Oncologia medica - introduzione all' oncologia e tumore della mammella MED/06

Parametri temporali

• Recidiva (ricaduta): paziente senza malattia che evidenzia

nuova comparsa di malattia originaria

• Intervallo libero da malattia (DFI): Periodo di tempo che

intercorre dalla diagnosi alla comparsa della prima recidiva

• Sopravvivenza libera da malattia( DFS): Periodo di tempo

che la paziente vive senza evidenza di recidiva

• Tempo alla risposta (TTR): Intervallo che intercorre dal

momento di inizio della terapia per una recidiva e quello in

cui si manifesta una risposta

• Tempo alla progressione:

• Intervallo di tempo che intercorre dalla recidiva alla progressione (in caso non ci sia stata risposta al

trattamento)

• Intervallo che intercorre dalla risposta alla progressione (in caso di risposta)

• Durata alla risposta: Tempo che intercorre dal momento in cui si documenta la risposta al trattamento fino all’evidenza

di progressione

• Sopravvivenza globale (OS): tempo che intercorre tra la diagnosi e il decesso

OS = DFS quando il paziente muore per altri motivi senza evidenza di ripresa di malattia

Strategie terapeutiche

• Radioterapia

• Chemioterapia

• Ormonoterapia Obbiettivi della terapia in oncologia

• Far regredire il tumore e le sue metastasi

• Ridurre o rallentare la comparsa delle metastasi

• Migliorare la sintomatologia del dolore e di tutti gli altri sintomi per un tempo limitato

Chemioterapia (CHT)

Farmaci specifici in grado di arrestare o rallentare la crescita di cellule tumorali

CHT usata in tumori che si trovano in zone facilmente accessibili con chirurgia o radioterapia

- interferiscono con la sintesi di DNA e con la divisione cellulare

- cellule in G0, non rispondono a terapia chemioterapia ma rispondono a farmaci con targhet molecolare

Classi farmacologiche

• Alcilanti • Agenti microtubuli

• Antimetaboliti • Enzimi

• Inibitori delle topoisomerasi • Ormoni steroidei

• Cisplatino ed analoghi Azione dei farmaci antiblastici

• distruggono le cellule maligne in fase di rapida moltiplicazione, ma anche le cellule giovani normali

• ledono le cellule maligne che crescono rapidamente e che hanno un' emivita breve ma anche le cellule normali del

corpo

• Inibiscono la sintesi e la funzionalità degli acidi nucleici, con conseguente arresto della crescita e della riproduzione

cellulare

E' importante combinare farmaci con azione ne diversa per colpire le cellule nel loro diverso stadio di differenziazione

cellulare Effetti collaterali e tossicità

• danni a fegato e al tratto digerente: nausea e diarrea

• danni al cuore:

- tipica delle antracicline che inducono necrosi della cellula cardiaca (irreversibile); manifestazione anche dopo

20 anni dalla cura (tossicità acuta) con aumento di troponina nel soggetto

- tipico del trastuzumab (reversibile)

- rene: tipica dei derivati del platino come il CisPlatinum (irreversibile)

FARMACI PER LA CURA DEI TUMORI ED EFFETTI COLLATERALI

I CHTA e la loro tossicità

• Mielosoppressione che provoca leucopenia e trombocitopenia

I ° classe Mielotossicità molto grave: Mostarde azotate, vinblastina

II ° classe Ciclofosfamide, 5-FU, metotressato

III ° classe Vincristina, cisplatino

Tossicità:

• Gastro – enterica: anoressia, nausea, vomito. Stomatiti, ulcere peptiche, esofagite

• Immunosoppressione: immunità umorale – cellulare (effetto reversibile)

Pericolosità e tossicità

• Azione mutagena: in grado di determinare mutazioni

• Azione teratogena: nel periodo della gravidanza, determina uno sviluppo fetale anomalo o la comparsa di

malformazioni

• Effetto concerogeno: in grado di indurre o favorire la comparsa di neoplasie

• Azione cardiotossica (antracicline)

• Azione nefrotossica (cisplatino) Pericolosità dei CHTA negli operatori esposti

Effetti su fertilità e gravidanza associazione di tipo causale a seguito di esposizione in soggetti maschili:

• ipomobilità spermatica

• alterazioni dell' assetto cromosomico

• alterazioni dell' assetto strutturale

• oligospermia e azoospermia Potenziale di tossicità locale a seguito di travaso

Antiblastici non irritanti non vescicanti Antiblastici irritanti

5 – FU, bleomicina, ciclfosfoamide, gemcitabina, irinotecan Carboplatino, cisplatino, metotrexato, ifosfamide

Agenti alchilanti

• Mostardate azotate, mitomicine, nitrosouree

• Meccanismo d' azione: si legano in maniera irreversibile agli acidi nucleici formando legami con le basi azotate del

DNA. Alchilazione monofunzionale o bifunzionale

• Effetti tossici: Mielodepressione, alopecia, gravi alterazioni della mucosa gastrointestinale (vomito, diarrea), gravi sanni

al sistema nervoso centrale (sonnolenza, allucinazioni), potenziale mutagenicità, teratogenicità, amenorrea permanente

nelle donne in eta fertile e azoospermia permanente. Antimetaboliti

• Sono antagonisti dell' acido folico, pirimidine e purine

• Meccanismo d' azione: interferiscono con la sintesi degli acidi nucleici sostituendosi ai composti endogeni

Metotressato: Inibisce la sintesi di DNA interferendo con la sintesi delle purine

5-Fluorouracile: blocca la sintesi di DNA e provoca la sintesi di RNA anomali e quindi la sintesi di proteine a nomale.

