Appunti completi psicofarmacologia, droghe e dipendenze

Appunti psicofarmacologia

Esame psicofarmacologia, droghe e dipendenze - UNIPD

Ogni sostanza e farmaco ha tre nomi: commerciale, nome semplice, nome chimico.

Farmacocinetica

La farmacocinetica ci dice per quanto tempo il farmaco rimane nell'organismo e per quanto ha effetto farmacologico ed effetti collaterali. È quello che fa l'organismo alla molecola (es. l'assorbiamo, viene elaborata la sostanza estranea, viene eliminata).

Il farmaco si distribuisce con varie velocità nei vari tessuti. Raggiunto il picco, la sostanza inizia ad essere metabolizzata ed eliminata. Intermedio attivo = metabolita attivo. In anziani questi sistemi possono essere meno efficienti, rendendo essi più sensibili ad effetti e varie interazioni.

Intervallo terapeutico: BZ per sonno: breve emivita per evitare drowziness. Il farmaco viene trasformato in metabolita prima dell’escrezione. Se una sostanza è volatile (es alcol) può esser analizzato tramite aria espirata dai polmoni. Metodo molto meno preciso rispetto ad analisi del sangue. Analisi delle urine: modalità meno invasiva. Il metabolita può rimanere, finito l'effetto farmacologico, per tempi anche molto lunghi. Più è lungo l'intervallo in cui misuriamo il metabolita, più è imprecisa la stima della sostanza utilizzata, nella quantità utilizzata. Test del capello.

Dose orale

La dose orale è la più usata ma non la più precisa. Circa il 75% in 1/2 ore (deve fare un lungo percorso). Se il tratto GI ha problemi (es. Chron, gastrite, alcool) o il paziente prende farmaci che riducono assorbimento GI: tempi e percentuale diversa. Alcool riduce assorbimento di sostanze. Eliminazione delle feci tramite la bile. L'assorbimento orale è più lento, mentre la forma liquida (es gocce) è più veloce, perché non c’è una capsula che deve sciogliersi nello stomaco.

Via endovenosa

La via endovenosa è invasiva e richiede controllo medico. Somministrazione precisissima della sostanza (sappiamo esattamente la quantità di sostanza perché non ci sono fattori non controllabili). Con alcune molecole, se abbiamo sviluppato anticorpi, possiamo avere reazioni allergiche. Una volta iniettata non possiamo tornare indietro, come potremmo fare con altre modalità (es orale -> lavanda gastrica).

Shock anafilattico: 10/15 minuti in seguito ad assunzione sostanza, reazione del sistema immunitario -> istamina -> vasodilatazione periferica -> crollo della pressione arteriosa -> morte. Cortisone o adrenalina (effetto vasocostrittorio). Farmaco sciolto in soluzione salina EV: raggiunge in un minuto circa tutti i distretti corporei attraverso l'apparato cardiocircolatorio. Tempo di assorbimento nei tessuti varia a seconda dei tessuti. Più il tessuto è vascolarizzato, più facilmente il sangue arriva e la molecola riempie il tessuto. Tessuto poco vascolarizzato (ossa, adipe): sostanza ci mette più tempo. Dose EV: farmaco arriva in breve termine in tutto l'organismo. In pochi minuti abbiamo sostanza ai recettori del cervello.

Si usa se il farmaco può essere tossico a livello GI, o se abbiamo bisogno di una quantità molto precisa. Fleboclisi: in soluzione salina isotonica. Permette di somministrare farmaco molto lentamente (se farmaco tossico come i chemioterapici, tutto in un'iniezione potrebbe danneggiare). Catetere venoso centrale: soprattutto pazienti oncologici che hanno bisogno di somministrazioni continue. Catetere fisso.

Via intramuscolare o sottocutanea (IM o SC)

Permettono somministrazione di piccole quantità di farmaco, o farmaci efficaci in quantità molto piccola. Es. ormoni, vaccini. Somministrata in muscoli grandi (es deltoide o gluteo). Iniettare e massaggiare. Sostanza idrosolubile: arriva al circolo sanguigno in 10/15 minuti, va bene con sostanze non irritanti e in piccola quantità. Sostanza oleosa: assorbimento molto più lento, desiderato se voglio farmaco liberato in tempi lunghi. Sottocutaneo: quantità ancora minore di farmaco e molecola non irritante. Passa nei tessuti, e sangue sistemico.

Dose mucosa nasale o bocca

Es. pillole di nicotina, spray cortisonici, pills di caffeina e nicotina, es. cocaina. Quantità piccole assorbite direttamente dalla mucosa. Assorbimento rapido, simile a somministrazione IM. Sostanze lipofiliche, passano attraverso membrane delle molecole.

