Riassunto esame Psicofarmacologia, Droghe e Dipendenze, Prof. Angrilli Alessandro, libro consigliato Droghe e farmaci psicoattivi, Robert M. Kulien

VIE ASCENDENTI

Dalle corna ventrali partono info per arcoriflesso automatico che trasmettono l'informazione nocicettiva e portano alla contrazione motoria degli arti per allontanarci da stimolo doloroso (contrazione muscoli adduttori) via rapida

VIA SPINORETICOLARE

VIA SPINOTALAMICA: dalle corna dorsali al talamo

Le fibre decussano immediatamente e trasmettono la sostanza P lungo il midollo fino ai nuclei del talamo. Il talamo proietta nella corteccia somatosensoriale primaria S1 (giro post-centrale). S1 è la zona dove vengono elaborati stimoli tattili e dolorosi e ha un'organizzazione omunculare (due punti del corpo adiacenti proiettano in punti adiacenti di S1)

Dopo 20-30 ms compaiono le prime componenti corticali del dolore

VIE DISCENDENTI (funzione inibitoria): serotoninergica e noradrenergica

Le vie inibitorie discendenti partono da alcuni nuclei del tronco encefalico: il locus coeruleus (LC) e il nucleo del rafe magno (NRM) e raggiungono i neuroni

PAG (periacqueductal gray matter) è una regione del cervello coinvolta nella modulazione del dolore. I neuroni 5-HT (serotoninergici) del nucleo del rafe magno (NRM) vengono attivati anche da fibre provenienti dalla PAG, che è particolarmente ricca di recettori per gli oppiacei. Oltre alla sostanza P, anche NA (noradrenalina) e 5-HT (serotonina) sono mediatori importanti delle vie del dolore e sono responsabili delle componenti affettive del dolore cronico. Questi neurotrasmettitori sono coinvolti anche nell'ansia e nella depressione. I recettori per gli oppiacei sono presenti in tutti questi nuclei e gli oppiacei inibiscono il circuito del dolore.

Gli oppioidi hanno un'azione eccitatoria sui neuroni della materia grigia periacqueduttale, nel nucleo del rafe magno e un'azione inibitoria sulle corna dorsali del midollo spinale. Da qui, i neuroni serotoninergici ed encefalinergici esercitano un'azione inibitoria.

Dal Locus Coeruleus, partono neuroni noradrenergici diretti alle corna dorsali con effetto.

Quindi, le vie discendenti inibitorie sono:

• via serotoninergica (nuclei del rafe corna dorsali)
• via noradrenergica (LC corna dorsali)

I farmaci analgesici possono agire sul dolore nei seguenti modi:

1. Riducendo la risposta infiammatoria periferica a livello della lesione tissutale, ovvero agendo sulla causa del dolore, cioè sull'infiammazione (FANS)
2. Bloccando i recettori glutammatergici NMDA spinali, importanti nell'abituazione al dolore (ketamina, desrometorfano)
3. Riducendo l'iperattività dei neuroni lesi se i neuroni periferici vengono lesionati, possono mandare input dolorosi al cervello anche se non c'è più la causa di dolore (es., arto fantasma) (anticonvulsivanti, farmaci GABAergici)
4. Riducendo la risposta neuronale nelle corna dorsali stimolando neuroni secernenti endorfine o GABA (analgesici oppioidi)

neuromodulatori - Attivando i neuroni inibitori discendenti connessi alle corna dorsali

oppioidi, antidepressivi NA/5-HT - Riducendo la risposta centrale del dolore sia componenti sensoriali che affettivi

oppioidi - NB: gli oppioidi agiscono sul dolore acuto, non sul dolore cronico. I farmaci oppioidi simulano le azioni analgesiche delle endorfine (NT endogeno per i recettori oppioidi) agonisti.

Le endorfine e gli oppioidi esercitano la loro azione algesica attraverso l'inibizione del rilascio di NT coinvolti nel dolore (es., sostanza P) nelle corna dorsali del midollo spinale).

Il dolore cronico innesca cambiamenti fisiologici di adattamenti nei circuiti spinali e sembra non rispondere in maniera efficace agli oppioidi (meglio anticonvulsivanti es., gabapentina).

Nota: gli input nocicettivi coinvolgono:

sensazioni nocicettive (S1, S2, PCC, insula)

sistema reticolare ascendente aumenta arousal

attivazione autonoma e somatomotoria

percezione di stimoli

avversivi (PCC, insula) intrusività del dolore e percezione di aspetti di minaccia per la sopravvivenza; aspetto motivazionale integrato del dolore (ACC) - cortecce di secondo ordine (PFC) interpretazione dell'informazione dolorosa dipendente dal contesto (aspetti affettivi e umorali)

Recettori oppioidi

Recettori oppioidi (Mu, Kappa, Delta)

Recettori accoppiati a proteina G a 7 domini transmembrana.

