Sarcoidosi

EPIDEMIOLOGIA:

• Eziologia: ignota;



• Geografia: paesi a clima freddo (Svezia 3% probabilità di sviluppare patologia);

• Razza:

- Maggior gravità e frequenza razza nera (afroamericani);

- Minor frequenzarazza asiatica;

• Sesso: maggiore nelle F;

• Età: giovani adulti (I picco incidenza)- 60aa (II picco incidenza);

• Insorgenza media: 3°-4° decade;

1 • Prevalenza: 20-60/100.000 (Italia 10-11/100.000);

• 5% dei casi familiare (in irlandesi e afroamericani il tasso di familiarità è 2-3volte >);

• Maggior parte dei casi sporadici.

EZIOLOGIA:

• Possibili fattori genetici:

- Familiarità: maggior probabilità di sviluppare sarcoidosi in parenti di I e II grado di

pz affetti;

- Associazione ad antigeni HLA:

Protettivi: HLA-DR1, HLA-DR4, HLA-DQ*0202;

 Suscettibilità a malattia: HLA-DR 11, 12, 14, 15, 17;



• Possibili fattori eziologici di natura virale (non confermati):

- Infezione tubercolare o da micobatteri atipici;

- Propionibacterium acnes (acne giovanile)maggior incidenza di questo batterio nei

linfonodi dei pz affetti rispetto ai sani, nel topo questo batterio è in grado di

provocare una reazione granulomatosa simile a sarcoidosi;

• Possibili fattori eziologici ambientali (non confermati):

- Insetticidi;

- Muffe;

- Operatori sanitari;

FISIOPATOLOGIA E IMMUNOPATOGENESI:

Cronica reazione immunitaria, con un processo implicante l’immunità cellulare, ad un antigene

esogeno (inalazione) la cui eliminazione si presenta difficoltosa. In queste forme si assiste alla

formazione di un granuloma come tentativo cellulare di contenere ed arginare un agente lesivo

difficile da eliminare.

La formazione del granuloma è così schematizzata:

1) Antigenelinfocita CD4+ Th1liberazione citochine (IFNγ e IL-2) reclutamento macrofagi;

2) Macrogagicitochine proinfiammatorie (IL-18) processo ad oltranza senza eliminazione

patogeno;

3) Formazione del granuloma.

Il granuloma sarcoidotico è costituito da un ammasso di istiociti trasformati in cellule epiteloidi e

cellule giganti di Langgans o da un corpo estraneo circondato da un vallo fibroblastico, tanto più

ricco di tessuto adiposo quanto più lunga è la durata della malattia.

Il granuloma sarcoidotico è simile ai granulomi riscontrati in corso di sifilide terziaria, lebbra,

infezioni micotiche e berilliosi e si differenzia da quello tubercolotico per l’assenza di necrosi.

In più del 60% dei casi i granulomi regrediscono in 2-5aa (afflusso entro le lesioni di linfociti CD8+

regolatori che frenano le reazioni immunitarie sregolate).

Nei casi in cui il granuloma non regredisca (20% patologia cronica), la sarcoidosi evolve

cronicamente verso la fibrosi.

In sede di lesione sarcoidotica il sistema immunitario risulta iperreattivo, mentre al di fuori della

lesione risulta in genere menomato (anergia alle reazioni cutanee di tipo ritardato ad antigeni

quali Candida, Tricophyton, antigene parotitico, antigeni streptococcici). Anche la risposta alla

PPD (test tubercolina) si negativizza in corso di sarcoidosi in soggetti precedentemente positivi

(questa negatività manca quando la TBC è in fase attiva).

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Questo paradosso tra iperreattività immunitaria ed anergia è spiegato nella sarcoidosi dal fatto che

in tale patologia il rapporto linfociti T helper e soppressori è aumentato rispetto alla norma in

sede di lesione (granulomi), ma diminuito altrove (anergia).

