamo tra il neurone 1 e 3 un tipo di sinapsi asso-somatiche, ma anche altre sinapsi asso-assoniche. Questo ci sta simboleggiando che ci sono dei circuiti nervosi volti a controllare il rilascio dei fattori trofici, non solo localmente.

Ritmo circadiano

Gli ormoni possono essere rilasciati anche secondo un ritmo circadiano, perché la sostanza reticolare attivatrice, sovra chiasmatica, invia delle terminazioni nervose all'ipotalamo e va a modulare le sue capacità secretorie. L'ipotalamo riceve input da una miriade di altre aree cerebrali che le modulano, come ad esempio il ritmo sonno veglia. Il talamo è una stazione di smistamento delle sensazioni somato-sensoriali, quali il dolore; gli stimoli dolorifici inducono la secrezione di ormoni, come le endorfine, adrenalina, cortisolo... Il sistema limbico invia tante terminazioni nervose all'ipotalamo e ne modula l'attività secretoria.

Feedback negativo e strutture anatomiche

Abbiamo visto che il feedback negativo è il processo di regolazione più importante per gli ormoni; vediamo tre strutture anatomiche; i neuroni ipotalamici rilasciano i fattori trofici, XRH (releasing hormones) che mediante l'asse ipotalamo-ipofisario raggiungono l'ipofisi e stimolano la secrezione degli ormoni. L'ormone raggiunge la ghiandola periferica, che rilascia il suo ormone, ed essendo la ghiandola “iperattiva” l'ormone prodotto sarà in quantità maggiore del necessario e andrà ad agire sia a livello dell'organo bersaglio, ma anche controlla la secrezione di se stesso a livello della ghiandola periferica ma anche a livello dell'ipofisi e dell'ipotalamo. L'ormone rilasciato dall'ipofisi mediante circuiti brevi può controllare la secrezione dell'ipotalamo. Nell'ipotalamo ci sono anche dei meccanismi che regolano l'attività dell'ipotalamo stesso, circuiti ultrabrevi.

Cellule adenoipofisarie

A livello adenoipofisario ritroviamo diversi tipi di cellule:

• Acidofile o somatotrope, che possono essere colorate con sostanze acide, che rilasciano GH.
• Corticotrope, ACTH.
• Tireotrope, TSH.
• Gonadotrope (FSH e LH).
• Lattotrope (prolattina).

Ormone della crescita

L'ormone della crescita, o somatotropina, GH, che non si vede al test antidoping, perché simile all'ormone secreto dall'adenoipofisi; costituito da 191 aa, con ponti disolfuro. Il GH usato in clinica è in GH umano grazie all'utilizzo delle tecniche del DNA ricombinante. Le curva di crescita è stata misurata andando a pesare della cavia, e somministrando giornalmente l'ormone della crescita. In caso di carenza dell'ormone GH, si è trattata una bambina carente per 15 mesi con GH, si nota un aumento della statura, perché vengono bersagliati i condrociti, si ha un aumento della massa magra e una diminuzione della massa grassa, perché è un ormone che stimola la lipasi ormone sensibile; vengono anche captati gli aa, e si ha una sintesi proteica aumentata e quindi un aumento della massa muscolare.

Nel caso di una stimolazione di GH su un adulto si avranno gli stessi effetti ad eccezione dell'aumento dell'altezza, perché la piastra epifisaria si è saldata.

Meccanismi di regolazione del GH

Abbiamo sempre 3 strutture anatomiche: l'ipotalamo rilascia un fattore trofico, GHRH, che entra nel primo letto capillare, tramite il sistema portare arriva all'ipofisi, esce dal capillare, incontra le cellule somatotrope, induce la secrezione di GH, che rientra nei capillari, e arriva quasi a tutti i tessuti attraverso il circolo. Se ne viene rilasciato troppo questo GH può raggiungere l'ipotalamo e va a stimolare la secrezione di un altro ormone, GHIH, somatostatina, che raggiunge le cellule somatotrope e inibisce la secrezione di GH (è un sistema di regolazione un po' anomala).