Meccanismo inibitorio dei circuiti del dolore - la proteina G si lega ad un oppiaceo (es., endorfine o morfina) attivandosi - attivazione del II mex intracellulare (es., AMPciclico) - apertura del canale del K+ e depolarizzazione membrana

Gli oppiacei endogeni vengono rilasciati da un neurone che modula l'eccitabilità di un secondo neurone.

Ciascun recettore è costituito da una catena di 400 aa e la differenza delle sequenze amminoacidiche (40%) è responsabile dell'affinità di un'endorfina endogena (o di un oppioide esogeno) per

ciascun recettore.A quali recettori si legano gli oppioidi endogeni?- Endorfine recettori Mu (i più importanti)- Dinorfine recettori Kappa- Encefaline recettori Delta

Recettori MU:Si trovano nelle seguenti strutture:
- materia grigia periacqueduttale (PAG), nucleo spinale del trigemino, nucleo caudato e genicolato, talamo,o midollo spinale (corna dorsali)o tronco encefalico (centri respirazione e nausea)o nucleus accumbens abuso compulsivoo in periferiaoGli agonisti dei recettori Mu causano:
- azione analgesica più forte (Mu1)o euforia elevato potenziale d’abuso (Mu1)o depressione respiratoria (Mu2)oMorfina: classico agonista dei recettori Mu. Ha effetto su:
- cervello (soprattutto talamo e strato)o tronco encefalico rallenta respirazione (l’overdose da oppiacei causa arresto respiratorio)o midollo spinale effetto analgesicoo

Recettori KAPPA
Si trovano nelle seguenti strutture:
- ATV, gangli della base, ipotalamo, PAG, nucleus accumbenso

Delta

Analgesici oppioidi

Tipi di recettori

Mu Kappa Delta

Storia degli oppiacei

L'oppio viene estratto dal papavero da oppio ed è usato da migliaia di anni per indurre euforia, analgesia, sonno, nonché come antidiarroico e antitussivo.

Tuttavia, è sempre stato frequente l'uso di oppio a scopo voluttuario, causando tolleranza e dipendenza fisica.

Laudano (o tintura d'oppio): combinazione con alcol, con una concentrazione di morfina dell'1%, usato come analgesico.

1800 la morfina fu isolata dall'oppio come suo ingrediente attivo ed è stata utilizzata nel trattamento del dolore grave.

1856 inventato ago ipodermico e la morfina comincia ad essere iniettata, molto più efficace e gestibile in ambito medico.

Ma anche molto più facile sviluppare dipendenza (effetto di rush potente effetto euforizzante)

Nel 1914 l'utilizzo dei prodotti oppiacei cominciò ad essere rigidamente controllato e fu vietato l'uso non medico degli oppiacei.

Tuttavia, l'uso degli oppiacei è profondamente radicato nella società. Continueranno ad essere utilizzati in medicina perché sono insostituibili agenti antidolorifici. Efficaci nell'alleviare sia la sofferenza fisica che emotiva.

Dopo la marijuana, attualmente la prescrizione di antidolorifici è la causa più frequente di abuso negli USA.

NOTA: terminologia: Papaver sonniferum Opium ("succo"): essaudato del

Oppiaceo: droga estratta dall'essudato (morfina e codeina)

Endorfina: sostanza endogena con proprietà simili alla morfina (oppioide endogeno)

Oppioide: qualsiasi droga esogena (naturale o sintetica) che si lega al recettore per gli oppiacei con

effetti

• morfino-simili

Oppioidi naturali (morfina, codeina, endorfine)

Oppioidi semisintetici derivati dalla morfina (es., eroina)

Oppioidi sintetici (es., fentanile)

Classificazione degli analgesici oppioidi in base alle proprietà analgesiche:

• Agonisti puri: Morfina, Codeina, Eroina, Metadone, Idromorfone, Fentanile
• Antagonisti puri: Naloxone, Naltrexone
• Agonisti parziali: Buprenorfina
• Agonisti-antagonisti misti

Agonisti oppioidi puri

Morfina:

Contenuta nel papavero da oppio (insieme alla codeina); isolata per la prima volta a inizio '800. L'essudato grezzo contiene 10% di morfina (più potente) e 0.5% di codeina (meno potente)

Farmacocinetica

Somministrata generalmente in forma iniettabile, ma somministrabile anche tramite:

• via orale (a rilascio immediato e a rilascio temporale) assorbimento lento e incompleto
• via rettale assorbimento adeguato
• dispensazione intranasale
• direttamente dal canale spinale
• evita gli effetti sul SNC (es.,