Sarcoidosi, Pneumologia

Malattie del sistema respiratorio

Devo fare una correzione ad un errore che ho fatto la lezione scorsa. Parlando della prevalenza della sarcoidosi, l'ho paragonato a quello dell'asma. Questo è un errore clamoroso perché nell'asma si parla di 5-10%, ovviamente in un contesto italiano.

Sarcoidosi

L'altra volta abbiamo parlato di questo disordine come di una patologia sistemica. Per quanto riguarda la predisposizione vedete che esistono:

• Cluster familiari
• Prevalenza nei gemelli omozigoti
• 19% di prevalenza in famiglie afroamericane e 5% nelle famiglie bianche
• Nelle famiglie tedesche c'è invece un discorso particolare riguardante l’eccesso di alleli specifici per HLA e ACE

L'ACE, come sappiamo, è l'enzima convertitore dell'angiotensina, che viene introdotto nei macrofagi. Essendo i macrofagi delle cellule cardine nella sarcoidosi, è ovvio che l'aumento di produzione di questo enzima va a modificare il quadro generale e può essere la spia di questa malattia. Vi dico subito che il dosaggio di ACE nel sangue ha avuto una forte popolarità qualche anno fa, ora si dice che sia molto aspecifico per cui non si dà più un significato diagnostico, ma si tiene solo sott'occhio per controllare l'evoluzione della malattia.

Queste modificazioni alleliche possono produrre caratteristiche diverse in base all'ambiente in cui ci si trova. Quindi dobbiamo considerare anche le differenze date dallo stato di appartenenza: Italia, Germania e così via.

Polimorfismo e evidenze genetiche

Consideriamo poi il polimorfismo del gene TNFalfa (cosa che ulteriormente accomuna la sarcoidosi con la tubercolosi) che è un elemento cardine nella formazione del cromosoma 6.

• Alleli di classe I: HLA-B7 e B8 correlati alla malattia; B8: forme acute e brevi
• Alleli di classe II: Associazioni variabili a seconda dei gruppi etnici. HLA-DR5, DR8, DR9 prevalgono in Giappone; HLA-DR3 Germania e Nord Europa con forme acute e brevi; HLA-DR14 e 15: forme croniche; HLA-B22: associato in Italia a forme disseminate; HLA-DR11,12,14,15,17 si associano a suscettibilità; HLA-DR9: protettivo per gli scandinavi ma non per i giapponesi; DR1 e DR4 protettivi per molte popolazioni

Il polimorfismo del gene TNFα è posizionato sul cromosoma 6 in vicinanza dei loci HLA di classe II: 308 S. di Löfgren 857 con altre forme. A dimostrazione che particolari configurazioni genetiche possono avere espressioni diverse in ambito clinico è dato da uno studio svedese che dice che quando abbiamo la presenza di questa modificazione in questa variante (HLA-DR3) abbiamo forme acute, brevi e che si risolvono. Mentre in caso di presenza di quest'altra modificazione (HLA-DR14 e 15) degli alleli avremo forme che hanno un andamento molto più lento.

Patogenesi sarcoidosi

Dando un'occhiata alla patogenesi di questo disordine possiamo dire che c'è sempre una serie di eventi a causare la patologia, mai una sola. Il primo evento è la presenza di un certo antigene che viene catturato da cellule del sistema immunitario, viene processato ed esposto in una nicchia dove ci sono dei loci del sistema maggiore di istocompatibilità: in questo modo si dà origine al complesso trimolecolare.

Nella sarcoidosi questo complesso trimolecolare è importantissimo per dare il via alla reazione immunitaria. Abbiamo l'antigene, il sistema maggiore di istocompatibilità e dall'altra parte linfociti Th1 CD4: da ciò parte il segnale per l'eliminazione dell'antigene.

State attenti che qui tutto viene considerato soprattutto con molecole MHC di classe II, mentre quando abbiamo molecole MHC di classe I, c'è invece prevalenza dei linfociti CD8+. Si parla anche di un possibile agente eziologico di forme micobatteriche light, quelle prive di membrana, che è poi la componente che contiene siti antigenici importanti.

Se si ipotizza un'infezione micobatterica abbiamo comunque una risposta da parte dell'organismo, volta ad eliminare l'agente eziologico. In questo processo abbiamo la liberazione di antigeni e la formazione di un complesso enzimatico (catalasi-perossidasi). Questo complesso insieme alla presenza di antigeni può orchestrare tutta la risposta immunitaria.

Quindi abbiamo detto che si liberano degli antigeni tramite questo tentativo di fagocitosi, cioè delle proteine dell'ospite e si comincia a formare questo iniziale complesso trimolecolare. Da qui si ha la formazione del granuloma sarcoideo che è molto simile a quello della tubercolosi. Diciamo che al centro abbiamo: macrofagi, cellule giganti, cellule di Langherans ma non abbiamo la caseosi, questa è la grossa differenza tra quello sarcoideo e quello tubercolare.