Assorbimento polmonare

Es. fumo. Nicotina: sia mucose, pelle, fumo. Cocaina: idem. Assorbimento rapido, più rapido di EV. Circa 30 secondi per arrivare al cervello. Piccole quantità. Più rapido l'effetto, più forte la dipendenza che si sviluppa.

Assorbimento cutaneo

Cerotto. Somministrazione di piccole quantità. Tempi lunghi, no sostanze irritanti. Ormoni. Poche molecole usabili col cerotto.

Via rettale (enterale)

Efficacia: poca, perché assorbimento parziale, incompleto, imprevedibile.

Vie enterali e parenterali

Farmacodinamica

La farmacodinamica studia quello che fa la sostanza all'organismo (sui vari tessuti e organi). Psicofarmaci soprattutto sul cervello (recettori e nt). Spray: alcuni endocannabinoidi, antidepressivi. Via IM diversa da EV. IM più lenta, più adatta a sostanze non irritabili, quantità più piccole. Idrosolubile: entro 10/15 minuti nel sangue entro il muscolo. Liposolubile: più lento nell'iniezione intramuscolare. Vaccini: intramuscolare. Aspettare 15 minuti circa per vedere se effetti avversi es shock anafilattico, etc.

A livello intestinale assorbimento varia, a seconda, ad esempio, dello stato delle mucose. Enzimi (soprattutto prodotti dal fegato, ma anche stomaco e apparato digerente). Buspirone: emivita breve, concentrazione plasmatica bassa, più volte al giorno, vedi grafico. Pallini vuoti: condizioni normali. Buspirone assorbito poco grazie a enzima cyp3a4 che demolisce e inattiva il buspirone. Pompelmo - aumenta notevolmente concentrazione buspirone. Pallini neri: con succo di pompelmo. EV richiede controllo medico continuo. Sottocutanea: piccola quantità e tempi lunghi.

Apparato circolatorio

Distribuisce il farmaco. 5-6 litri di sangue. Sangue è considerato un tessuto. Letto capillare permette scambio ossigeno-anidride a livello dell'alveolo. Due carotidi esterne portano sangue al cervello. Dal sangue ai tessuti. Velocità dipende dal farmaco e dal tessuto (molto-poco vascolarizzato). Cervello molto vascolarizzato. Tipo di molecola e velocità di distribuzione nei tessuti: farmaci che si legano a proteine plasmatiche. Farmaci non liposolubili: passano attraverso i pori, che fanno passare maggior parte di molecole di piccole dimensioni. Da qui, il farmaco arriva al liquido extracellulare. Farmaco liposolubile: passa tutte le barriere facilmente.

Tessuti

Cervello. Tessuto nervoso. Barriera ematoencefalica: maggior parte di parassiti e virus non arrivano al cervello. Cellule del sistema immunitario non arrivano al cervello. 98% dei farmaci non passa la barriera ematoencefalica. Liquidi corporei diminuiscono la concentrazione del farmaco, diluendolo. Barriera placentare. Placenta organo vascolare, permette scambi. Farmaci liposolubili si accumulano nella massa grassa, e vengono lentamente rilasciati nel sangue anche quando si smette di prenderlo. Effetti di saturazione. Fenomeno paradosso. Nella massa grassa anche sostanze tossiche si accumulano, es. diossina. Diossina emivita: 5-10 anni.

Sostanze possono provocare problemi nel funzionamento della placenta: fattori di rischio: pressione arteriosa. Vasocostrittori: impediscono scambio placenta-feto, es. psicostimolanti. Fenomeni di tipo chimico e biochimico. Talidomide: teratogeno. Inibisce angiogenesi. Focomelia. Utilizzato ora come antitumorale, per i suoi effetti anti-angiogenesi.

Metabolismo ed eliminazione

Fegato e reni fondamentali. Nefroni unità base del rene. Reni: eliminano scorie e sostanze tossiche. Glomerulo. Capsula di Bowman. Struttura del nefrone. Farmaco liposolubile (?): passa attraverso tubulo e torna nel circolo sanguigno, viene completamente riassorbito. Farmaco liposolubile (?): processato nel fegato e diventa idrosolubile, rimane nell'acqua e non viene riassorbito.

Fegato: enzimi che rendono idrosolubile una sostanza per poi liberarsene. Sudore, polmoni, bile possono eliminare sostanza ma piccole quantità; il grosso viene eliminato dai reni. Attraverso i polmoni solo molecole volatili. Citocromi (esp450) - enzimi. Enzimi di ordine 1. Enzimi di ordine 0: eliminano una quantità fissa nel tempo, non una percentuale, di sostanza. Nell'alcol abbiamo reazione di ordine 0, quindi alcol più difficile da smaltire rispetto ad altre sostanze. Qualsiasi molecola che interferisce o interagisce con questi enzimi, anche altre sostanze vengono influenzate, ad esempio nella rapidità di metabolizzazione. Es. fluoxetina inibisce un citocromo che elimina anche la caffeina. Es. carbamazepina stimola citocromo, diminuisce la concentrazione di altri farmaci. Inibitori e stimolanti dei citocromi presenti anche in prodotti erboristici. Analisi genetica dell'espressione dei citocromi, per regolare di conseguenza il farmaco, in futuro. Si lavora in maniera empirica, regolando il dosaggio a seconda degli effetti. Diversi tipi di metabolizzatore (normale, lento, rapido).

