Sarcomi dei tessuti molli e dell'osso, Genetica funzionale con laboratorio

E’

soggetti adulti e spesso insorge in un sito anatomico precedentemente irradiato.

un tumore mesenchimale maligno composto di cellule neoplastiche che

riproducono il fenotipo di osteoblasti. Alcuni di questi presentano elementi

cellulari che si differenziano verso una linea condroblastica e fibriblastica. La

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prognosi è molto più severa rispetto all’osteosarcoma primario dell'osso in quanto

è scarsamente responsivo alla chemioterapia. (Fletcher C.D.M. et al., 2013). Sono

stati riportati solo 3 casi con aberrazioni cromosomiche clonali: 2 di questi

avevano aberrazioni complesse, mentre il terzo presentava un cariotipo iperploide

con alcune anomalie cromosomiche. (Fletcher C.D.M. et al., 2013).

2.1.8 Tumori vascolari

I tumori vascolari benigni sono molto comuni e più frequentemente insorgono

nella pelle. Spesso difficile la diagnosi differenziale tra tumore vascolare benigno,

maligno o, processo reattivo.

L’emangioendotelioma pseudomiogenico è una neoplasia a malignità intermedia

che colpisce maggiormente giovani adulti (maschi) a livello degli arti. In due terzi

dei casi ha una presentazione caratteristica con noduli multifocali che coinvolgono

più strati tessutali (dermico, sottocutaneo, sottofacciale e a volte intraosseo).

Microscopicamente, i noduli sono composti da cellule fusiformi,con un

citoplasma eosinofilo e nuclei vescicolari con nucleoli piccoli distribuiti in modo

discontinuo o in fasci. La presenza di neutrofili è abbastanza comune. Le cellule

tumorali sono positive per AE1/AE3, ERG e frequentemente anche per CD31

(50% dei tumori). Citogeneticamente sono caratterizzati dalla traslocazione

t(7;19)(q22;q13), che da origine al gene di fusione SERPINE1-FOS, implicato

nell’angiogenesi, metastasi e proliferazione cellulare. ( Trombetta D. et al, 2011)

(Walther C. et al., 2014).

L’Emangioendotelioma epiteliode è caratterizzato dalla traslocazione t(1;3)(p36;

q23-25), da cui ne deriva il gene di fusione WWTR1-CAMTA1. Mentre un

sottogruppo distinto di emangioendotelioma epitelioide e è quello caratterizzato

dalla traslocazione t(X;11)(p11.2;q22.1), che forma il gene di fusione YAPI-TFE3.

Questo sottogruppo di tumori colpisce prevalentemente soggetti giovani adulti.

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Un altro sarcoma che fa parte di questo gruppo è l’angiosarcoma, un tumore

caratterizzato da vari gradi di differenziazione vascolare:le forme secondarie a

radiazioni spesso sono caratterizzate da amplificazione dei geni MYC e FLT4 in

un quarto dei casi (Guillou L. et al., 2010). Questa amplificazione genica non è

esclusiva delle forme secondarie in quanto presente anche in sporadici casi di

angiosarcoma primario (Vickie Y. et al., 2014).

2.1.9 Tumori gastrointestinali stromali (GIST)

La maggior parte dei tumori GIST (90%) presenta mutazioni a carico della tirosin-

chinasi KIT o PDGFRA. I GIST in cui sia presente una mutazione di KIT, o

9 o all’esone

all’esone 11, sono candidati al trattamento con inibitori tirosin-

l’Imatinib.

chinasici come Nei GIST in cui non siano presenti mutazioni è stato

spesso osservato un deficit della succinato deidrogenasi (SDH), secondaria

all’inattivazione del gene La perdita dell’SDHB

SDH A, B, C o D. si verifica con

la mutazione di un qualsiasi gene SDH, mentre la perdita di espressione di SDHA

è riscontrabile solo nel contesto di una mutazione a carico del gene SDHA (Vickie