Effetti del GH

I pigmei, popolazione africana, nonostante la statura bassa, hanno un'elevata produzione di GH, che a livello del fegato induce la secrezione di IGF1, somatomedina C, che media molti degli effetti del GH; tanto è vero che, questi soggetti hanno una mutazione genetica che gli impedisce di produrre IGF1. Un altro ormone, ghrelina, secreto dalle cellule dello stomaco, ha un ruolo in questa modulazione del GH. Un'ipoglicemia acuta è uno degli stimoli più potenti per indurre una stimolazione del GH. L'aumento del glucosio, della glicemia è inibitorio nella secrezione del GH. Vedremo che uno dei ruoli principali del GH è il controllo della glicemia.

A livello delle cellule somatotrope convergono il GHRH, la ghrelina e la somatostatina. Il GHRH, stimolando l'adenilato ciclasi, quindi il cAMP e l'aumento del Ca stimola l'esocitosi delle vescicole contenenti GH, da parte delle cellule somatotrope, che verrà catturato dai capillari e trasportato dal circolo sanguigno. Molto simile è l'effetto della ghrelina, che ha come mediatore l'IP3 oltre che il Ca; la somatostatina, al contrario, riduce l'cAMP, riduce Ca e inibisce la secrezione dell'ormone della crescita.

Secrezione e pulsazioni del GH

Il GH sembrerebbe essere secreto in concentrazioni diverse a seconda delle ore del giorno; inoltre la stimolazione muscolare, un esercizio fisico intenso, stimola il rilascio di GH. Inoltre durante le prime fasi del sonno profondo si osserva un'ipersecrezione dell'ormone della crescita (ritmo circadiano). La secrezione del GH è pulsatile, si osservano circa 10-20 scariche al giorno. Probabilmente durante le prime fasi del sonno si deve andare a regolare la glicemia → ormone diabetogeno. Durante l'arco della vita si osserva un picco di secrezione di GH durante la pubertà, scatto di crescita. Durante l'età adulta i valori sono un po' più bassi rispetto a quelli dell'infanzia; negli anziani ci sono situazioni in cui il GH è ancora a buon livello di secrezione, e anziani della stessa età che non hanno per nulla GH circolante. Questi verranno distinti andando ad analizzare la massa magra, oltre che l'attività intellettiva che sarà maggiore (come la massa magra) nell'anziano che ha un alto livello di GH.

Effetti metabolici del GH

• Aumento della glicemia, perché antagonizza l'insulina, rendendo i tessuti periferici meno sensibili ad essa, è quindi un ormone diabetogeno.
• Aumenta gli acidi grassi plasmatici, stimola la lipasi ormone sensibile.
• Gli amminoacidi diminuiscono, perché ne stimola la captazione dai vari tessuti specialmente quello muscolare. Da solo non ce la può fare, ha bisogno però dell'insulina, che è un ormone anabolizzante perché anche lei capta gli amminoacidi. Hanno bisogno l'uno dell'altro, perché il GH provoca la captazione solo di una parte degli aa, un'altra parte è captata dall'insulina, si compensano.
• Diminuisce l'urea plasmatica.
• Aumenta il glicogeno cellulare.
• Diminuisce la degradazione delle proteine.

Stimoli per la secrezione del GH

Uno degli stimoli più potenti che permettono al sistema ipotalamo adenoipofisi di secernere ormoni della crescita è un'ipoglicemia acuta; il GH aumenta la glicemia, è diabetogeno. Si osserva quindi un aumento del glucosio plasmatico, antagonizza l'effetto dell'insulina. In più provoca lipolisi stimolando la lipasi ormone sensibile, aumento i trigliceridi liberi. A livello muscolare ha un effetto trofico molto importante per cui stimola la sintesi proteica e la crescita muscolare, facendo captare alla fibra gli aminoacidi, che saranno utilizzati per formare le proteine. A livello plasmatico si osserva una diminuzione degli amminoacidi.