Emivita

Pianificare durata e ottimizzare intervallo terapeutico nella somministrazione del farmaco. Emivita di distribuzione: tempo in cui si distribuisce in tutto l'organismo. Emivita di eliminazione: enzima elimina una percentuale costante; concentrazione del sangue si dimezza in tot ore. Emivita caratteristica tipica di qualunque molecola, valore medio. Dopo 6 emivite, convenzionalmente, il farmaco è eliminato completamente.

Dose minima efficace: calcoli in base all'emivita. Se dopo ogni emivita somministro il farmaco, avrò un effetto di accumulo, fino allo stato stazionario. Si raggiunge dopo circa 6 emivite, in cui si raggiunge stabilità. Average emivita: soggetti sani, 25-35. Alcuni farmaci hanno effetti sedativi o viceversa, e vanno presi a mattina o sera.

Tolleranza

Tre-quattro meccanismi diversi contribuiscono a questo fenomeno:

• Tolleranza metabolica
• Tolleranza crociata
• Tolleranza da adattamento cellulare: si riducono recettori, quindi deve aumentare quantità di farmaco. Meccanismo omeostatico. Down-regulation e up-regulation: aumento dei recettori in seguito a uso di sostanza. Eroina: può essere necessario aumentare dose anche 15/20 volte
• Tolleranza da condizionamento comportamentale e ambientale: tolleranza quando somministro sostanza in un certo posto, in uno stesso ambiente. Stessa dose in un ambiente diverso può anche uccidere. Condizionamento ambientale.

Farmacocinetica: quello che fa il corpo al farmaco. Farmacodinamica: cosa fa il farmaco all'organismo.

Farmacodinamica

Effetti a livello molecolare di farmaci. Farmaci quasi sempre assomigliano a NT, o agiscono su enzimi che lavorano a livello di NT e del loro rilascio. Tre tipi di meccanismi per l'azione degli psicofarmaci:

• Una molecola somiglia al NT e si inserisce nel recettore di recettore post-sinaptico, agendo direttamente analogamente al NT. Agonismo, farmaco che si comporta come se fosse il NT. Possono incastrarsi più o meno bene. Se non si legano bene, meno efficacia. Addirittura, con maggiore, effetti molto forti (es. LSD). Affinità: capacità di molecola di legarsi a recettore, al sito di legame.
• Molecola si lega nel sito e non riesce ad attivare il recettore impedendo al NT di accedere al sito: antagonista, blocca azione NT.
• Sito nelle vicinanze (sito allosterico), molecola modula attività del NT. Rilasciato NT, si lega al sito, affianco c’è un’altra molecola farmaco che può facilitare attivazione del recettore (potenzia effetto del NT, azione agonistica es. BZ e barbiturici col GABA), o inibire (effetto antagonistico). Effetto indiretto, non si sostituiscono al sito di legame.

Altri meccanismi, più indiretti, che possono inibire o aumentare rilascio e/o sintesi del NT. Agonisti e antagonisti indiretti. Anche nei siti allosterici, se c’è un sito c’è un ligando endogeno che agisce su quel sito. In alcuni casi, abbiamo diversi siti allosterici (es. recettori GABA A).

Recettori ionotropici, azione rapida e immediata; recettori metabotropici (accoppiati a prot G), effetto più lento. Disturbi psichiatrici: recettori metabotropici, più diffusi. Maggior parte di meccanismi e farmaci agiscono su essi. Recettori ionotropici: aprono canali acquosi che fanno entrare ioni, tre tipi: quelli che aprono canali per il sodio (es. recettori nicotinici dell'Ach, o glutammato), normalmente effetto eccitatorio. Canali effetto inibitorio, esempio di canale ionotropico, GABA A, fa entrare cloruro, inibizione.

Sodio e cloro più concentrati fuori dal neurone, si aprono i canali entrano. Potassio più concentrato dentro il neurone (20 volte). Quando si aprono canali potassio, esce ed entra cloro, dunque effetto inibitorio. Canali potassio molto associati a proteine G. Canali ionotropici: cinque subunità molto simili ma possono differire di pochi amminoacidi. Ciascuna subunità formata da quattro alfa eliche, ricchi di amminoacidi che bloccano recettore su membrana, essendo polari, da una parte idrofilici (esterno) e da una parte idrofobici (interno). Canali trasmettitore dipendenti: si aprono quando molecola si lega sul sito esterno (NT) che fa cambiare conformazione. Legame ionico: elettrostatici, reversibile.

