Sintesi asimmetrica

A.A. 2018/2019

SINTESI ASIMMETRICA

M ETODOLOGIE SINTETICHE E ANALITICHE IN CHIMICA FARMACEUTICA

P . C F

ROF ATENI RANCESCA

D'INCÀ LEVIS ROBERTA

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI TRIESTE

C.D.L IN CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE

Sommario

SINTESI ASIMMETRICA 3

U 6

SO DI UN REAGENTE CHIRALE

U 7

SO DI UN SOLVENTE CHIRALE

U 8

SO DI AGENTI SOLVATANTI CHIRALI

U 8

SO DI CATALIZZATORI CHIRALI

U 9

SO DI AUSILIARI CHIRALI

R 11

ISOLUZIONE CINETICA

D 12

OPPIA SINTESI ASIMMETRICA

ADDIZIONE A COMPOSTI CARBONILICI 14

A 15

SSENZA DI CHELAZIONE

P 16

RESENZA DI CHELAZIONE

U 17

SO DI AUSILIARI CHIRALI

O 17

SSAZOLIDINA

O 19

SSITIANO

C 21

OMPLESSI DEL TITANIO

U 23

SO DI LEGANTI CHIRALI

U 25

SO DI REAGENTI CHIRALI

Α SOSTITUZIONE DI ENOLATI CHIRALI 30

E 32

NAMMINE E DERIVATI

O 34

SSAZOLIDINONI

S 38

ULTAME

A 39

CIL FERRO

REAZIONI ALDOLICHE ASIMMETRICHE 41

S 42

TADIO DI DEPROTONAZIONE

E 46

NOLATI DI BORO

C 47

HETONI

O 48

SSAZOLIDINONI

S 52

ULTAME

ADDIZIONE A DOPPI LEGAMI C=C 55

D A 58

IENOFILO LEGATO AD UX

P 60

ANTOLATTONE

O 62

SSAZOLIDINONI

S 63

ULTAME

D A 64

IENE LEGATO AD UX

C A 65

ATALIZZATORE LEGATO AD UX

RIDUZIONE 69

C R 70

ATALIZZATORI DEL ODIO

C R 77

ATALIZZATORI DEL UTENIO

R C=O 78

IDUZIONE DI

OSSIDAZIONE 84

E S 84

POSSIDAZIONE ASIMMETRICA DI HARPLESS

R 88

EAZIONI DEGLI EPOSSIDI

D ’ 89

IRIGERE L APERTURA

T P 91

RASPOSIZIONE DI AYNE

E 91

POSSIDAZIONE DI ALCHENI ISOLATI

D 95

IIDROSSILAZIONE ASIMMETRICA

Sintesi asimmetrica

I composti organici sono molto importanti sia in campo farmaceutico che agricolo; in tutti quei campi in cui il

composto organico ha un’attività biologica. Questa attività biologica si esplica mediante l’interazione tra

composto organico e biomolecola, che può essere un enzima o un recettore.

I siti d’azione in cui il composto organico agisce sono costituiti da building block chirali; aminoacidi o

carboidrati, che sono composti chirali. Queste biomolecole esistono come singoli enantiomeri e quindi i

composti organici, se sono chirali, possono reagire con esse in modo diverso.

È quindi importante a livello organico avere a disposizione dei metodi per poter ottenere un enantiomero

rispetto ad un altro.

E : vancomicina, antibiotico appartenente alla classe dei glicopeptidi. Eptapeptide estratto da

SEMPIO

Streptomyces, somministrato per via orale nella diarrea post-operatoria. Inibisce la polimerizzazione del

peptidoglicano nel caso dei batteri Gram + (utile nelle infezioni da Staphilococcus Aureus e batteri resistenti

alle Penicilline).

Questa molecola si pensa leghi a precursore del mucopeptide della parete cellulare che termina con la

sequenza D-ala D-ala. Se si cambia la stereochimica del residuo alaninico terminale a L-ala L-ala si osserva una

-1

diminuzione dell'energia di binding di 10 KJ mol . La vancomicina quindi è in grado di discriminare tra i 2

aminoacidi L e D al terminale del dipeptide a causa di questa differenza di energia di binding: la costante di

binding con la stereochimica naturale e 50 volte più grande del modello con la stereochimica non naturale. 3

Un composto chimico, se racemo, esiste in 2 singoli enantiomeri, che possono avere diversi livelli di attività

oppure attività completamente differenti. Ecco che non ha senso somministrare un racemo perché si

somministrerebbero 2 composti differenti. Ecco perché è importante separare e purificare i due entantiomeri.

I 2 enantiomeri possono avere differenze anche sugli effetti collaterali, quindi l'enantiomero che non è attivo

non ha senso di essere somministrato perché può avere anche effetti collaterali gravi, quello che è attivo

invece deve avere un effetto positivo che superi largamente gli effetti collaterali. Possono avere anche diversa

metabolizzazione, perché anche gli enzimi epatici presentano building block chirali.