Funzioni del GH

Un altro importante compito è di stabilizzare le proteine strutturali, le tutela, le rende inutilizzabili per la produzione di energia fino a che non si arriva a livelli estremi. Rende più disponibili per la conversione di energia le proteine labili. Rende il muscolo scheletrico resistente alla captazione del glucosio. Il muscolo è avido di glucosio, specialmente le fibre glicolitiche. Tutti questi organi, rene, pancreas, intestino… aumentano la loro funzionalità tramite gli ormoni della crescita. I pazienti che ipersecernono il GH hanno questi organi che continuano a crescere. Anche l'osso cresce, la cellula bersaglio è in modo particolare i condrociti, aumentano la captazione degli amminoacidi, la sintesi proteica, la sintesi di RNA, collagene… e l'osso cresce.

Esempio dei pigmei

Come mai nei pigmei nonostante abbiano alti livelli di GH hanno bassa statura? Perché hanno una mutazione genetica a livello del gene di IGF1 e della somatomedina C prodotta dal fegato, che è il mediatore degli effetti a livello del condrocita e se è mutato non ha effetti. Se inietto GH direttamente nell'osso io vedo l'effetto, anche l'osso stesso sembra essere in grado di produrre IGF1. I tempi di durata tra GH e IGF1 sono diversi, il GH ha un tempo d'azione di circa 20 minuti, l'IGF1 ha un tempo di durata di circa 20 ore.

Controllo del metabolismo

Il GH controlla anche il metabolismo e cosa deve avvenire anche in fasi acute, quando assumiamo pasti di tipo diverso. Quando assumiamo un pasto ricco di proteine, ma privo di carboidrati, il GH viene stimolato, perché deve favorire la captazione degli aminoacidi per favorire la sintesi proteica. Quando assumiamo un pasto ricco di proteine privo di carboidrati, sebbene lo stimolo principe per le cellule affinché rilascino insulina sia il glucosio, anche proteine, acidi grassi, amminoacidi stimolano la secrezione di insulina, anche se con minor potenza. L'insulina viene secreta perché essendo un ormone anabolizzante, promuove la captazione degli amminoacidi e la sintesi proteica (l'insulina viene però fatta fuori dal controllo della glicemia). GH e insulina devono lavorare a braccetto, perché il GH promuove il riassorbimento di un gruppo di aa, diverso da quelli che capta l'insulina, quindi per avere l'ottimale sintesi proteica servono entrambi.

Secrezione di GH e carboidrati

Potremmo anche avere una situazione in cui assumiamo solo carboidrati; vediamo che la secrezione di GH diminuisce, non si hanno grandi variazioni della somatomedina C, ma viene aumentata la secrezione di insulina. Viene accumulata la riserva energetica. Quando siamo a digiuno, il GH viene stimolato, per qualche motivo non viene stimolata la sintesi di somatomedina C, non si ha la sintesi proteica e l'accrescimento, si ha un abbassamento dell'insulina e viene fuori l'azione del GH sulla mobilitazione calorica e viene rilasciato glucosio in circolo.

Il gigantismo

Questo tumore acidofilo (colorate da coloranti acidi) promuove una secrezione massiva di GH. Questo tumore si è instaurato in una situazione prepuberale. I livelli di glicemia di questi pazienti affetti da gigantismo sono molto alti, hanno un diabete che inizialmente è di tipo II, ma siccome la glicemia è alta, le cellule β vanno incontro ad esaurimento, muoiono e si va incontro ad un diabete di tipo I.

L'acromegalia

Si è verificata in età postpuberale, perché i soggetti non crescono molto in altezza, ma le ossa piatte continuano a crescere. La muscolare e gli organi interni continuano a crescere, e anche in questo caso avremo un'iperglicemia. Panipopituitarismo, quando vengono influenzati anche altri ormoni tiroidei, GH ed altri ormoni e i soggetti presentano nanismo.

