Risposte alle domande più frequenti di "Fisiologia della nutrizione avanzata"

Fisiologia della nutrrizione avanzata

Domande d'esame più frequenti

Metabolismo endogeno dei grassi: ruolo del fegato

Il fegato mette in circolo sia i trigliceridi provenienti dall’alimentazione attraverso i residui chilomicronici (e quindi di origine esogena) sia quelli formatisi tramite la lipogenesi de novo, producendo una nuova classe di lipoproteine denominate VLDL. VLDL è l’acronimo di Very Low Density Lipoprotein, pertanto il nome suggerisce che si tratta di un aggregato molecolare a bassissima densità cui possiedono un core preponderante costituito da trigliceridi, esteri del colesterolo e vitamine liposolubili, e un guscio idrofilico più sottile formato da fosfolipidi e colesterolo. Sebbene la loro densità sia bassissima, è inferiore rispetto ai residui chilomicronici ma è comunque più elevata dei chilomicroni in quanto possiedono un diametro decisamente inferiore (80 nm contro 1 micron).

NB: le proteine hanno densità pari a 1,1 mentre i lipidi pari a 0,9: se prevalgono i lipidi, la densità è minore nei residui chilomicronici si hanno meno lipidi perché è rimasto solo il 10% dei trigliceridi originari e pertanto hanno una densità maggiore delle VLDL; le VLDL hanno densità maggiore rispetto ai chilomicroni in quanto il rapporto proteine/lipidi è maggiore a causa del diametro.

L’apoproteine di assemblaggio delle VLDL è Apo-B100 (isoforma di Apo-B48 presente negli enterociti; provengono dallo stesso gene ma negli enterociti è presente un enzima, la citidina deaminasi, cui converte una citidina in uridina, creando un codone nonsenso cui implica l’interruzione della traduzione). Questa apoproteina svolge eccezionalmente anche il ruolo di ligando per il recettore B-E (anche noto come recettore LDL). La produzione delle VLDL viene regolata in base alla quantità di Apo-B100 disponibile: la sintesi di questa proteina è costante, tuttavia variano i livelli della sua regolazione. Se la quantità di Apo-B100 è limitata si formano le VLDL large mentre se sono abbondanti si formano le VLDL small, le quali sono molto pericolose in quanto essendo piccole non possono esporre Apo-E, pertanto si ha un incremento dei livelli di LDL aumentando il rischio di sviluppare la patologia aterosclerotica (le VLDL possono seguire un ciclo breve: parte di esse viene trasformata in IDL e LDL, un’altra parte ritorna al fegato grazie ad Apo-E).

È stato osservato che la degradazione di Apo-B100 è aumentata dagli acidi grassi polinsaturi (PUFA), riducendo la formazione di VLDL (livelli troppo bassi di VLDL potrebbero comportare steatosi epatica), mentre gli acidi grassi saturi (SFA) non la influenzano. Invece, il colesterolo che si deposita nella membrana del reticolo endoplasmatico liscio, funge da molecola segnale inibendo la degradazione dell’Apo-B100 e di fatto stimolano la produzione di VLDL small. Inoltre, il colesterolo impedisce la trascrizione del trasportatore B-E così che le VLDL non possano essere assorbite se non posseggono Apo-E (Apo-B100 è sempre espressa). La degradazione di Apo-B100 è incentivata anche dall’insulina, così che la produzione di VLDL venga rallentata e non vengano rilasciate in circolo quando sono ancora presenti i chilomicroni (cosa che si verifica invece nei diabetici).

Il fegato assembla anche un’altra classe di lipoproteine, del tutto diversa dalle VLDL, denominata HDL. L’acronimo HDL sta per High Density Lipoprotein, quindi si tratta di un aggregato molecolare ad alta densità costituito da proteine, la cui funzione principale è di prelevare il colesterolo in eccesso dalle cellule (quindi diventano sempre più grandi e meno dense). Le proteine di assemblaggio di questa classe di lipoproteine è l’Apo-A1: contrariamente ai chilomicroni e alle VLDL, le HDL hanno molte Apo-A1, cui vengono anche rilasciate nella circolazione. Inoltre, attraverso le HDL, il fegato immette nel torrente sanguigno anche le Apo-C e le Apo-E, le quali vengono prese dai chilomicroni e le VLDL. Le HDL vengono prodotte anche dagli enterociti (infatti si stima che circa il 30% del quantitativo totale di queste lipoproteine venga prodotto in tale sede) in quanto questi sono in grado di sintetizzare le Apo-A1.