I segni e sintomi della patologia sarcoidotica dipendono da:

1) Impegno del sistema immunitario: si manifestano nelle forme acute e consistono

generalmente in:

• Febbre;

• Segni di laboratorio di fase acuta;

• Deposizione nei tessuti di complessi Ab-Ag con attivazione locale del

complemento e liberazione di frammenti proinfiammatori:

- Artralgie o franca artrite: più spesso nelle giovani donne all’esordio di

malattia;

- Uveite- episclerite;

- Eritema nodoso: lesione infiammatoria conseguente alla deposizione di

immunocomplessi circolanti a livello della giunzione dermoepidermica;

2) Localizzazione anatomica dei granulomi sarcoidotici: sono evidenti soprattutto nelle

seguenti sedi anatomiche:

• Polmonipneumopatia interstiziale diffusa con propensione all’evoluzione

fibrosa;

• Linfonodi-milza;

• Fegato;

• Cute;

• Ghiandole salivari;

• Ossa;

• Muscoli;

• Nervi periferici;

• Occhio (uvea e corpo ciliare).

3) Conseguenze indirette della sarcoidosi:

• Ipersensibilità alla vitamina D (aumento conversione di questa nella sua forma

attiva 1-25 diidrossicolecalciferolo)ipercalcemia e ipercalciuria

(iperparatiroidismo secondario)nefrocalcinosi (deposizione di sali di calcio

nell’interstizio renale);

CLINICA:

3 • Esordio : acuto con successiva cronicizzazione o insidioso con cronicizzazione

iniziale. I sintomi d’esordio più frequenti sono tosse e disnea persistenti per 2-4settimane,

cui seguono i sintomi oculari;

• Sintomi sistemici aspecifici :

- Febbre;

- Astenia;

- Calo ponderale;

- Sudorazione notturna;

• Presentazioni cliniche : molto variabili da forme asintomatiche a forme con

insufficienza d’organo. La patologia conclamata può coinvolgere isolatamente o

contemporaneamente numerosi organi o apparati;

• Segni e sintomi per localizzazione :

1) LOCALIZZAZIONE POLMONARE (>90%): è la più frequente localizzazione

della sarcoidosi, presente nella quasi totalità dei pz con malattia in fase attiva. Può

decorrere isolata o in asociazione ad altre manifestazioni. I pz affetti da sarcoidosi

intratoracica vengono suddivisi in 4 stadi in base all’evoluzione clinico-radiologica:

I stadio (60%): interessamento esclusivo dei linfonodi ilari (adenopatia ilare

 a farfalla), spesso con coinvolgimento paratracheale dx con assenza di

lesioni a livello del parenchima polmonare. In questi pz è frequente come

unico sintomo la tosse secca e stizzosa (compressione e stiramento dei

bronchi contigui e linfonodi aumentati di volume);

II stadio: adenopatia ilare a farfalla+ lesioni del parenchima polmonare. Tali

 lesioni possono essere micro o macronodulari (<3cm diametro) e

coinvolgono entrambi i polmoni in modo diffuso, preferenzialmente nel lobo

superiore. La sintomatologia in questo caso comprende dispnea di intensità

variabile, eventualmente associata a tosse irritativa;

III stadio: interessamento del parenchima polmonare con scomparsa

 dell’adenopatia ilare. In questo stadio le lesioni polmonari sono ancora

reversibili e buona parte dei pz va incontro a guarigione nell’arco di alcuni

anni;

IV stadio: polmone a nido d’ape (honeycombing). È costituito da una piccola

 percentuale di pz nei quali la malattia evolve a fibrosi polmonare diffusa che

nel corso degli anni progredisce a insufficienza respiratoria conclamata.