Y. et al., 2014).

2.1.10 Tumori delle guaine dei nervi

Questo gruppo di tumori comprendono tumori delle guaine nervose che originano

dai nervi periferici o dalle cellule associate alle guaine nervose, come le cellule di

Schwann, le cellule perineurali e i fibroblasti. La forma più comune è lo

schwannoma ibrido/perineurioma. Questi tumori sono ben circoscritti e

caratterizzati da un’architettura fascicolare con la presenza di cellule di Schwanne

.

cellule perineurali alternate Il neurofibroma ibrido e lo schwannoma sono più

comuni nei pazienti con neurofibromatosi.

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2.1.11 Tumori di differenziazione incerta

I sarcomi che fanno parte di questa categoria non sono associabili ad una

determinata linea di differenziazione (Fletcher C.D.M. et al., 2013) anche se con

tecniche d’immunoistochimica e studi molecolari si è cercato di definire, nel

modo più preciso possibile, queste entità. Nella classificazione WHO sono stati

inseriti in questo gruppo 4tumori: 1) il fibromixoma acrale, 2) il fibroxantoma

atipico, 3) il tumore fibrolipomatoso emosiderinico e 4) il tumore fosfaturico

mesenchimale. Il fibromioma acrale è una lesione benigna che compare nella

-

regione sub ungueale/ peri-ungueale delle braccia e dei piedi. Queste lesioni

mostrano una popolazione di cellule benigne stellate e fusiformi di origine

fibroblastica, tipicamente poste in aree dove si alternano zone fibrose e mixoidi.

Esse hanno un’atipia minima e un’attività mitotica estremamente bassa con

positività per l’antigene CD34. Il fibroxantoma atipico è un tumore del derma,

anch’esso classificato come lesione benigna. Ha una crescita molto rapida con

caratteristiche nodulari/poliploidi ed è solitamente associato con l’elastosi solare.

Il fibroxantoma atipico tende a rimanere confinato nel derma e le cellule che lo

caratterizzano presentano un’attività mitotica elevata e hanno profili pleomorfici.Il

tumore fibrolipomatoso emosiderinico è una lesione maligna particolarmente

aggressiva, che colpisce prevalentemente donne adulte. Presenta la stessa

traslocazione t(1;10)(p22;q24) del sarcoma fibroblastico mixoinfiammatorio.

(Elco C.P. et al., 2010).

Microscopicamente questa lesione è caratterizzata da cellule fusiformi atipiche

con elevata attività mitotica, riunite in fascicoli, dove è possibile riscontrare dei

depositi di emosiderina, macrofagi con all’interno la sostanza, cellule simili ad

osteoclasti giganti e componenti adipocitari maturi. Il tumore fosfaturico

mesenchimale colpisce prevalentemente adulti e si localizza in zone anatomiche

E’ costituito da cellule stellate e fusiformi che crescono in uno stroma

diverse.

calcificato e in un substrato composto da vasi che ricordano quelli che si formano

nell’emangiopericitoma. 30

Sarcoma sinoviale

Il Sarcoma sinoviale (SS) è un raro ma caratteristico tumore dei tessuti molli che

presenta una differenziazione di tipo epiteliale (Fisher C., 1998). La maggior parte

dei SS origina dalle articolazioni e dalle guaine tendinee. Rappresenta il 5-10%

dei sarcomi dei tessuti molli e può presentarsi in due forme principali: la forma

bifasica e monofasica (Kawai A.et al., 2014).

Epidemiologia e sito d’insorgenza:Il sarcoma sinoviale colpisce in ugual modo

il sesso femminile sia il sesso maschile, e può comparire durante tutta la vita

anche se presenta un picco di incidenza nell’età giovane adulta. Il sarcoma

sinoviale si presenta tipicamente con una massa profonda con o senza dolore

locale e limitazione del movimento. In circa il 90% dei casi, il tumore origina

negli arti e nel 30% di questi, nel ginocchio. Anche se quasi ogni sito può essere

regioni importanti d’insorgenza sono

coinvolto, la teste il collo, compreso il viso e

le tonsille e, la regione paravertebrale con presentazione nella faringe. Alcuni

tumori, specialmente negli arti inferiori, possono presentare delle calcificazioni

sparse che sono radiologicamente rilevabili: questa caratteristica è importante a

livello diagnostico poiché sono presenze rare in altri tipi di sarcoma (Fisher C.,

1998).