Mentre i chilomicroni e le VLDL sono presenti esclusivamente nella fase post-prandiale, la presenza delle HDL è rilevabile anche a digiuno. Le HDL trasportano l’enzima paraoxonasi (prodotto nel fegato) che svolge il ruolo di antiossidante prevenendo la perossidazione degli acidi grassi dei fosfolipidi delle LDL e quindi lo sviluppo dell’aterosclerosi. Infine, queste lipoproteine inibiscono anche la formazione del tappo piastrinico rifornendo le cellule endoteliali dei vasi sanguigni di acido linoleico (omega-6) o acido arachidonico. Difatti, le cellule endoteliali producono a partire da queste molecole le prostacicline, delle sostanze che impediscono alle piastrine di aggregarsi. Quando il tessuto endoteliale è sano, vengono prodotte le prostacicline e quindi non avviene la formazione del tappo; se invece subisce una lesione o se si stacca la placca aterosclerotica, queste sostanze non vengono più prodotte e quindi si forma.

Metabolismo delle lipoproteine

In seguito all’ingestione degli alimenti e alla digestione, i nutrienti vengono assorbiti a livello intestinale. I lipidi entrano negli enterociti attraverso il processo di diffusione semplice mentre il colesterolo, sebbene sia una molecola lipofila, necessita del trasportatore NPC1L1. Essendo un trasporto passivo, si verifica soltanto se è presente un gradiente, per cui viene assorbito solo il 50% del colesterolo che ingeriamo con la dieta.

Inoltre, la quantità di colesterolo assorbita può essere ridotta attraverso l’assunzione di fibre e stanoli vegetali che competono per la formazione delle micelle, o attraverso la somministrazione di farmaci a base di ezetimibe che inibiscono il trasportatore. Nel reticolo endoplasmatico liscio sono presenti gli enzimi utili alla formazione di trigliceridi, fosfolipidi ed esteri del colesterolo. Attraverso l’interazione di questi lipidi con l’Apo-B48 si formano i chilomicroni, i quali passano nell’apparato del Golgi e vengono esocitati. A causa delle loro dimensioni (1 micron), i chilomicroni non possono entrare nei capillari, pertanto si immettono nei vasi linfatici, grazie ai quali entrano nella circolazione sanguigna bypassando il fegato.

Il ruolo di queste lipoproteine è trasportare i lipidi alle cellule bersaglio. Queste posseggono sulla loro membrana la LPL (lipoproteina lipasi), cui idrolizza i trigliceridi presenti nel core dei chilomicroni in acidi grassi e glicerolo. Man mano che procedono nella circolazione, i chilomicroni diventano sempre più piccoli, finché assorbono Apo-E e arrivano ai sinusoidi epatici che è stato ceduto circa il 90% dei trigliceridi (ma il colesterolo non è stato toccato). I residui chilomicronici (80 nm) vengono endocitati dagli epatociti e il loro contenuto viene scisso. Al fegato arriva il rimanente 10% dei trigliceridi e tutto il colesterolo.

Le cellule epatiche rimettono in circolo i trigliceridi (per scongiurare una steatosi epatica) e gli esteri del colesterolo (che si riformano nel REL grazie all’enzima ACAT a partire da colesterolo e acil-coenzima A) attraverso le VLDL. Anche queste sono substrato delle LPL, pertanto diventano sempre più piccole. Possono seguire un ciclo breve e quindi essere endocitate negli epatociti se acquisiscono l’Apo-E nella circolazione, altrimenti rimangono in circolo e diventano IDL (Intermediate Density Lipoprotein).

La concentrazione di trigliceridi nelle IDL è troppo bassa affinché possa agire la LPL, pertanto il core viene degradato soltanto a livello dei sinusoidi epatici, in quanto gli epatociti espongono la lipasi epatica. Quando l’estere di colesterolo diventa preponderante, le IDL si trasformano in LDL. Questi aggregati molecolari misurano 30 nm, pertanto sono in grado di attraversare le cellule endoteliali dei capillari e interagire con le cellule bersaglio (tutte). Queste espongono il recettore B-E, pertanto le LDL (che posseggono Apo-B100) possono essere endocitate nelle cellule. Si forma una vescicola di endocitosi rivestita di clatrina cui successivamente viene persa. La vescicola è quindi in grado di fondersi con un endosoma, dove avviene il distacco del recettore che viene riciclato.