Tiroide

Lo iodio necessario per l'organismo è di circa 2 mg a settimana. Lo iodio lo prenderò dal sale iodato, dal pesce anche, e questo ci fa capire che ci sono delle zone svantaggiate per questo ma la profilassi endemica, ossia l'obbligo di vendere prodotti di altri territori, per compensare le mancanze del territorio. È sempre necessario un equilibrio fra lo iodio introdotto e quello eliminato. Lo iodio viene immagazzinato sotto forma di ormone tiroideo, ed è sufficiente come riserva per circa 3 mesi. Tutto lo iodio che assumiamo in parte lo eliminiamo con le feci o con le urine o lo immagazziniamo con il metabolismo degli ormoni tiroidei.

Metabolismo dello iodio

La iodasi permette la iodizzazione della tirosina a formare MIT e DIT, mentre la deiodasi permette il recupero di iodio da MIT e DIT, che poi viene riutilizzato per la sintesi degli ormoni. Se non funziona la deiodasi, io perdo iodio e posso andare incontro ad ipotiroidismo. Lo iodio viene intrappolato e poi viene organicato a formare l'ormone tiroideo. T3 e T4 si legano alle proteine plasmatiche, come la globulina con il T4 (tiroxina), che lega molto stabilmente che fa si che venga liberato T4 lentamente. Il T4 nelle cellule, arriva nel nucleo, dove è il suo recettore e va ad agire, e induce la trascrizione di un numero elevato di geni. Il T4 si lega alle proteine plasmatiche in maniera molto stabile e quindi l'ormone viene lasciato in maniera molto lenta a seconda del bisogno.

Terapia sostitutiva con T4

In caso di assenza di tiroide, per la terapia sostitutiva viene dato il T4 per questi effetti fisiologici, perché il T4 si lega stabilmente a queste proteine e viene rilasciato lentamente al bisogno. Se invece somministriamo T3, va nel nucleo, fa il suo lavoro e finisce l'effetto. Il T4 aumenta il metabolismo basale (del circa 10%) che arriva ad un picco intorno al 12° giorno, e questo effetto dura più di un mese. Il grafico tratteggiato rappresenta il percorso del T3 che ha un picco entro pochi giorni per poi crollare. La quantità della tiroxina da dare dipende dalla quantità di TSH, T3 e T4. L'ipotalamo rilascia il TRH, che tramite il circolo ipotalamo-ipofisario arriva all'adenoipofisi, che induce la sintesi del TSH, che arriva tramite il circolo alla tiroide che secerne T3 e T4. Siccome le ghiandole endocrine lavorano in eccesso bisognerà avere un feedback negativo che controllerà la secrezione andando a bloccare sia a livello ipofisario che ipotalamico, inibendo il rilascio di TRH e TSH. La secrezione della tiroide è stimolata dalle reazioni emozionali, come stress, stimoli termici di calore o di freddo…

Dosaggio del T4

Quando T4 devo somministrare in caso di mancanza di tiroide? Se il TSH è basso sto dando troppo T4 e sto causando ipertiroidismo, se gliene do troppo il TSH è alto sto causando ipotiroidismo. La quantità del farmaco deve garantire un livello di TSH nei range fisiologici. Per essere corretti dovrei fare l'analisi del metabolismo basale.

Effetti del TSH

Il TSH, rilasciato dall'adenoipofisi, aumenta l'intrappolamento dello iodio, aumenta la secrezione di ormoni tiroide, aumenta la sintesi di DNA, RNA, aumenta le dimensioni cellulari, il numero delle cellule, il numero dei follicoli e questo provoca una crescita della tiroide, ha anche un effetto trofico sulla tiroide. La ghiandola cresce perché nel caso di ipotiroidismo ho bassi livelli di T3 e T4 e ho una continua stimolazione di TSH che causa il gozzo. Nel caso dl Morbo di Graves ci sono degli autoanticorpi che si legano al recettore del TSH e stimolano tutte le cose che causa il TSH (mimano l'effetto del TSH), anche se non c'è il TSH a stimolare. I livelli di T3 e T4 sono elevati e inibiscono a livello ipofisario e ipotalamico ma non cambia nulla perché i recettori sono legati da questo.