Riassunto Psicofarmacologia, droghe e dipendenze

Farmacocinetica

L'emivita rappresenta una misura del processo di decadimento di concentrazione plasmatica e successiva redistribuzione del farmaco dal torrente circolatorio agli altri tessuti. La conoscenza dell'emivita plasmatica di un farmaco è importante perché ci dice quanto tempo un farmaco rimarrà nell'organismo.

L'emivita di un farmaco è il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica diminuisca del 50%. Di conseguenza, essa è indipendente dai livelli assoluti di farmaco nel sangue.

L'emivita biologica non è unicamente il tempo necessario al dimezzamento della concentrazione plasmatica del farmaco, essa rappresenta anche il principale fattore determinante del tempo necessario al raggiungimento della concentrazione allo stato stazionario.

Concentrazione allo stato stazionario

Concentrazione di farmaco nel plasma che si raggiunge dopo un dosaggio ripetuto a intervalli regolari. È di circa 6 volte l'emivita plasmatica ed è indipendente dal dosaggio del farmaco stesso.

Tolleranza

• Tolleranza metabolica: Sviluppo di maggiore quantità nell’organismo di enzima per metabolizzare il farmaco.
• Tolleranza adattiva cellulare: I recettori del cervello si adattano alla presenza della sostanza riducendo continuamente il numero di recettori disponibili per il farmaco stesso, oppure riducendo la sensibilità al farmaco stesso (down regulation).
• Tolleranza comportamentale: Teoria omeostatica: la valutazione di un ambiente dove si è sviluppata tolleranza influenza le manifestazioni e gli effetti stessi della droga o del farmaco.

Dipendenza fisica

Sindrome da dismissione degli SSRI.

Farmacodinamica

La potenza di un farmaco si riferisce al numero assoluto di molecole di farmaco necessarie a indurre una risposta: è una misura della dose richiesta. L'efficacia di un farmaco si riferisce all'entità massima dell'effetto ottenibile, quando dosi ulteriori di farmaco non producono alcun effetto aggiuntivo.

La variabilità di un farmaco si riferisce alla pendenza, alle eventuali differenze nella risposta ai farmaci; alcuni pazienti rispondono a dosi molto basse, altri invece a dosi molto alte. La dose di un farmaco che produce l'effetto desiderato nel 50% dei pazienti viene definita ED50 e la dose letale per il 50% dei soggetti viene definita DL50. Il rapporto tra DL50 ed ED50 viene usato come un indice della sicurezza relativa del farmaco, e viene definito indice terapeutico.

Corpi cellulari

• Corpi cellulari dei neuroni colinergici: Nuclei del setto / nuclei basale di Maynert.
• Noradrenergici: Locus coeruleus.
• Serotonina: Nuclei del rafe.

Antipsicotici

FGA

Clorpromazina fa parte della classe di farmaci denominata Fenotiazine, ha una emivita di 24-48 ore, originariamente sviluppata come antistaminico, e poi come aggiunta agli anestetici. Primo dei neurolettici. Sedazione elevata, effetti collaterali sul S.N.A elevati, movimenti involontari moderati. Bloccano i recettori D2, colinergici, serotoninergici, istaminergici e noradrenergici. Effetti collaterali: sedazione, secchezza cavo orale, midriasi, visione offuscata, ipotensione. Provocano indifferenza agli stimoli esterni, sopprimono i centri del vomito, incrementano il rilascio di prolattina (ginecomastia per gli uomini, lattazione nelle donne), eiaculazione inibita. Provocano anche acatisia, distonia, parkinsonismo indotto, discinesia tardiva. Le fenotiazine bloccano e riducono l'intensità delle fissazioni schizofreniche, delle allucinazioni, la paura, l'ostilità e la paranoia.

Aloperidolo: Effetti collaterali ed efficacia farmacologica simile alle fenotiazine. Blocca competitivamente i recettori D2. Causa parkinsonismo e altri disturbi motori. In genere questo farmaco è utile per trattare i pazienti con psicosi acuta, poiché l'effetto insorge velocemente soprattutto se somministrato via endovena. Sedazione lieve, effetti collaterali sul sistema nervoso autonomo scarsi, movimenti involontari molto alti. Fa parte della classe di farmaci: Butirrofenoni. Livelli ematici stabili si possono riscontrare fino a 3 giorni dopo la sospensione del farmaco e sono necessari 5 giorni affinché il 40% di una singola dose sia escreta dai reni.