A questo punto possiamo avere due possibilità: eventi che in qualche modo portano ad eliminare l'antigene oppure eventi che non ne consentono l'eliminazione e che quindi favoriscono l'evoluzione verso la malattia cronica.

È ovviamente più frequente che ci sia un antigene sconosciuto piuttosto che i micobatteri di cui abbiamo parlato. In qualunque caso noi abbiamo la formazione di questo granuloma con: cellule giganti, macrofagi, cellule CD4 e anche CD8. L'evoluzione può essere a volte dovuta alla risposta dei Natural Killer. Già abbiamo visto, in ambito della tubercolosi, che una risposta vigorosa da parte dei NK, presenti a livello dell’alveolo, poteva già in un certo senso risolvere il caso.

Dobbiamo considerare quindi tra i vari agenti che permettono la risoluzione anche questa variabile, che è quella sostenuta dai NK e dagli antigeni glicolipidici che vanno in qualche modo a sostenere l'azione dei linfociti CD4.

Si dice quindi che NKT di solito ha funzioni importanti sia nella produzione di IFNγ, sia di IL4, quindi può in qualche modo limitarne la risposta infiammatoria. Infatti può succedere teoricamente che, attraverso la produzione di NKT, quindi di IFN gamma e IL4 (la quale ha un’azione di abbassamento della risposta immunitaria tramite Th1) si possa avere un’alterazione della normale reazione immunitaria.

Quando NK è ridotto numericamente o è funzionalmente deficitario allora possiamo avere una rigogliosa risposta immunitaria, con formazione del granuloma.

Aspetto genetico

Se abbiamo un certo tipo di assetto genetico a livello della cellula che presenta l'antigene e che compone il ponte del complesso trimolecolare con il linfocita, avremo una risposta che interessa non solo Th1, ma anche i Th2, con la formazione di anticorpi. I quali vanno a legarsi all'antigene e così, grazie alla produzione di alcune molecole: aumento di TGFβ e abbassamento del TNFα, abbiamo un’abrogazione o cancellazione di questi complessi antigene-anticorpo e quindi spegnimento della patologia.

Al contrario quando si ha un assetto genetico diverso, abbiamo TGFβ basso, TNFα alto → quindi un grosso stimolo che va a costituire il granuloma e quindi stimolazione della malattia. Da ciò comprendiamo che in base all'assetto genetico possiamo avere una patologia che si auto-estingue, o dall'altro lato una stimolazione alla progressione della patologia.

Ovviamente tutto questo ha un aspetto di tipo flogistico. Abbiamo da una parte una famiglia di recettori che appartiene a B7, dall'altra un gene, BTNL2, con sequenza analoga. La cooperazione tra queste due situazioni fa sì che ci sia un'azione di amplificazione dello stimolo flogistico a livello delle cellule T (proliferazione delle cellule T). Ciò aumenta la suscettibilità alla malattia. Questo è un elemento abbastanza nuovo che ci spiega perché a fronte di certe situazioni un soggetto sviluppa la sarcoidosi e un altro invece no.

Granuloma sarcoideo

• Centro più denso: fibrosi e/o ialinizzazione centrale
• Circondato da linfociti CD4
• Macrofagi molto differenziati
• Cellule epitelioidi con interdigitazioni e proiezioni secretorie
• Cellule giganti con corpi asteroidi o Schaumann
• Rari CD8, plasmacellule e mastociti

L'insieme è molto simile al granuloma tubercolare, in cui abbiamo al centro soprattutto macrofagi e cellule epitelioidi molto attive, poi abbiamo i CD4 e poi tutto intorno troviamo CD8, plasmacellule e mastociti che hanno la possibilità di evocare una ialinizzazione o una fibrosi che: può rappresentare un “astuccio” attorno al granuloma, oppure un'evoluzione del disordine sarcoideo.

Istologicamente possiamo notare anche il fatto che questo granuloma si interpone tra il bronchiolo respiratorio e la membrana vasale di un vaso. Perché questo è importante? Perché quando il disordine è molto diffuso questi granulomi si interpongono tra la componente respiratoria e la componente vascolare. Ciò comporta un'alterazione del normale scambio alveolare.

Presentazione clinica

Questo disordine ha sicuramente un aspetto di tipo sistemico. Abbiamo detto la volta scorsa che l'assetto polmonare e la presenza di lesioni cutanee sono sicuramente le componenti che dal punto di vista del riscontro clinico sono maggiormente evidenziate. Ma vedete che abbiamo una serie di localizzazioni ed espressioni a livello di tutto il corpo. Non è una malattia infettiva, almeno per quello che sappiamo noi ora, ma sicuramente interessa larghe fasce della popolazione.

Come si presenta? Ogni organo può essere interessato, quindi la sintomatologia può essere molto variabile. Possiamo avere un aspetto di tipo acuto e sintomatico: per cui possiamo immaginare un signore che viene in ambulatorio e ci dà dei dati anamnestici di tipo acuto, oppure possiamo aver...