Sarcomi e Tumori rari Oncologia - Iter farmaci e approvazione

TUMORI GIST

Un tipo di sarcoma identificato alla fine degli anni 90, sono i tumori stromali gastrointestinali tipici dello

stomaco e dell’intestino tenue; sono diventati famosi poco dopo essere stati descritti e sono solidi; tipica-

mente dello stomaco, tenue e retto; il corrispettivo citologico sano è la cellula interstiziale di Cajal. Sono

tumori delle cellule interstiziali, cellule da pacemaker della parete intestinale.

Il trattamento standard è la chirurgia, possono recidivare al fegato e al peritoneo. Dal 2001 ci sono

stati i primi studi su questi tumori con una dimostrazione di beneficio nell’utilizzo del Glivec. Abbiamo dei

farmaci di seconda linea, terza linea; ci sono studi su farmaci nuovi (è interessante che nel tumore raro ci

siano 3 farmaci a bersaglio molecolare disponibili). Si usa la terapia con Glivec nei casi ad alto rischio, l’im-

pressione è che i tumori che hanno più tendenza a recidivare recidivano lo stesso, normalmente ci si aspet-

terebbe che la terapia adiuvante porti a una maggiore probabilità di guarigione, ma questo dipende anche

dal tipo cellulare. Si osserva un prolungamento dell’intervallo alla recidiva ma non al miglioramento della

prognosi. Mentre nella leucemia l’impatto del Glivec è sostanziale, non sembra che qui guariscano per il pro-

blema della resistenza. La ricerca è in corso.

IMMAGINE: Paziente con sarcoma periorbitale - chirurgia demolita dell’occhio, noi chiedemmo un consulto

patologico e la diagnosi fu nascite nodulare (benigno); se non fosse stato richiesto il reperto istologico, il pz

avrebbe perso l’occhio.

I TUMORI RARI

Nei sarcomi abbiamo il 30% di diagnosi patologiche inappropriate (dati mondiali): è normale che in

queste patologie ci siano degli errori, sono tumori rari e richiedono un’alta preparazione e specializzazione

nell’analisi istopatologica: il patologo al di fuori di questi centri specializzati ne vedrà uno all’anno; per questo

è importante creare centri di dati e specializzazione per rendere più corrette le diagnosi. In un certo senso la

consapevolezza delle malattie rare si è sviluppata sui farmaci e sullo sviluppo di nuovi farmaci. Sapete bene

che i costi per sviluppare un nuovo farmaco sono alti, allora è abbastanza ovvio che l’azienda valuti il mercato,

quindi il rientro economico dello sviluppo del nuovo farmaco dipende anche dall’ampiezza del mercato. I

farmaci con indicazione delle malattie rare sono definiti orfani: non ci sono aziende che vogliono investire

molto, è improbabile che ci sia un mercato sufficiente per investire e avere un ritorno. Alla fine degli anni 90

ci furono le normative su questi farmaci, regolamenti che intendevano stimolare le aziende farmaceutiche a

sviluppare anche nelle malattie rare. Tutto sommato si ritiene che sia stato un successo con queste norma-

tive. Oggi il discorso sui farmaci oncologici è diverso, prima se un’azienda trovava un farmaco efficace gli

conveniva svilupparlo… ora lo sviluppo di un farmaco ha diverse fasi, l’esclusività di mercato vale se c’è la

registrazione e quello che oggi tende più a trattenere un’azienda da sviluppare è il rischio di registrarlo e la

3 Medicina e Chirurgia, Polo San Paolo, V anno, I semestre

CLINICA MEDICA 1

Prof. – 08-11-2018

valutazione del rapporto rischio beneficio da parte degli Enti Regolatori. Per un farmaco oncologico tutto si

gioca sul beneficio.

In Europa un farmaco approvato non è detto che sia disponibile, nei sistemi europei conta se è rimborsato

dal sistema sanitario (diverso quello americano). Le agenzie valutano anche sul costo/beneficio, gli enti na-

zionali di rimborso rivalutano il beneficio, ogni paese può adottare in maniera diversa e questo non agevola

(rischio sulla registrazione del farmaco + rischio rimborso).

Oggi questo è il problema dei tumori rari, conta molto la qualità dell’evidenza e entra in gioco la

rarità, occorrono molti pazienti nello studio e qui c’è il problema di reclutamento dei pazienti. Questi regola-

menti sui farmaci orfani sono correlati alla definizione di malattia rara: in ambito comunitario, le malattie

rare (MR), hanno una prevalenza nella popolazione inferiore a 5 casi ogni 10.000 abitanti.

*La prevalenza è una foto di casi che ci sono in quel momento, è una proporzione*

Se abbiamo un imbuto la prevalenza è quello che sta nell’imbuto, l’incidenza entra, la mortalità esce.

Non vale considerare la prevalenza nelle malattie rare; in oncologia ci sono due problemi, la frequenza è

variabile, quindi i carcinomi del testicolo sono rari e guariscono quasi tutti, la sopravvivenza è alta, quindi la

prevalenza è alta e rischiano di non essere rari; un microcitoma polmonare frequente in termini di prevalenza

ma con alta mortalità rischia di essere considerato raro.

I tumori rari sono un problema da tre prospettive:

1) Decisione su base clinica: patologo che ne osserva uno all’anno ha più probabilità di commettere errore

nella valutazione del reperto rispetto a uno che lavora in un centro specializzato;

2) Bassa qualità di cura; 

3) Pochi numeri per fare ricerca: Difficoltà a fare studi clinici. Se la potenza statistica di uno studio richiede

che debbano essere inseriti 300 pazienti, si possono non trovare; diventerà quindi uno studio sub-ottimale e

ci saranno problemi con enti regolatori.

