Sintesi combinatoriale

SINTESI COMBINATORIALE

Il principio che regola la sintesi combinatoriale è che soprattutto si differenzia dalla sintesi tradizionale chimica dal fatto che noi

all’interno di un reattore andiamo a produrre in maniera simultanea una libreria di composti, questa mi permette di andare

appunto a velocizzare i tempi di sintesi, oltretutto andando a formare in breve tempo i composti che hanno caratteristiche simili.

La sintesi combinatoriale si è venuta a creare in seguito diciamo così all’avvento dei test farmacologici rapidi ed ad elevata

efficienza, i cosiddetti HTS. Ovviamente gli HTS non potevano essere utilizzati per farmaci che venivano sviluppati tramite una

sintesi chimica tradizionale in quanto con la sintesi chimica tradizionale andavamo a produrre pochi prodotti in un tempo

abbastanza elevato.

Lo sviluppo dell’HTS ha portato così alla creazione della sintesi combinatoriale, una metodica che consente di ottenere un’ampia

collezione di prodotti che hanno varianti nei confronti di una struttura comune.

Per la sintesi di piccole molecole si parte da molecole SCAFFOLD di “TIPO RAGNO” che contengono tanti bracci. I sostituenti

devono andare a coprire tutta l’area superficiale dello scaffold. Questo tipo di tecnica si richiede quando dobbiamo andare a

valutare l’unità farmacoforica dei nostri farmaci, quindi quando ancora non sappiamo appunto quali sono i gruppi funzionali ben

definiti e le varie disposizioni che questi gruppi funzionali devono andare a presentare a livello appunto del nostro farmaco.

Se in seguito dobbiamo andare a valutare solo una “parte” del nostro target biologico possiamo andare ad utilizzare degli

scaffold di “TIPO GIRINO”. In questo caso appunto la differenza è che abbiamo il nostro nucleo centrale e i sostituenti sono solo

in una porzione dello scaffold, in questo caso abbiamo la nostra forma di tipo girino.

Una applicazione per andare a formare la nostra libreria di composti è il metodo MIX AND SPLIT. A differenza della procedura

tradizionale, questo metodo ci consente di velocizzare e di ottenere un numero di composti maggiore. Si va a procedere in fase

solida. Sei noi consideriamo l’esempio della sintesi peptidica

abbiamo le sferette di resina e a livello delle quali è legato un linker in maniera covalente che presenta un gruppo funzionale che

permette di ancorare la catena, in questo caso polipeptidica in corso di formazione. Quindi abbiamo un reagente che verrà

collegato e un reagente che sarà nella fase liquida. Ci permetterà questa procedura di utilizzare ampi eccessi di reagente e la

sintesi potrà essere portata al massimo della efficienza e avremo una resa anche massima, non bisognerà neanche purificare

perché semplicemente si può procedere lavando tutto ciò che non si è legato e recuperare il tutto senza il problema di dover

staccare quindi la catena polipeptidica in corso di formazione.

Si procede ad esempio se partiamo da 3 amminoacidi A, B, C differenti; legando queste strutture a livello delle sferette di resina.

Dopodichè si mixa appunto e si suddivide in contenitori differenti, ad esempio se vogliamo ottenere 27 prodotti, consideriamo

3

3 , quindi il numero di sostanze iniziali per il numero di passaggi e le suddividiamo quindi in 3 diversi reattori. Successivamente

introduciamo in ciascuno un mon