L’endosoma si fonde con il lisosoma e avviene la degradazione dell’estere colesterolo grazie alla colesterolo-esterasi (produce una molecola di colesterolo libero e una di acido grasso, immediatamente convertito in acil-CoA), mentre Apo-B100 è degradato da delle proteasi in amminoacidi. Se il colesterolo è presente in quantità sufficienti, il colesterolo libero presente nella membrana del REL agisce da molecola segnale inibendo la trascrizione del recettore B-E. Una mutazione a livello del gene codificante per questa proteina comporta l’ipercolesterolemia familiare, una patologia in cui non è possibile assorbire colesterolo attraverso la via recettoriale ma esclusivamente da quella indipendente dal recettore.

Regolazione del contenuto cellulare di colesterolo

Se il colesterolo libero è in eccesso, si accumula nelle membrane del reticolo endoplasmatico liscio, cui sono molto distendibili, oppure può formare granuli di esteri del colesterolo all’interno del lume dell’organello. In questa sede, gli esteri del colesterolo possono interagire con MTP (proteina di trasporto dei trigliceridi microsomale) cui prende contatti anche con i trigliceridi, formando di fatto il core delle VLDL. Quindi, se la quantità di colesterolo assunta con la dieta è eccessiva, il fegato può metterlo in circolo attraverso le VLDL oppure eliminarlo producendo i sali biliari.

Come citato inizialmente, il colesterolo in eccesso si inserisce anche nelle membrane del REL. Lo sterolo in questa condizione è in grado di fungere da molecola segnale, per cui inibisce la trascrizione del recettore B-E, impedendo l’ingresso di altre VLDL e promuovendo la formazione della placca aterosclerotica.

Per diminuire l’assorbimento del colesterolo è importante favorire l’introduzione di alimenti contenenti fibre e stanoli vegetali. Questi ultimi competono con il colesterolo nella formazione delle micelle: avendo maggiore affinità, il colesterolo rimane nel lume e viene eliminato. Tuttavia, gli stanoli vegetali non presentano un trasportatore a livello degli enterociti per cui vengono eliminati anch’essi. Un’altra soluzione per ridurre l’assorbimento del colesterolo è l’utilizzo di farmaci contenenti il principio attivo ezetimibe, una sostanza che inibisce il trasportatore del colesterolo NP1CL1. Infine, per ridurre i livelli di colesterolo vengono prescritte le statine, dei farmaci che inibiscono una tappa fondamentale per la produzione endogena del lipide.

Il trasporto inverso del colesterolo

Le lipoproteine implicate nel trasporto inverso del colesterolo sono le HDL. L’acronimo HDL sta per High Density Lipoprotein, ovvero lipoproteine ad alta intensità, quindi come suggerisce il nome, la componente preponderante è quella proteica. Al contrario di tutte le altre lipoproteine, le HDL in origine sono senza core, in quanto lo formano nella circolazione esplicando il loro ruolo: trasportare il colesterolo in eccesso al fegato, l’unico organo in grado di eliminarlo attraverso la sintesi dei sali biliari. Per questo motivo, è importante che si abbiano elevati livelli di HDL nel sangue: almeno 50 mg/dl ma sarebbe ottimale averne 70-80 mg/dl.

Inizialmente si ricercava un recettore delle HDL: successivamente si capì che l’HDL interagisse con la membrana plasmatica attraverso la propria apoproteina di assemblaggio, Apo-A1. Questa molecola ricorda molto le proteine integrali di membrana e presenta nella propria struttura sei domini contenenti amminoacidi idrofobici cui interagiscono proprio con la membrana. Pertanto, l’HDL non viene internalizzata ma è come se il proprio guscio si fondesse con la membrana plasmatica. Il colesterolo in eccesso passa nel core delle HDL in quanto si forma un gradiente. Affinché le HDL possano formare il core devono trasportare l’enzima LCAT, cui trasforma il colesterolo in estere del colesterolo utilizzando la fosfatidilcolina, perché gli acil-coenzima A sono presenti unicamente all’interno delle cellule. Il fosfolipide acetilcolina è presente proprio nel guscio delle HDL e rappresenta un fattore limitante: quando termina l’HDL si stacca dalla membrana e torna in circolo.

Trasformare il colesterolo in estere del colesterolo è vantaggioso anche perché in questo modo è presente sempre forza spingente, per cui l’unico fattore limitante è proprio la quantità di fosfatidilcolina. Gli esteri del colesterolo accumulati nel core delle HDL vengono trasferiti ad opera dell’enzima CETP nelle lipoproteine ricche in trigliceridi (residui chilomicronici, VLDL). Inoltre, CETP media anche un altro scambio: le HDL cedono il lisofosfolipide e prendono la fosfatidilcolina. In questo modo, le HDL vengono rigenerate nella circolazione senza che debbano essere endocitate negli epatociti, per cui i livelli di HDL rimangono costanti.