La ricerca che si è sempre proposta per l’organizzazione nel campo delle malattie rare è la creazione

dei centri di riferimento dove raccogliere tutti i dati specifici per una patologia in modo tale da formare il

personale. I tumori rari sono malattie rare ma sono anche tumori, e quanti sono? Sono, secondo una defini-

zione conservativa, il 20% dei nuovi casi di tumore, il paradosso che i tumori rari non sono rari; questa pro-

porzione è basata sulla definizione dell’incidenza; se dovessi basarla sulla prevalenza delle malattie rare sono

molto di più. Negli ultimi 10 anni è stato difficile convincere che i tumori rari sono diversi dalle malattie rare,

la cosa buona è che nell’Unione Europea è stata iniziata una joint action sui tumori rari, un buon risultato

politico. I tumori rari sono privilegiati rispetto alle malattie rare, sono il 20%, possono beneficiare di molti dei

vantaggi che sono propri dei tumori (malattia frequente) nello stesso tempo sono rari e possono sfruttare

l’apparato oncologico abbastanza consolidato. Il problema della definizione è stato importante, si è passati

a una basata sull’incidenza. Se voi prendete la classificazione delle malattie oncologiche non ci si può fermare

a prendere le entità morfologiche, occorre accorparle, ad un certo punto scegliere quali hanno certo signifi-

cato clinico e decidere una soglia sotto la quale pensare che non siano rare.

I tumori rari sono quelli pediatrici, ematologici, sarcomi, neuroendorcrini, alcuni testa-collo, SNC, tu-

mori rari dell’apparato genitale femminile (tumori ovaio, sarcomi utero), genitale maschile (testicolo e altri),

tutti i tumori delle ghiande endocrine, carcinoma vie biliari, annessi cutanei, melanoma non della cute (oc-

chio, mucose).

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I tumori pediatrici (1%) sono molto ben presidiati, l’oncologo pediatra fa solo tumori rari; anche l’oncoema-

tologia (5%) è molto sviluppata. Servirebbe sviluppare soprattutto un sistema educazionale post laurea sui

tumori solidi dell’adulto (15%), percorsi specifici che consentono di formarsi su tale argomento.

Oggi sapete che i tumori frequenti sono sempre più divisi dalla biologia molecolare in sottogruppi; la

differenza tra tumori frequenti (divisi in sottogruppi) e i sarcomi? Anche i sarcomi possono essere divisi, ma

soprattutto perché è vero che se io voglio fare uno studio clinico sui sottogruppi ho lo stesso problema dei

sarcomi, ma ho più centri a cui rivolgermi. Il paziente deve avere la possibilità di avere centri specifici di

riferimento per i sarcomi.

1- Networking la soluzione classica del problema organizzativo è avere dei centri di riferimento, il Networ-

king è diverso, il concetto di rete è differente. Vorrebbe essere un superamento della cosa e diciamo che sia

cruciale per la ricerca. Questo nell’unione europea oggi ha trova una corrispondenza nell’assistenza tran-

sfrontaliera, è in vigore dal 2011 ma non garantisce molto nel senso che se volete viaggiare dovete anticipare

le spese e poi dopo si ha il rimborso in base a quello che verreste rimborsati nel vostro paese, non verrebbero

pagati farmaci non rimborsati.

Considerante però che il problema della UE è che la salute non è oggetto dei trattati, ma nella com-

petenza dei singoli Paesi; la direttiva su questa assistenza deriva dalle sentenze della corte di giustizia portate

avanti dai privati che sostenevano il principio della libera circolazione delle cose e anche dei pazienti. Allora

è stata fatta questa prima direttiva sulla salute.

Per le malattie rare verranno create delle reti europee con compiti importanti fino a dare consulenze

per singoli casi, per evitare eccessivi spostamenti. Nel marzo 2017 a Vilnius c’è stato il lancio delle reti euro-

pee, sono state create 24 reti su malattie rare, 3 sui tumori. Queste reti europee diventeranno reti di reti,

ossia delle reti nazionali sui tumori rari, in alcuni paesi europei ci sono, in Italia si sta costruendo. Fondamen-

talmente per fare il teleconsulto, per cui la diagnosi patologica, decisone clinica, trattamento locale, i centri

si mettono in contatto, favorendo il riferimento nazionale del paziente, fare linee guida, educazione medica,

nella rete ha senso diverso per specializzarsi. Il concetto è passare dal concetto centralizzato a quella della

rete, collaborazione. Fondamentalmente se i benefici del riferimento centralizzato sono quelli dove abbiamo

esperti formati, i problemi sono: spostamenti e viaggi, non tutti riescono ad arrivarci, razionamento implicito

delle risorse, liste di attesa e smaltimento dei pazienti. C’è in grosso limite che è stato sperimentato il costo

delle reti, vi sono più medici che lavorano.

2- Ricerca clinica la metodologia della ricerca per i tumori rari, che negli anni abbiamo cercato di raggiun-

gere, risulta essere la qualità dell’evidenza rilassata (avere più spazio di manovra): se il tumore o la malattia

è rara o c’è una discriminazione sulla difficoltà di generare evidenza, avere farmaci, registrazione e iter dia-

gnostico-terapeutico in maniere più semplificata.

Il principio quale sarebbe? Io non dico che il beneficio clinico debba essere diverso, l’incertezza sul beneficio

debba essere più ampia, devo