E : Warfarina ha 2 enantiomeri: R attivo, mentre S viene metabolizzato a livello epatico e interagisce con

SEMPIO

altri farmaci. Dev’essere monitorato quindi perché dà effetti collaterali come emorragia.

E : alfa metildopa ha un unico enantiomero attivo.

SEMPIO

E : Propossifene, analgesico narcotico, semplificazione strutturale della morfina. Rientra nel caso 4: il

SEMPIO

Darvon è un analgesico narcotico mentre il Novrad è un antitussivo puro.

1) Questa via è costosa, bisogna avere a disposizione opportuni agenti risolventi e molto spesso

l'enantiomero non reagito viene perso.

2) La tecnica più utilizzata, ma richiede di partire da reagenti enantiomericamente puri = AUSILIARI

CHIRALI, che spesso devono essere sintetizzati tramite sintesi totale e poi sbloccati per essere

disponibili ad effettuare le reazioni successive. Generalmente si possono comprare e quindi devono

1

anche essere poco costosi. Devono permettere di ottenere il sintone puro.

Non chiede la sintesi degli ausiliari chirali. La mostra per conoscenza, ma si comprano quindi non la chiede.

1 Sintone = unità strutturale all’interno di una molecola che in seguito ad una reazione chimica è convertibile nel prodotto

desiderato. 4

Gli studi sulla stereochimica sono iniziati negli anni ’50. Spesso farmaci molto complessi vengono derivati per

semisintesi da sintoni derivati da composti naturali, permettendo quindi di svolgere meno passaggi rispetto

alla sintesi totale.

Se il substrato è chirale e non racemico, la creazione di un altro stereocentro durante la reazione porta alla

formazione di prodotti diastereomerici. Se i prodotti sono diastereomerici, gli stati di transizione che li

precedono sono diasteromerici, dotati quindi di differente energia e con reazioni che procedono con

differente velocità.

E : ausiliario chirale = ossazolidinone. Reazione che rientra tra le sostituzioni di alfa enolati chirali.

SEMPIO

• All’ossazolidinone è stato legato un composto carbonilico, che presenta in posizione α protoni acidi.

• Una volta fatto l’aggancio si tratta il tutto con litio diisopropilammide: in ambiente basico la base

→

strappa il protone acido adiacente al gruppo CO si forma un enolato. Contemporaneamente il

controione va a formare un chelato, rigido.

• Il nucleofilo poi può alchilare il chelato attraverso due cammini di alchilazione: attaccando l’enolato

dalla faccia superiore (1) o da quella inferiore (2). Il prodotto predominante però è l’1 perché il gruppo

isopropilico è ingombrante e quindi impedisce l’attacco del nucleofilo dal piano inferiore della

molecola. 5

La differenza tra le percentuali del diastereoisomero maggiore rispetto a quello inferiore si chiama eccesso

diastereomerico.

Uso di un reagente chirale 2

Partendo da un fenilmetilchetone, substrato prochirale :

• Se si effettua una riduzione con un agente riducente achirale la probabilità che il reagente attacchi il

substrato prochirale dalla faccia superiore o da quella inferiore è uguale: i due stati di transizione sono

enantiomerici e pertanto di uguale energia. La reazione deve portare al miscuglio racemico.

Ovviamente i due enantiomeri si devono formare in uguali quantità per il fatto che le velocità di

entrambe le reazioni sono le stesse. Me

Me Ph

Ph 4-

4- AlH

AlH O

O

Me Me

H H

Ph Ph

Stati di transizione enantiomerici

OH OH

R S

STATI DI TRANSIZIONE ENANTIOMERICI = DI UGUALE ENERGIA + DI UGUALE VELOCITÀ.

• Alternativamente si può usare l’idruro di un 1,3 aminoalcol (= alcool di Darwon).

Se si usa un reagente riducente chirale enantiomericamente puro (non racemico), poiché esso è

coinvolto negli stati di transizione, questi saranno diastereomerici e non necessariamente della stessa

energia. Si avrà quindi la formazione in eccesso dell’enantiomero che deriva dallo stato di transizione

di energia più bassa.

Se si fosse utilizzato il racemo del reagente chirale, allora gli stati di transizione sarebbero stati

enantiomerici.

STATI DI TRANSIZIONE DIASTEREOMERICI = DI DIVERSA ENERGIA + DI DIVERSA VELOCITÀ.