SGA

Clozapina non causa effetti collaterali extrapiramidali associati ai neurolettici tradizionali. È efficace in almeno un terzo dei pazienti che sono resistenti ai farmaci classici antipsicotici. Causa agranulocitosi, dunque è necessario tenere sotto controllo il numero dei leucociti. Riduce il rischio di suicidio nei pazienti schizofrenici. Picco plasmatico in circa 1-4 ore, emivita metabolica che varia dalle 9 alle 30 ore. Antagonizza il recettore D2 in modo meno marcato rispetto a D1 e sostanzialmente meno del recettore 5-HT (2). Altri recettori antagonizzati da clozapina sono: D3, D4, e il 5-HT(1a), e i recettori istaminergici, colinergico (muscarinico) e adrenergico. Gli effetti collaterali sono: la sedazione, forte incremento del peso corporeo, abbassamento soglia convulsiva, scialorrea, costipazione, agranulocitosi.

Risperidone: Potente antagonista del recettore D2 e del recettore 5-HT2, portando ad un migliore controllo dei sintomi psicotici con minima induzione di EPS, a bassi dosaggi. L'incidenza di parkinsonismo e altri effetti dovuti al blocco dopaminergico insorgono a dosaggi elevati. È stata recentemente approvata una formulazione di risperidone iniettabile ad azione prolungata. Una singola iniezione può essere attiva per due settimane. Questa nuova formulazione è stata approvata sia come monoterapia sia come terapia aggiuntiva al litio e al valproato nel trattamento di mantenimento del disturbo bipolare. L'emivita del farmaco è di 3h, metabolita attivo 20h. Trattamento acuto e mantenimento della schizofrenia negli adulti. Effetti collaterali: Sonnolenza, aumento del peso corporeo.

Olanzapina non mostra la stessa tossicità sui leucociti della Clozapina. Picco plasmatico in 5-8 ore, emivita plasmatica di 27-38 ore sia negli adulti che nei bambini. In termini di efficacia è paragonabile all'aloperidolo, EPS minimi, causa un maggior aumento di peso corporeo, ed è molto costosa. Con dosaggi bassi vi è un completo blocco dei recettori 5-HT2, con un blocco recettoriale crescente dei D2 all'incrementare delle dosi. L'olanzapina per la somministrazione intramuscolare risulta efficace nel trattamento dei comportamenti aggressivi o agitati, in situazioni di pronto soccorso. Approvata come formulazione anche nel trattamento della schizofrenia nell'adulto. In circa il 2% dei pazienti si verifica una sindrome da addormentamento post iniezione.

Quetiapina: Blocco recettoriale D2 / 5-HT2. Paragonabile all'Aloperidolo nel ridurre i sintomi positivi con pochi EPS. Attualmente approvata nel trattamento della schizofrenia e della depressione bipolare acuta e maniacale e come farmaco aggiunto, anche per la terapia di mantenimento del disturbo bipolare. La formulazione tradizionale ha una emivita plasmatica relativamente breve (circa 6 ore). La quetiapina è molto utilizzata nel trattamento della mania negli adolescenti. Purtroppo la sedazione e l'attività ansiolitica ha portato ad un forte abuso specialmente in ambiente carcerario per indurre il sonno e ridurre l'ansia e la compulsione per le droghe.

TGA

Aripiprazolo: Emivita: 60-75 ore, picco 3 – 5 ore. Agonista parziale dei recettori 5-HT (1A) e D2, ma è anche un antagonista del recettore 5-HT2. Questo parziale agonismo dopaminergico è inteso come stabilizzatore del sistema, perché anche se il farmaco si lega con alta affinità al recettore D2, ha una bassa attività intrinseca (efficacia minore). Questo significa che, in condizioni di alti livelli di dopamina, il farmaco potrebbe rimpiazzare la dopamina sul suo recettore, senza produrre un effetto altrettanto marcato rispetto a quello causato dal trasmettitore naturale. Al contrario, quando la concentrazione di dopamina è bassa, l'aripiprazolo può provocare un incremento netto dell'attivazione dopaminergica. L'antagonismo parziale del recettore 5-HT (1A), ha proprietà ansiolitiche o antidepressive, ed è stato riportato che aumenta l'efficacia degli SSRI in pazienti che rispondevano solo parzialmente. È stato approvato come trattamento di supporto per la depressione maggiore, come adiuvante nella terapia di pazienti i cui episodi maniacali non erano mitigati da litio o valproato, come trattamento per l'irritabilità dei pazienti con disturbo di spettro autistico come trattamento acuto o di mantenimento della schizofrenia. Non causa prolungamento dell’intervallo QT o innalzamento dei livelli di prolattina, non è associato all'aumento di peso corporeo o altre anomalie lipidiche o dei livelli di glucosio. Effetti collaterali: sindrome neurolettica maligna, acatisia.

