Sclerosi multipla

Sclerosi multipla

Definizione

Malattia infiammatorio-demielinizzante e degenerativa del SNC

La sclerosi multipla (SM) è una malattia che interessa la sostanza bianca del SNC, quindi può coinvolgere l’encefalo, il midollo o entrambi, e prevalentemente, ma non esclusivamente, la mielina. È infatti una malattia infiammatoria cronica demielinizzante, cioè porta al danneggiamento progressivo del rivestimento mielinico dei neuroni del SNC. La Sclerosi Multipla è un esempio di patologia demielinizzante a patogenesi autoimmunitaria e, di fatto, può essere considerata una patologia degenerativa per la componente assonale.

Le cellule del sistema nervoso sono eterogenee, e tra i vari tipi cellulari è importante ricordare gli oligodendrociti, i quali con le loro espansioni assicurano ai neuroni il rivestimento mielinico, che permette un’adeguata e rapida trasmissione dell’impulso nervoso (conduzione saltatoria). La SM, in realtà, rientra in diagnosi differenziale con molte altre patologie a carico del sistema nervoso caratterizzate da leucoencefalopatia (alterazione della sostanza bianca) la quale, quindi, non è esclusiva della sclerosi multipla nell’interessamento multifocale.

Epidemiologia

Fu descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian.

Sesso

È una malattia ad espressione tipicamente femminile: il rapporto tra i due sessi è 2F:1M.

Età

Ad essere colpiti sono prevalentemente i giovani: il picco di incidenza è tra i 20-40 anni. Naturalmente, esistono casi in cui l’esordio è da bambini oppure oltre i 50 anni, ma si tratta di estremi meno probabili.

Patogenesi multifattoriale

È una patologia definita a genesi multifattoriale perché molti fattori insieme concorrono all’espressione fenotipica della malattia.

Fattori ambientali

• Uno dei fattori che incide pesantemente su questa patologia è quello ambientale.
• Vi sono delle aree a maggiore prevalenza rispetto ad altre in cui la malattia è meno espressa, e altre aree ancora dove la malattia ha una espressione fenotipica rara.
• Nord America, USA, e Canada sono ad alta prevalenza.
• Asia e tutte le aree geografiche a sud dell’equatore sono a bassa prevalenza.
• L’Italia è uno dei paesi a maggiore prevalenza.
• La prevalenza è fortemente dipendente dall’altitudine.

Alimentazione e agenti infettivi

Ha eziologia multifattoriale, per cui anche la componente ambientale gioca un ruolo importante, e in particolare alimentazione ed esposizione ad agenti infettivi di natura prevalentemente virale.

Fattori genetici

Riguardo al fattore genetico, c’è da dire che la SM non ha una trasmissione dominante, recessiva o X-linked, ma più specificatamente è determinata da un assetto di geni o polimorfismi. In particolare, la presenza dell’allele HDL-DR2 aumenta notevolmente il rischio, che tutti insieme, ed associati agli altri fattori di cui prima, sono responsabili dell’espressione fenotipica della patologia.

Naturalmente, il ruolo dei geni fa sì che il rischio assoluto nei parenti di 1^o grado di un paziente con SM sia 20-40 volte maggiore del rischio della popolazione generale. A conferma di ciò, è interessante sapere come nei gemelli omozigoti la concordanza per SM sia del 31%, mentre in quelli eterozigoti del 5%.

Patogenesi

Se l’eziologia della malattia rimane ancora abbastanza sconosciuta, è invece ben noto il meccanismo patogenetico. La SM è una malattia determinata da un danno alla sostanza bianca, alla mielina. Ad essere colpito è il prolungamento degli oligodendrociti che, riavvolgendosi sugli assoni dei neuroni del SNC, va a costituire la mielina che garantisce la trasmissione rapida del segnale elettrico.

Ruolo del sistema immunitario

La mielina subisce un’aggressione da parte del sistema immunitario: la SM può infatti essere definita una patologia auto-immunitaria. Il fattore ambientale e altri portano ad uno squilibrio del sistema immunitario che comporta l’attivazione anomala dei linfociti T (auto-reattivi). Questi, esposti all’aggressione degli agenti esterni, finiscono con l’attraversare la barriera emato-encefalica danneggiata e così vanno ad aderire alla mielina di rivestimento neuronale.

Cascata infiammatoria

I linfociti T determinano l’attivazione di tutta la cascata infiammatoria con produzione dei mediatori tipici, i quali portano allo sfaldamento del rivestimento mielinico (demielinizzazione). Come in tutti i processi infiammatori, la cascata presenta un inizio e un esaurimento.

Processo di riparazione

Conclusa questa aggressione su base infiammatoria della mielina, seguirà un processo di riparazione del danno assonale con ricostruzione del rivestimento mielinico. Questo ciclo è alla base di ciò che succede dal punto di vista clinico, ossia la comparsa di sintomi e segni di danno del SN. Questi hanno un inizio, un’evoluzione e, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia, un’involuzione, con il ritorno ad una situazione di normalità. Ciò coincide con la fase di completamento della riparazione del danno mielinico che l’evento infiammatorio aveva determinato.