In ciascuna subunità (formata da quattro alfa eliche), quando il GABA si lega al sito, c’è rotazione di residui, si collocano all'esterno aprendo il canale, permettendo l'entrata di acqua e cloro (nel caso del GABA A). Cambiamenti reversibili, canale torna allo stato chiuso. GABA A diffuso in quasi in tutti i neuroni, principale NT inibitorio.

NT: sintetizzato nel terminale presinaptico, o trasportato dentro il terminale. Una volta che viene rilasciato, i trasportatori lo portano dall'esterno all'interno del pre. Trasportatori consumano energia. Due meccanismi che consumano energia per portare contro gradiente i NT nel presinaptico: ATP sodio.

Tipo di trasportatori:

• Sinporto: trasportatore che trasporta molecole da una parte all'altra.
• Antiporto: fanno entrare secondo gradiente uno ione, ed espellono dall'altra parte opposta un’altra molecola (es. NT, o amminoacidi). Usano gradiente protonico: ioni H+ che prodotti da pompe, che aumentano acidità fanno uscire protoni (H+), e fanno entrare NT anche a concentrazioni molto alte.

Sinporto: molti farmaci agiscono su questi trasportatori, ad esempio bloccandoli. Recettore metabotropico: per serotonina: più di 15 recettori formati da un’unica molecola, no subunità, un’unità. Sette domini trans membrana formati da alfa eliche. Anse tra il 4 5 6, residui amminoacidici. NA si lega tra queste quattro subunità e causa cambiamento conformazionale del recettore.

NT non apre canale, ma fa cambiare la forma del recettore della proteina G. Meccanismi a cascata. Via breve, veloce (ma non quanto gli ionotropici). Ca ad alta concentrazione si comporta come un secondo trascrittore, andando a influenzare anche la trascrizione. Meccanismi molto lenti che attivano trascrizioni di geni. DA: cinque recettori. Buspirone: HT1A serotonina, ansiolitico. Differenze nei metabotropi permettono la selettività dei farmaci, ma rispondono ugualmente al recettore endogeno.

Due vie: via dell'adenilato ciclasi, cAMP, può attivare enzimi (una volta degradata) e possono cambiare attività canali o entrare nel nucleo. Meccanismi nel presinaptico (es. rilascio del NT tramite aumento enzima). Meccanismi nel post-sinaptico: cambiare quantità di recettori, modificare canale di membrana più o meno aperta, può cambiare eccitabilità. Meccanismi lenti associati a meccanismi plastici. Disturbo psichiatrico: c'è sempre disturbo fisiologico biologico. Farmaco altera circuiti non funzionali. Genetica ed epigenetica ruoli importanti. Alcuni geni associati a modificazioni dei NT associati a maggior rischio. Ciò che conta è l'espressione genica, quanto un gene viene trascritto. Figura 4.5, meccanismi di azione dei farmaci.

Farmaco può servire da precursore, aumentando disponibilità di molecola, es. levodopa per dopamina. Nicotina: alcaloide agonista diretto dell'Ach. Curaro: antagonista diretto. Autorecettori nel presinaptico. Molti meccanismi psicofarmaci sono legati ad essi. Funzione di modulare, evitare che venga rilasciato troppo NT, inibendo ulteriore rilascio. Funzione autoregolatrice. Blocco della ricaptazione. Tutti i farmaci agiscono come agonisti diretti.

Curva dose-risposta

Curve statistiche, calcolate su campione di soggetti o su un singolo soggetto. Dipendenza dipende molto dalla variabilità, quanta popolazione risponde al farmaco. Curva ripida: poca variabilità. Sopra una certa dose, tutti rispondono. Curva ci dice variabilità nella risposta, e quanto la dose è stabile o è variabile. Se variabile, bisogna graduare il dosaggio terapeutico. Basata su popolazione ampia, in ordinata percentuale di soggetti che rispondono. Basata su una persona.

Effetto analgesico: spesso dose minima efficace. Curva gaussiana: dice quanti rispondono ad una certa dose. Curva di frequenza: quanti pazienti rispondono in un certo range di dose. ED50: dose efficace nel 50% dei pazienti. Potenza del farmaco, definizione. Efficacia, pendenza, selettività: maggiore è la selettività, minori sono gli effetti collaterali. Essi possono dipendere da: effetti diretti (per l'effetto che ha sui circuiti, ha anche effetti collaterali es. AD, depressione e secchezza bocca per l'azione della serotonina) e indiretti del farmaco (es. farmaco agisce su altri sistemi, circuiti, NT sui quali non dovrebbe agire, es. triciclici che agiscono su serotonina e anche Ach; oppure tossicità es. farmaci tossici).