L’ipertensione arteriosa polmonare è documentata nel 5% dei pz affetti da

4 sarcoidosi e può essere causata dalla fibrosi polmonare intensa o dal

coinvolgimento vascolare diretto;

2) LOCALIZZAZIONE LINFATICA: i linfonodi più frequentemente colpiti sono

quelli profondi mediastinici. Non di rado si riscontra una linfoadenomegalia a carico di

altre stazioni (laterocervicali, sottomandibolari, retroccipitali, epitrocleari, inguinali). I

linfonodi colpiti appaiono aumentati di volume, indolenti alla palpazione e di

consistenza duro-elastica;

3) LOCALIZZAZIONE OCULARE (¼ pz): esordio acuto con congiuntivite,

arrossamento e lacrimazione o insidioso con uveite e forte tendenza alla

cronicizzazione. Complicanza rara della sarcoidosi oculare è il glaucoma, che può

esitare in completa cecità. L’interessamento oculare è più comune negli afroamericani e

nelle donne <40aa o negli uomini >40aa;

4) LOCALIZZAZIONE CUTANEA (⅓pz): l’eritema nodoso (15-35%) è spesso una

manifestazione precoce della sarcoidosi e tende a risolversi spontaneamente in 2-

4settimane. L’eritema nodoso è più comune nelle donne, nei caucasici e nei portoricani.

Tra le lesioni cutanee tipiche della sarcoidosi cronica troviamo:

Lupus pernio: interessamento del dorso del naso, area intorno agli occhi e

 guance. È diagnostico per la forma cronica di sarcoidosi;

Violacee (viso, orecchie, dita, ginocchia);

 Cheloidi;

 Noduli sottocutanei;

 Iper/ipopigmentazione;



Nella forma acuta le manifestazioni cutanee sono più frequentemente maculopapulose;

5) LOCALIZZAZIONI EPATOSPLENICHE (>70%): generalmente comprendono

epatosplenomegalia e più raramente ittero colestatico (lesioni granulomatose

comprimono le radici dei canalicoli biliari). Infrequente è anche la sindrome da

ipersplenismo (triade: anemia normocitica normocromica, leucopenia, piastrinopenia)

che compare solo nei casi di notevole incremento volumetrico della milza ed è causata

dal sequestro splenico di elementi corpuscolati del sangue con carenza relativa nel

distretto circolatorio;

6) LOCALIZZAZIONE MIOCARDICA (<5%): la presenza di granulomi a livello

miocardico, preferenzialmente nel setto interventricolare, provoca disturbi di

conduzione e del ritmo. Solo in caso di massivo interessamento cardiaco si può avere

scompenso cardiaco manifesto. Lo scompenso cardiaco può però presentarsi in caso di

fibrosi polmonare avanzata, per ipertensione polmonare cronica e cuore polmonare;

7) LOCALIZZAZIONE RENALE (eccezionale): la localizzazione di granulomi a

livello renale è molto rara. I danni renali possono tuttavia instaurarsi in seguito

all’ipercalcemia cronica causata dall’ipersensibilità alla vitamina D presente in questa

patologia. L’ipercalcemia cronica provoca la deposizione di sali di calcio nell’interstizio

renale con conseguente nefrocalcinosi (solo nelle forme ad evoluzione cronica della

malattia);

5 8) LOCALIZZAZIONE NEL SNC-SNP (rare): danni neurologici centrali

(interessamento meningeo) o periferici (guaine mieliniche dei nervi) è molto raro. In

alcuni casi si sono associati a diabete insipido secondario a lesione dell’asse ipotalamo-

ipofisario;

9) LOCALIZZAZIONE MUSCOLO-SCHELETRICA: un interessamento

granulomatoso diretto di osso e muscolo porta al manifestarsi di artralgie o mialgie;

COMPLICANZE:

La sarcoidosi è solitamente una malattia a risoluzione spontanea, che non costituisce una minaccia

per la vita del pz tuttavia può provocare gravi danni d’organo. Le complicanze comprendono:

• Cecità;

• Paraplegia;

• IRC;

La morte si verifica nel 5% dei pz seguiti presso c