Progressione nel tempo: Danno assonale

Fino ad una decina di anni fa la SM veniva definita unicamente come una malattia infiammatoria demielinizzante della sostanza bianca. Gli studi degli ultimi anni hanno messo in evidenza come la SM non sia solo espressione di un processo di demielinizzazione in quanto si assiste ad un danno assonale. Il meccanismo di riparazione del danno innescato dalla flogosi, col tempo si fa via via meno efficiente, e i mediatori dell’infiammazione, una volta provocata la demielinizzazione, agiscono sulla parte dell’assone privata di mielina. Ragione per cui, mentre nelle fasi iniziali della malattia domina il processo di demielinizzazione (reversibile), nelle fasi tardive, invece, alla demielinizzazione si associa un progressivo danno assonale e conseguenti neuro-degenerazione e atrofia cerebrale.

Questo fa della SM una malattia degenerativa vera e propria: se la demielinizzazione su base infiammatoria è, nelle prime fasi, un evento transitorio e riparabile, quando sopraggiunge il danno assonale, quindi un danno della struttura portante del neurone, si ha un danno non più riparabile. Ciò determinerà l’evoluzione della malattia con progressiva atrofia delle strutture colpite, il ché correla con la disabilità crescente cui i pazienti vanno incontro.

Decorso

L’intersecarsi di questi due aspetti (infiammatorio-demielinizzante e degenerativo vero e proprio) rendono ragione di quello che è l’andamento clinico della malattia. Il grafico mostra come, nelle fasi iniziali, la SM ha un andamento definito a “pousee” o recidivante-remittente (SM-RR), ossia caratterizzato da fasi di ricaduta e fasi di benessere. Le colonne gialle stanno ad indicare il susseguirsi delle ricadute cliniche che sono espressione di ripetuti attacchi della mielina e ripetuti processi di demielinizzazione. Questi possono interessare aree differenti del SNC: ciò determinerà la possibilità che il paziente vada incontro a sintomi anche differenti, espressione delle aree funzionali di volta in volta colpite dalla demielinizzazione.

In questa prima fase della malattia, che può durare anche diversi anni, l’aspetto principale è proprio questo tipo di andamento. Tra una ricaduta e l’altra si può ritornare ad una fase di pieno benessere, almeno inizialmente: il paziente può ritornare completamente normale, non avere cioè nessuno esito del danno neurologico poiché, nelle fasi iniziali, vi è un’elevata capacità di riparare il danno per cui la mielina è in grado di assicurare un’adeguata trasmissione del segnale nervoso.

Col passare del tempo, si avrà l’evoluzione da una forma RR (relapsing-remitting) ad una forma SP (secondaria-progressiva), ossia di progressione clinica secondaria da una fase iniziale “benigna”. Il processo infiammatorio progressivamente si spegne e le ricadute possono diventare anche più rare: ci può essere un maggiore intervallo tra una ricaduta e l’altra, ossia tra un attacco della mielina e quello successivo. Si assiste al diradarsi dei picchi gialli. Allo spegnersi dell’attività infiammatoria si sostituisce l’accrescersi del danno assonale, il ché comporta che il paziente, tra una ricaduta e l’altra, cominci a non essere più in grado di tornare ad un periodo di benessere accumulando disabilità: gli esiti di una ricaduta non sono più reversibili ma rimangono come tali. Il paziente potrà avere permanentemente problemi motori, sensitivi o di disfunzione sfinterica; a tali deficit neurologici si aggiungeranno quelli della ricaduta successiva.

Nel prosieguo della malattia il soggetto andrà incontro a un sempre maggiore deficit neurologico che lo porterà ad accumulare disabilità e perdere l’autonomia.

Clinica

La SM colpisce la sostanza bianca ed è quindi una patologia che porta ad una leuco-encefalopatia, ossia un danno diffuso della mielina e della sostanza bianca dell’encefalo o del midollo. Questo sarà importante per la diagnosi differenziale. Caratteristica fondamentale della patologia è l’interessamento multifocale: è proprio questa multifocalità, questo interessamento di più regioni del SNC, ad essere fondamentale per fare la diagnosi.

Il possibile interessamento di differenti aree dell’encefalo si traduce, dal punto di vista clinico, in una estrema eterogeneità di segni e sintomi, che cambiano di volta in volta, nello stesso paziente, a seconda dell’area funzionale colpita dal processo infiammatorio. L’infiammazione può essere in un primo momento unifocale, nel senso che all’esordio il paziente può avere l’evidenza clinica di un’infiammazione del nervo ottico, anche se poi il processo infiammatorio può colpire altre sedi. La demielinizzazione può essere clinicamente silente, e non dare segni e sintomi, o può succedere che l’area coinvolta venga colpita in modo lieve o comunque rapidamente riparabile, o ancora possono mancare segni clinici se ad essere colpita è un’area non particolarmente funzionale. La multifocalità è associata ad una variabilità nel tempo di questo danno assonale e della mielina.