2 Molecola che diventa chirale in un unico passaggio. 6

Me

Me Ph

Ph 2- 2-

Al(L*) H Al(L*) H

2 2 O

O

Me Me

H H

Ph Ph

OH OH

Stati di transizione diastereomerici

Me

R S

Ph

L* = Ph

OH

NMe

2

Adesso si capisce perché per avere una sintesi asimmetrica almeno uno dei due componenti dev’essere

chirale e non racemico. Se nella reazione non vi è alcun componente asimmetrico puro gli stati di transizione

sono enantiomerici e i prodotti sono quindi enantiomeri.

Una qualsiasi caratteristica del sistema reagente che porta a stati di transizione diastereomerici porta alla

formazione di un enantiomero/diastereoisomero con cammini energetici diversi e sarà prevalente il prodotto

con energia più bassa.

Uso di un solvente chirale

I solventi solvatano completamente tutte le specie coinvolte nella reazione, quindi viene intuitivo pensare che

il solvente sia presente negli stati di transizione del sistema di reazione. Utilizzando solventi chirali, che

entrano negli stati di transizione, è probabile poter dare origine ad una sintesi asimmetrica con stati di

transizione diastereomerici.

In una reazione in soluzione il solvente solvata tutte le specie, è parte del sistema. 7

Esistono pochi solventi specifici per vari tipi di reazione, sono costosi e l’eccesso diastereomerico o è basso o

non è prevedibile. Ci sono pochi solventi che funzionano da solvatanti e quindi pochi composti

enantiomericamente puri che sono disponibili in quantità sufficiente per essere degli utili solventi per dar

luogo ad una sintesi asimmetrica.

Uso di agenti solvatanti chirali

Agenti che solvatano preferenzialmente un componente della reazione. Hanno trovato un uso poco superiore

ai solventi chirali. 3

E : si parte da un chetone (composto carbonilico). Tramite reazione con il triflato di stagno in presenza

SEMPIO

di una base, n-etilpiperidina, si forma l’enolato di stagno. L’agente solvatante è la dianurea. Avviene poi una

reazione aldolica che procede via enolato. Il prodotto si ottiene con ee = 75%.

Uso di catalizzatori chirali complesso

Figura 1 – schema a blocchi. Il catalizzatore al termine della reazione viene recuperato.

E : aldeide (substrato prochirale) + dialchil zinco (reagente prochirale) + catalizzatore chirale: DAHIB,

SEMPIO

derivato dell’isoborneolo, sintetizzato a partire dalla canfora.

3 Tf sta per triflato = trifluorometan solfonato. Impara tutte queste sigle!!!! 8

Abbiamo detto che substrato prochirale e catalizzatore chirale formano un complesso. Non lo chiede, ma

vediamo il complesso come si forma:

• 1 mole di dialchilzinco coordina l’ossigeno dell’OH del DAHIB (Zn ).

A

• 1 altra mole di dialchilzinco si inserisce sempre a livello del’OH (Zn ).

B

• L’alchile (Nu) che viene trasferito si coordina ad una mole di Zn , ad una di Zn ed è coordinato al

A B

carbonio aldeidico che subisce l’attacco.

• Il gruppo R dell’aldeide è un fenile, gruppo ingombrante “large”. Sta sempre al di fuori dell’affollato

stato di transizione, in posizione equatoriale. Questo avverrà sempre in tutti gli stati di transizione in

cui sono coinvolti gruppi ingombranti di gruppi carbonilici.

• Il nucleofilo coordinato attacca poi il carbonio carbonilico.

Esistono dei catalizzatori chirali che permettono di ottenere composti in quantità stechiometrica, ma sono

costosi. Non vengono molto utilizzati per cui l'approccio è di uso poco generale.

Uso di ausiliari chirali

Questo è l'approccio più utilizzato in assoluto. legame covalente (no complesso)

Gli ausiliari chirali sono reagenti enantiomericamente puri. 9

1) Il substrato prochirale viene legato ad un ausiliario chirale tramite una prima reazione chiamata

AGGANCIO. La sintesi asimmetrica deve essere attentamente pianificata perché la prima reazione,

l’aggancio, è necessaria per legare tra loro i due reagenti di partenza.

2) La seconda reazione è una reazione che ha lo scopo di introdurre un nuovo stereocentro al sistema.

3) La terza reazione dev’essere lo SGANCIAMENTO.

Sono quindi necessari 3 step in tutto per arrivare al sintone desiderato, che dev’essere poi recuperato per

continuare nello svolgimento della sintesi totale. Non si formerà un singolo composto, ma ci si aspetta che si

formi prevalentemente uno dei 2 diastereoisomeri per formazione di stati di transizione diastereomerici.

Bisogna poi prevedere che il prodotto prevalente possa essere isolato e liberato dall’ausiliario chirale per dare

il prodotto chirale, non racemico.