Attraversa la barriera ematoencefalica Agenti antimicrotubuli

• Alcaloidi della vinca, tassani e derivati del Platino

• Meccanismo d' azione

Alcaloidi della vinca: agiscono legandosi alla tubulina, una proteina citoplasmatica strutturale, la cui polimerizzazione

costituisce il primo stadio dell' assemblaggio dei microtubuli. La formazione dei microtubuli è essenziale per il processo

mitotico e questo spiega l' azione atiproliferativa di queste sostanze

Derivati del platino: Reagiscono con il DNA formando dei legami intracatena ed intercatena, inibenda la trascrizione e

la replicazione del DNA

Tassani: Favoriscono la polimerizzazione della tubulina per formare il microtubulo, stabilizzando la struttura dei dimeri di

tubilina ed impedendone la depolimerizzazione Antibiotici antitumorali

• Antraciclina, bleomicina

• Meccanismo d' azione

Daunorubicina, Doxorubicina: si intercalano tra le catene di DNA compromettendone la funzionalità e provocandone la

rottura. Inoltre sono in grado di formare forme attive dell' ossigeno che provocano un danno ulteriore

Inibitori topoisomerasi II

• Etoposide, Teniposide

• Meccanismo d' azione: agiscono tramite la formazione di un coplesso ternario (farmaco – dna – topoisomerasi),

stabilizzando il sistema dopo che è avvenuto il taglio delle due catene nucleotidiche

Anticorpi monoclonali

• Trastuzumab, Rutuximab, Cetuximab e Bevacizumab

• Caratteristiche

– non sono chemioterapici in senso stretto

– sono in grado di colpire le cellule neoplastiche, senza causare tossicità d' organo (selettività molto alta)

– Possiedono un' elevato potere immunogeno

– la pericolosità per gli operatori esposti sembra irrilevante

Effetti collaterali

Comuni Severi Molto severi

Ipertensione, epistassi, proteinuria Difficile cicatrizzazione, ridotta perfusione Perforazione intestinale, tromboembolia arteriosa,

cerebrale trombosi cronica

Terapia targhet

Agiscono in maniera intelligente sui meccanismi biologici della proliferazione delle cellule tumorali

• bloccano i recettori cellulari dei fattori di crescita

• inibiscono la tirosin – chinasi

• inibiscono l' angiogenesi CARCINOMA MAMMARIO

Diagnosi clinica

Sorge da un sospetto clinico: noduli mediante auto palpazione o mediante indagine radiografica

Diagnosi radiologica - Ecografia e mammografia

• Mammografia: esame cardine, che fa diagnosi nel 90% dei casi di tumore alla mammella eccetto in pazienti in pre

menopausa. Queste pazienti hanno bisogno di un' geografia associata poiché il tessuto della mammella è troppo denso

e la semplice mammografia non riesce a dare indicazioni.

• L' ecografia riesce a dare informazioni sulla densità del tessuto, potendo vedere zone più dense o meno dense

discriminando la consistenza riuscendo quindi a discriminare tumore benigno da tumori maligni. L' ecografia inoltre va

sempre associata per poter guidare l' ago ecografico e vedere la sezioni da più punti di vista (per rilevare ad esempio

due noduli sovrapposti) Diagnosi istologica

• Agobiopsia: tramite questo esame si può dividere la malformazione in 5 categorie

B1 tumore benigno

B2 Probabile fibroadenoma

B3 Non utile per diagnosi

B3 Suggestivo per prognosi maligna ma non conclusiva

B4 Tumore maligno

• Valutazione dell' origine

Nel 90 % origine epiteliale

Nel 5 % origine mensenchiamale

Nel 2% origine

• Stadiazione TNM Iter nel complesso

1. Visita con sospetto

2. indagine radiologica (mammografia e/o ecografia) > Stadiazione parziale T

3. risonanza magnetica

• Pazienti giovani sotto i 35 anni

• Pazienti con tumori ereditari

• L' esordio della malattia a livello dell' ascella con dolore e compromissione dei linfonodi

4. Esame istologico

• istologia negativa

• Istologia positiva

5. Stadiazione con completamento dello stadio N

6. Stadiazione con completamento dello stadio M

• tramite scintigrafia ossea

• Radiografia toracica (per polmoni e fegato): sono le sedi metà statue più frequenti

7. Classif icazione della paziente nel complesso

STATO DELL' ARTE DELLA TERAPIA MEDICA Malattia in stadio precoce

Esame istologico – recettori tissutli

Recettori Tipologia Terapia

1 ER + Luminale Terapia ormonale

Progesterone +

HER 2 -

2 ER + Luminale Trastuzumab e

Progesterone + chemioteripia associata

HER 2 +

3 ER - Basal like Chemioterapia

Progesterone - tumori triplo negativi che

HER 2 - sono solitamente di

origine ereditaria

Chemioterapia neo adiuvante - terapia prima dell' intervento chirurgico

Se la paziente non ha metastasi a distanza si effetti questo tipo di trattamento medico. Si utilizza come linea guida: a N

superiore e T superiore (> 2,5 - 3 cm) corrisponde un maggior rischio ad avere micro metastasi.

Tramite l' analisi di recettori si associa un trattamento per ridurre la probabilità delle micro metastasi

Terapia adiuvante - post intervento chirurgico

• Terapia con ormoni

• chemioterapia

• farmaci anti HER 2 Terapia metastatica - in caso di presenza di metastasi

Si effettua tramite step successivi, partendo dal primo trattamento che si effettua per la prima recidiva. Si combinano

solitamente farmaci con effetti diversi e mai con effetto simile perché l' azione dei farmaci non si somma e non diventa