Antidepressivi

Triciclici

Imipramina // Amitriptilina: Emivita: 20-35 ore. Emivita di eliminazione: 10-20 ore. Attività sedativa moderata, attività anticolinergica moderata. Blocca il trasportatore presinaptico per la ricaptazione di noradrenalina e serotonina e blocca il recettore postsinaptico per istamina, acetilcolina e noradrenalina. Gli effetti terapeutici dei TCA risultano dal blocco presinaptico dei trasportatori per la ricaptazione di serotonina e noradrenalina. Il blocco dei recettori per l'istamina provoca sonnolenza e sedazione. Il blocco dei recettori per l'acetilcolina provoca confusione, compromissione cognitiva e mnemonica, secchezza del cavo orale, visione offuscata, aumento della frequenza cardiaca. L'assunzione al momento di andare a letto aumenta la compliance con il farmaco. Tutti i TCA hanno tre limitazioni cliniche: manifestano lentamente l'insorgenza dell'effetto, esercitano una ampia varietà di effetti sul SNC, causano numerosi effetti collaterali che non sono provocati dagli SSRI, in sovradosaggio i TCA sono cardiotossici e potenzialmente fatali perché provocano aritmie cardiache. Utilizzati come analgesici, migliorano l'appetito, l'andamento del sonno, riducono la preoccupazione morbosa, fanno aumentare l'attività fisica, sono sedativi e dunque utili per i trattamenti dell'insonnia, utili nel trattamento della distimia e del disturbo bipolare, oltre che della depressione. Effetti significativi collaterali sulla memoria e sulle funzioni cognitive.

Mao

La monoaminossidasi (MAO) è uno dei due enzimi che regolano la quantità di neurotrasmettitori, incluse noradrenalina, dopamina e serotonina, nell'organismo. Esistono due forme dell'enzima: la MAO – A metabolizza la dopamina, la noradrenalina e la serotonina, oltre ad altre sostanze come la tiramina; la MAO – B metabolizza la dopamina, la tiramina e altre sostanze. Si pensa che l'inibizione della MAO – A sia responsabile dell'attività antidepressiva. Il blocco del metabolismo causa un accumulo di neurotrasmettitore nelle terminazioni nervose, il che significa un maggior rilascio di neurotrasmettitore al momento dello stimolo innescato dall'insorgenza del potenziale d'azione. Risultano sicuri al pari degli SSRI, possono funzionare su molti pazienti che rispondono scarsamente sia ai TCA che agli SSRI, sono farmaci particolarmente efficaci per il trattamento della depressione atipica e della depressione mascherata, dell'anoressia nervosa, della bulimia, della depressione bipolare, della distimia e del disturbo d'attacchi di panico e delle fobie. I tre inibitori delle MAO somministrati oralmente hanno tutti un effetto irreversibile perché formano un legame chimico con l'enzima, e tale legame non può essere scisso; la funzione enzimatica si ripristina soltanto con la biosintesi di nuovo enzima.

Moclobemide: MAO – A reversibile. Quando i livelli di tiramina o di altre sostanze aumentano sufficientemente, il moclobemide viene forzato a staccarsi dalla MAO. Quando ciò avviene, la MAO è nuovamente in grado di metabolizzare la tiramina, riducendo così il rischio di cardiotossicità. Purtroppo il moclobemide non era molto efficace come antidepressivo. 10 ore di emivita, somministrazione giornaliera.

Selegilina: Cerotto transdermico che consente un lento e continuo assorbimento delle MAO. Con i bassi dosaggi che vengono assorbiti dalla pelle, le interazioni con farmaci e alimenti non sono preoccupanti, dato che la somministrazione transdermica evita il tratto gastrointestinale e perché a dosi inferiori di 10 milligrammi la selegilina non inibisce la MAO – A. La selegilina come cerotto transdermico da 6 milligrammi applicato giornalmente è risultata molto efficace nel ridurre la depressione moderata o grave, con un'insorgenza di effetti in pochi giorni, senza compromissione della funzionalità sessuale e con un'adesione alla terapia eccellente. Unico effetto collaterale: irritazione cutanea dove il cerotto è stato applicato.

Fenelzina: Emivita: 2-4 ore.

Clomipramina

Rientra all'interno della classe di farmaci degli antidepressivi di seconda generazione atipici. Emivita: 19-37 ore. Strutturalmente un TCA, ma ha un effetto maggiore sulla ricaptazione della serotonina, rispetto ai classici TCA. Il farmaco come tale ed anche il suo metabolita attivo, è classificato come inibitore misto della ricaptazione di serotonina e noradrenalina, simile alla Venlafaxina. È stata usata a lungo come trattamento per il disturbo ossessivo compulsivo, e dal 40% al 70% dei pazienti con DOC risponde positivamente al trattamento. È stato anche utilizzato nei casi di crisi di panico e da fobia. Storicamente il primo farmaco antidepressivo ad essere riconosciuto come efficace nel trattamento dei disturbi d'ansia.