Istologia: Nonostante sia riconosciuta la sua natura aggressiva, questo tipo di

sarcoma ha una crescita lenta. Il SS bifasico presenta nella sua componente

cellulare sia cellule fusiformi che epiteliali in proporzioni uguali: quest’ultime

presentano nuclei vescicolari all’interno di citoplasma abbondante di cui se ne

riconoscono facilmente i confini. Esse tendono a formare strutture ghiandolari o

papillari con cellule fusiformi. Il lume ghiandolare può contenere mucina. Le

cellule fusiformi, caratterizzate da bordi poco distinti, presentano nuclei uniformi,

relativamente piccoli, ovoidali e con nucleoli poco appariscenti, immersi in un

citoplasma scarso. Il SS monofasico è costituito esclusivamente da cellule

fusiformi.

Profilo immunofenotipico: In linea con la loro differenziazione epiteliale, la

mostra positività per la citocheratina (CK) e per l’antigene

maggioranza degli SS

epiteliale di membrana (EMA). L’antigene epiteliale di membrana si esprime in

31

molte forme di sarcoma sinoviale con una frequenza simile, se non superiore a

quella della citocheratina. Un significativo numero di casi appaiono EMA-positivi

ma CK-negativi, o viceversa. Ne deriva che questi due marcatori devono essere

usati in contemporanea per completare la diagnosi. La Glicodelina, una

dell’epitelio

glicoproteina che si trova nella secrezione ghiandolare

dell’endometrio e delle vescicole seminali, è risultata positiva nella forma bifasica

e solo in rari casi di quella monofasica. Il CD99 (MIC2), tipicamente utilizzato

nella diagnosi di sarcoma di Ewing, è positivo nel 62% degli SS; la proteina Bcl-2

risulta positiva nel 79% dei casi ( osservata prevalentemente nella componente

sarcomatosa).Il CD44 è positivo nel citoplasma delle cellule epiteliali ma non in

quelle fusiche. Il SS è inoltre positivo per la Vimentina (come nella maggior parte

delle lesioni mesenchimali), il CD68, l’actina, e l'actina della muscolatura liscia.

La desmina e il CD34 sono negativi. (Fisher C., 1998).

Genetica/citogenetica: La traslocazione cromosomica t(X;18)(p11;q11) è

tipicamente associata al sarcoma sinoviale dove si riscontra in più del 90% dei

casi, sia nelle forme bifasiche che monofasiche.

Figura 3. Traslocazione t(18;X)(p11.2;q11.2) nel sarcoma sinoviale. le frecce

indicano i punti di rottura cromosomici ( Pia R. Klausen, Trends in Birth

DefectsResearch).

Questa traslocazione è responsabile della formazione di un gene di fusione

derivato dalla unione di SYT, localizzato sul cromosoma 18q11, e SSX, localizzato

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sul cromosoma Xp11. Il gene SYT è espresso ubiquitariamente e codifica una

proteina da 55 kDa (418 aminoacidi) e può associarsi a diversi geni della regione

Xp11: SSX1, SSX2 e SSX4. La famiglia dei geni SSX codifica per proteine che

presentano un’elevata omologia di sequenza tra loro. Sia SYT che SSX sono

considerati fattori di trascrizione ma poiché mancano di domini di legame al DNA

probabilmente regolano la trascrizione attraverso interazioni con altre proteine.

La t (X;18) causa la fusione della parte C-terminale di SYT (8 aminoacidi) con la

Questo comporta l’interruzione del

porzione N-terminale