Sintesi asimmetrica

OH

NMe

2

Adesso si capisce perché per avere una sintesi asimmetrica almeno uno dei due componenti dev’essere

chirale e non racemico. Se nella reazione non vi è alcun componente asimmetrico puro gli stati di transizione

sono enantiomerici e i prodotti sono quindi enantiomeri.

Una qualsiasi caratteristica del sistema reagente che porta a stati di transizione diastereomerici porta alla

formazione di un enantiomero/diastereoisomero con cammini energetici diversi e sarà prevalente il prodotto

con energia più bassa.

Uso di un solvente chirale

I solventi solvatano completamente tutte le specie coinvolte nella reazione, quindi viene intuitivo pensare che

il solvente sia presente negli stati di transizione del sistema di reazione. Utilizzando solventi chirali, che

entrano negli stati di transizione, è probabile poter dare origine ad una sintesi asimmetrica con stati di

transizione diastereomerici.

In una reazione in soluzione il solvente solvata tutte le specie, è parte del sistema. 7

Esistono pochi solventi specifici per vari tipi di reazione, sono costosi e l’eccesso diastereomerico o è basso o

non è prevedibile. Ci sono pochi solventi che funzionano da solvatanti e quindi pochi composti

enantiomericamente puri che sono disponibili in quantità sufficiente per essere degli utili solventi per dar

luogo ad una sintesi asimmetrica.

Uso di agenti solvatanti chirali

Agenti che solvatano preferenzialmente un componente della reazione. Hanno trovato un uso poco superiore

ai solventi chirali. 3

E : si parte da un chetone (composto carbonilico). Tramite reazione con il triflato di stagno in presenza

SEMPIO

di una base, n-etilpiperidina, si forma l’enolato di stagno. L’agente solvatante è la dianurea. Avviene poi una

reazione aldolica che procede via enolato. Il prodotto si ottiene con ee = 75%.

Uso di catalizzatori chirali complesso

Figura 1 – schema a blocchi. Il catalizzatore al termine della reazione viene recuperato.

E : aldeide (substrato prochirale) + dialchil zinco (reagente prochirale) + catalizzatore chirale: DAHIB,

SEMPIO

derivato dell’isoborneolo, sintetizzato a partire dalla canfora.

3 Tf sta per triflato = trifluorometan solfonato. Impara tutte queste sigle!!!! 8

Abbiamo detto che substrato prochirale e catalizzatore chirale formano un complesso. Non lo chiede, ma

vediamo il complesso come si forma:

• 1 mole di dialchilzinco coordina l’ossigeno dell’OH del DAHIB (Zn ).

A

• 1 altra mole di dialchilzinco si inserisce sempre a livello del’OH (Zn ).

B

• L’alchile (Nu) che viene trasferito si coordina ad una mole di Zn , ad una di Zn ed è coordinato al

A B

carbonio aldeidico che subisce l’attacco.

• Il gruppo R dell’aldeide è un fenile, gruppo ingombrante “large”. Sta sempre al di fuori dell’affollato

stato di transizione, in posizione equatoriale. Questo avverrà sempre in tutti gli stati di transizione in

cui sono coinvolti gruppi ingombranti di gruppi carbonilici.

• Il nucleofilo coordinato attacca poi il carbonio carbonilico.

Esistono dei catalizzatori chirali che permettono di ottenere composti in quantità stechiometrica, ma sono

costosi. Non vengono molto utilizzati per cui l'approccio è di uso poco generale.

Uso di ausiliari chirali

Questo è l'approccio più utilizzato in assoluto. legame covalente (no complesso)

Gli ausiliari chirali sono reagenti enantiomericamente puri. 9

1) Il substrato prochirale viene legato ad un ausiliario chirale tramite una prima reazione chiamata

AGGANCIO. La sintesi asimmetrica deve essere attentamente pianificata perché la prima reazione,

l’aggancio, è necessaria per legare tra loro i due reagenti di partenza.

2) La seconda reazione è una reazione che ha lo scopo di introdurre un nuovo stereocentro al sistema.

3) La terza reazione dev’essere lo SGANCIAMENTO.

Sono quindi necessari 3 step in tutto per arrivare al sintone desiderato, che dev’essere poi recuperato per

continuare nello svolgimento della sintesi totale. Non si formerà un singolo composto, ma ci si aspetta che si

formi prevalentemente uno dei 2 diastereoisomeri per formazione di stati di transizione diastereomerici.

Bisogna poi prevedere che il prodotto prevalente possa essere isolato e liberato dall’ausiliario chirale per dare

il prodotto chirale, non racemico.

• Enantiomericamente puri

• 

Non costosi e disponibili in quantità ne esistono tantissimi in commercio

• 

Facilmente agganciabili al substrato alta resa nel primo step di aggancio

• Controllo della stereoselettività alto e prevedibile

• 

Facilità di purificazione del principale diastereomero cristallizzazione preferibilmente. Uno dei due

prodotti però dev’essere presente solo in forma di impurezza. Si controlla poi con NMR che il prodotto

isolato sia quello voluto e successivamente si sgancia.

• Facilmente rimuovibile senza perdita di purezza enantiomerica e diastereomerica

• Facilmente separabile dal prodotto e recuperabile.

E : Come agganciare il substrato prochirale all’ausiliario? Con il BuLi. È un reagente molto infiammabile e

SEMPIO →

che reagisce violentemente con l’acqua (l’ambiente dev’essere perfettamente anidro bisogna far circolare

dell’argon o azoto in modo da evitare l’entrata di umidità). Si può prelevare solo con la siringa. Queste reazioni

sono quindi molto complesse da svolgere anche dal punto di vista pratico.