Venlafaxina

Classificato come antidepressivo dual action, di seconda generazione atipico. Inibisce la ricaptazione di serotonina e noradrenalina. Il blocco della serotonina si verifica a concentrazioni più basse rispetto a quelle necessarie per il blocco della noradrenalina, e a dosi ancora più alte la venlafaxina blocca anche la ricaptazione di dopamina. La venlafaxina è priva di effetti antistaminici e anticolinergici, e ciò rappresenta un vantaggio. Purtroppo provoca effetti collaterali significativamente maggiori nella sfera sessuale. Nei pazienti affetti da depressione bipolare può provocare uno switch verso lo stato maniacale. L'emivita plasmatica è di circa 3 ore per il composto originale e 11 ore per il metabolita attivo. (intervallo 3-11). La FDA ha approvato questo farmaco per il trattamento di: DAG, panico, disturbo d'ansia sociale, depressione, vampate di calore nelle donne in post meno pausa.

Mirtazepina

Antidepressivo a duplice azione che aumenta il rilascio prenasinaptico di noradrenalina e serotonina attraverso vari meccanismi. Blocca gli autorecettori centrali alfa – adrenergici, causando un incremento di noradrenalina. Blocca gli eterorecettori adrenergici localizzati sulle terminazioni nervose serotoninergiche, dove normalmente inibiscono il rilascio di serotonina. Quando questi eterorecettori vengono bloccati, i neuroni serotoninergici rilasciano più serotonina. Il maggior rilascio di serotonina stimola solamente i recettori 5-HT1, perché i recettori 5-HT2 e 5-HT3, sono specificamente bloccati dalla mirtazepina. Essendo un potente antagonista di questi ultimi due recettori postsinaptici, non provoca gli effetti collaterali degli SSRI. Effetto collaterale limitante: sonnolenza, maggior appetito, incremento del peso corporeo. Picchi plasmatici: 2 ore. Emivita: 20-40 ore, permettendo un’unica somministrazione giornaliera solitamente al momento di coricarsi per favorire la compliance e ridurre al minimo la sedazione diurna.

Bupropione

Emivita: 24 ore. Inibitore della ricaptazione di dopamina e noradrenalina (DNRI). Come antidepressivo è l'unico con un meccanismo d'azione selettivo per i trasportatori deputati alla ricaptazione di questi due neurotrasmettitori. Non ha alcun effetto sui recettori serotoninergici dunque non manifesta gli effetti collaterali degli SSRI. Dato che aumenta i livelli di dopamina è stato inizialmente utilizzato per il trattamento del DDAI nei bambini, con scarsa efficacia. È risultato efficace invece nel trattamento dell’elaborazione di un lutto di una persona cara, ed è tutt'oggi utilizzato come farmaco aggiuntivo nel trattamento della depressione con SSRI e per pazienti con una depressione bipolare difficile da trattare. Il bupropione non induce disfunzionalità nella sfera sessuale, riduce lo stato di affaticamento associato alla depressione, ma il trattamento a breve termine può indurre perdita di peso corporeo. Come farmaco anticompulsivo è utilizzato nelle terapie di sostituzione della nicotina finalizzate allo smettere di fumare. Effetti collaterali includono: ansia, agitazione, irrequietezza, tremori e insonnia. Non è efficace nel trattamento del panico, e può esacerbarlo o scatenarlo in soggetti sensibili. Può provocare switch maniacale in soggetti con depressione bipolare, e dato che questo farmaco blocca la ricaptazione della dopamina (come la cocaina) è possibile che eserciti un'azione di rinforzo che induca dipendenza.

SSRI

Attualmente si pensa che la maggior disponibilità di serotonina per i recettori 5-HT 1 sia associata agli effetti antidepressivi e ansiolitici, mentre una maggior disponibilità per i recettori 5-HT2 e 5-HT3 provochi gli effetti collaterali. La maggior attività 5-HT2 è associata ad insonnia, ansia, agitazione, disfunzioni sessuali, e con dosaggi più elevati, alla sindrome serotoninergica. L'incremento di attività del recettore 5-HT3 è responsabile della nausea provocata da questi farmaci. Le indicazioni terapeutiche approvate per la terapia con gli SSRI includono: la depressione maggiore, la distimia, e tutti i disturbi d'ansia. Altri effetti collaterali: sindrome serotoninergica, suicidalità negli adolescenti, disturbi del sonno, apatia, sintomi fisiologici.