• Enantiomericamente puri

• 

Non costosi e disponibili in quantità ne esistono tantissimi in commercio

• 

Facilmente agganciabili al substrato alta resa nel primo step di aggancio

• Controllo della stereoselettività alto e prevedibile

• 

Facilità di purificazione del principale diastereomero cristallizzazione preferibilmente. Uno dei due

prodotti però dev’essere presente solo in forma di impurezza. Si controlla poi con NMR che il prodotto

isolato sia quello voluto e successivamente si sgancia.

• Facilmente rimuovibile senza perdita di purezza enantiomerica e diastereomerica

• Facilmente separabile dal prodotto e recuperabile.

E : Come agganciare il substrato prochirale all’ausiliario? Con il BuLi. È un reagente molto infiammabile e

SEMPIO →

che reagisce violentemente con l’acqua (l’ambiente dev’essere perfettamente anidro bisogna far circolare

dell’argon o azoto in modo da evitare l’entrata di umidità). Si può prelevare solo con la siringa. Queste reazioni

sono quindi molto complesse da svolgere anche dal punto di vista pratico.

1) L’ossazolidinone reagisce con BuLi. L’aggancio avviene con il cloruro di un acido: si forma un’ammide.

Si sceglie un cloruro anziché un acido + agente condensante perché è più reattivo. Ci sono metodi e

reazione in cui nello stesso pallone di reazione si inseriscono pivaloil cloruro + acido corrispondente in

→

modo da generare in situ il cloruro dell’acido, perché i cloruri sono spesso instabili tendono ad

idrolizzarsi facilmente.

2) La base litio diisopropil ammide strappa il protone, si forma l’enolo e contemporaneamente si forma

un chelato rigido (vedi sopra). Per reazione con il benzil-bromuro si prevede che il prodotto principale

sia quello in cui il nucleofilo attacca da sopra, a causa dell’ingombro sterico dell’isopropile. 10

A questo punto bisogna purificare il prodotto. Generalmente il prodotto non desiderato si trova in tracce, ma è

comunque bene procedere alla purificazione.

3) Una volta purificato si può procedere con lo sblocco. Lo sblocco avviene per idrolisi con litio idrossido o

con altri reagenti/metodi nel caso i prodotti ottenuti siano particolarmente ingombranti, ad esempio

in presenza di condizioni più drastiche utilizzando H O . Alternativamente si può sbloccare per

2 2

riduzione se necessario ottenere aldeidi/alcool anziché acidi.

Risoluzione cinetica

Approccio alternativo alla sintesi asimmetrica, in cui una risoluzione del substrato racemico avviene mediante

una reazione asimmetrica.

Si basa sulla differenza della velocità di reazione dei singoli enantiomeri del racemo con un reagente

enantiomericamente puro o un catalizzatore. Nel caso ideale questa differenza di velocità è così grande che un

enantiomero del racemo è praticamente inerte, mentre l’altro reagisce rapidamente. Una semplice

separazione del prodotto e dell’enantiomero che non ha reagito fornisce entrambi in forme

enantiomericamente pure.

Se si riesce ad utilizzare quantità stechiometriche si riesce a recuperare completamente l’enantiomero

desiderato non reagito.

EPOSSIDAZIONE ASIMMETRICA DI SHARPLESS: reazione di ossidazione che sfrutta la sintesi degli epossidi. È

un’ossidazione di un doppio legame ad epossido. L’epossido è un sintone molto reattivo perché presenta una

tensione d’anello e reagisce poi con tutti i nucleofili per dare: etanolammine, amminoalcoli…

Me PhSi

2

Me PhSi

2 Questo enantiomero

reagisce lentamente con il OH

reagente del (-)-tartrato

OH Et

i t

Ti(OPr ) , Bu OOH

4

Et D-(-)-dietil tartrato Me PhSi

Me PhSi 2

2 Questo enantiomero O

reagisce velocemente con OH

OH il reagente del (-)-tartrato Et

Et

Racemato

È una reazione molto utile ma dai requisiti piuttosto stringenti: non tutti gli alcheni infatti subiscono

l’epossidazione, ma solo quelli che presentano un gruppo alcolico allilico, in cui l’alcool è adiacente al =.

L’alcool allilico presente in forma di racemato viene fatto reagire con:

• 

Teta-isopropossido di titanio acido di Lewis

• 

Terbutossido di potassio agente ossidante

• 

+ o - dietiltartrato (esteri dell’acido tartarico) fonte di chiralità

Se si utilizza il - tartrato Il trasferimento di ossigeno avviene al di sopra del piano. Usando invece il + tartrato il

trasferimento avviene al di sotto del piano. La chiralità del tartrato quindi va scelta a seconda del tipo di

epossido che si vuole ottenere. 11

Avviene il trasferimento di ossigeno, ma uno dei due enantiomeri reagisce più velocemente rispetto all’altro

per questioni di ingombro sterico (grup