1) L’ossazolidinone reagisce con BuLi. L’aggancio avviene con il cloruro di un acido: si forma un’ammide.

Si sceglie un cloruro anziché un acido + agente condensante perché è più reattivo. Ci sono metodi e

reazione in cui nello stesso pallone di reazione si inseriscono pivaloil cloruro + acido corrispondente in

→

modo da generare in situ il cloruro dell’acido, perché i cloruri sono spesso instabili tendono ad

idrolizzarsi facilmente.

2) La base litio diisopropil ammide strappa il protone, si forma l’enolo e contemporaneamente si forma

un chelato rigido (vedi sopra). Per reazione con il benzil-bromuro si prevede che il prodotto principale

sia quello in cui il nucleofilo attacca da sopra, a causa dell’ingombro sterico dell’isopropile. 10

A questo punto bisogna purificare il prodotto. Generalmente il prodotto non desiderato si trova in tracce, ma è

comunque bene procedere alla purificazione.

3) Una volta purificato si può procedere con lo sblocco. Lo sblocco avviene per idrolisi con litio idrossido o

con altri reagenti/metodi nel caso i prodotti ottenuti siano particolarmente ingombranti, ad esempio

in presenza di condizioni più drastiche utilizzando H O . Alternativamente si può sbloccare per

2 2

riduzione se necessario ottenere aldeidi/alcool anziché acidi.

Risoluzione cinetica

Approccio alternativo alla sintesi asimmetrica, in cui una risoluzione del substrato racemico avviene mediante

una reazione asimmetrica.

Si basa sulla differenza della velocità di reazione dei singoli enantiomeri del racemo con un reagente

enantiomericamente puro o un catalizzatore. Nel caso ideale questa differenza di velocità è così grande che un

enantiomero del racemo è praticamente inerte, mentre l’altro reagisce rapidamente. Una semplice

separazione del prodotto e dell’enantiomero che non ha reagito fornisce entrambi in forme

enantiomericamente pure.

Se si riesce ad utilizzare quantità stechiometriche si riesce a recuperare completamente l’enantiomero

desiderato non reagito.

EPOSSIDAZIONE ASIMMETRICA DI SHARPLESS: reazione di ossidazione che sfrutta la sintesi degli epossidi. È

un’ossidazione di un doppio legame ad epossido. L’epossido è un sintone molto reattivo perché presenta una

tensione d’anello e reagisce poi con tutti i nucleofili per dare: etanolammine, amminoalcoli…

Me PhSi

2

Me PhSi

2 Questo enantiomero

reagisce lentamente con il OH

reagente del (-)-tartrato

OH Et

i t

Ti(OPr ) , Bu OOH

4

Et D-(-)-dietil tartrato Me PhSi

Me PhSi 2

2 Questo enantiomero O

reagisce velocemente con OH

OH il reagente del (-)-tartrato Et

Et

Racemato

È una reazione molto utile ma dai requisiti piuttosto stringenti: non tutti gli alcheni infatti subiscono

l’epossidazione, ma solo quelli che presentano un gruppo alcolico allilico, in cui l’alcool è adiacente al =.

L’alcool allilico presente in forma di racemato viene fatto reagire con:

• 

Teta-isopropossido di titanio acido di Lewis

• 

Terbutossido di potassio agente ossidante

• 

+ o - dietiltartrato (esteri dell’acido tartarico) fonte di chiralità

Se si utilizza il - tartrato Il trasferimento di ossigeno avviene al di sopra del piano. Usando invece il + tartrato il

trasferimento avviene al di sotto del piano. La chiralità del tartrato quindi va scelta a seconda del tipo di

epossido che si vuole ottenere. 11

Avviene il trasferimento di ossigeno, ma uno dei due enantiomeri reagisce più velocemente rispetto all’altro

per questioni di ingombro sterico (gruppo Et). Utilizzando quantità stechiometriche è possibile far reagire il

secondo composto velocemente e addirittura non far reagire per nulla il primo composto, per poterlo isolare

come tale.

In questo caso si ottiene un epossido interno. Se l’epossido fosse terminale invece sarebbe ancora più reattivo

(vedi capitolo dell’ossidazione).

Doppia sintesi asimmetrica

Gli ausiliari chirali (ossazolidinoni) sono importanti anche nelle reazioni aldoliche in cui l’aldeide si addiziona

all’enolato.

In una reazione in cui due componenti sono chirali è importante la stereoselettività intrinseca di ognuno dei

due. Nel caso più semplice la stereoselettività intrinseca di uno dei componenti controlla la reazione: in questo

caso la configurazione assoluta del nuovo stereocentro (o dei nuovi stereocentri) non dipende dalla chiralità

dell’altro componente. In questo caso la chiralità dell’aldeide non interessa perché è quella dell’ossazolidinone

che dirige la reazione.

La stereoselettività dell’enolato sopravanza di molto la diastereoselettività dell’aldeide.

Nella maggior parte dei casi e degli esempi studiati è così ↑, ma talvolta i due componenti chirali possono

avere diastereoselettività intrinseche simili. In questo caso si guarda la complementarietà: una coppia

concorde darà un eccesso diastereomerico altro mentre una discorde darà un eccesso diastereomerico scarso

(e quindi non avrà senso utilizzarla). Questo a