Riassunto Patologia generale

Patologia generale

La patologia è la disciplina dedita allo studio delle modificazioni morfologiche e funzionali che determinano la malattia e che si verificano a livello cellulare, nei tessuti e negli organi.

Cerca di spiegare le cause dei segni e dei sintomi manifestati dal paziente, prefiggendosi di fornire una base razionale per la pratica clinica e terapeutica.

I 4 elementi di un processo patologico che determinano l’essenza di una malattia sono:

• L’eziologia
• La patogenesi
• Le alterazioni molecolari e morfologiche
• Le manifestazioni cliniche

Eziologia

Eziologia: cause di una malattia.

Oggi si identificano 2 classi principali di fattori eziologici: di natura genetica e acquisiti.

Il concetto secondo il quale a una data malattia corrisponde un dato agente eziologico non può essere applicato alla maggior parte delle malattie, infatti l’aterosclerosi e il cancro hanno origini multifattoriali.

Patogenesi

Patogenesi: meccanismi di insorgenza.

Il termine patogenesi si riferisce alla sequenza di eventi che si verificano in risposta all’agente eziologico a livello cellulare o tissutale, dallo stimolo iniziale all’espressione ultima della malattia.

Alterazioni molecolari e morfologiche

Alterazioni molecolari e morfologiche: i cambiamenti morfologici riguardano le alterazioni strutturali a livello cellulare o tissutale che sono caratteristiche di una patologia.

Manifestazioni cliniche

Manifestazioni cliniche: conseguenze funzionali dei cambiamenti.

Le alterazioni genetiche, biochimiche e strutturali che si verificano a livello cellulare e tissutale determinano come risultato ultimo lo sviluppo di anomalie funzionali responsabili delle manifestazioni cliniche (segni e sintomi) della malattia e della sua progressione.

Criteri di classificazione delle malattie

È possibile suddividere i vari tipi di malattie utilizzando diversi criteri:

• Criterio topografico: sulla base della regione del corpo prevalentemente interessata. Non si fa riferimento al tipo di patologia di cui è affetto il paziente o alla sua causa, ma si danno informazioni circa la regione d’interesse. Es. malattie dell’addome, del sistema nervoso, del collo, del torace
• Criterio anatomico: sulla base del tessuto o organo prevalentemente interessato. Si fa riferimento all’organo di interesse. Es. malattie dello stomaco, del rene, del cuore
• Criterio funzionale: sulla base della natura del processo patologico. Si fa riferimento al meccanismo alla base della patologia. Es. malattie degenerative, infiammatorie, neoplastiche
• Criterio eziologico: sulla base delle cause. Es. malattie infettive, virali, batteriche, genetiche, parassitarie
• Criterio epidemiologico: sulla base dei dati statistici che dimostrano l’incidenza in determinate categorie. Es. malattie stagionali, professionali, occasionali

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La cellula

La cellula è la più piccola unità vivente.

La cellula eucariotica è molto complessa e costituita da diversi componenti cellulari: in ogni patologia sono presenti alterazioni riguardanti una via di trasduzione del segnale o una via metabolica o varie componenti della cellula.

Membrana plasmatica

La membrana plasmatica o membrana cellulare è un sottile rivestimento che delimita tutte le cellule, separandole e proteggendole dall’ambiente esterno.

Possiede una struttura definita a mosaico fluido in quanto molecole poste sulla superficie della membrana si scambiano informazioni.

È costituita da un doppio strato di fosfolipidi (molecole anfipatiche), all’interno del quale sono poste molecole di colesterolo che gli conferiscono una determinata rigidità.

A livello della membrana plasmatica sono inoltre presenti numerose proteine, prevalentemente glicoproteine (proteine a cui sono legate componenti glicidiche), che possono essere:

• Estrinseche: situate sullo strato esterno del doppio strato di fosfolipidi
• Intrinseche: situate sullo strato interno del doppio strato di fosfolipidi
• Integrali: attraversano integralmente la membrana plasmatica.

Queste ultime possiedono la porzione N-terminale rivolta verso l’extracellulare, una porzione idrofobica che ancora la molecola a livello della membrana e la porzione C-terminale rivolta verso l’intracellulare (o porzione intra-citoplasmatica).

Le molecole così posizionate sulla superficie rivestono un ruolo molto importante soprattutto nello scambio di messaggi e di segnali tra le varie cellule: le cellule comunicano mediante segnali chimici che vengono recepiti da cellule target.

[Alterazioni nel segnale inviato o nella ricezione del segnale possono essere causa di una patologia. Numerose sono le patologie legate ad una alterazione dei recettori di membrana]

I recettori localizzati sulla membrana plasmatica ricevono segnali di tipo idrofilo: la membrana plasmatica è semi-permeabile e le molecole di tipo idrofilo non possono attraversarla.

Il segnale viene trasmesso attraverso una via di trasduzione del segnale, che prevede diversi passaggi:

• Il segnale deve essere recepito dal recettore
• Il recettore deve attivare una serie di effettori intra-citoplasmatici
• Gli effettori devono attivare una serie di chinasi
• Le chinasi devono attivare una serie di substrati
• Il segnale passa poi attraverso l’involucro nucleare ed entra nel nucleo
• Regola poi l’espressione genica - fine ultimo della cascata di segnalazione

I recettori localizzati nel citoplasma o a livello nucleare ricevono segnali di tipo lipofilo: tali molecole funzionano come fattori di trascrizione, pertanto il segnale viene immediatamente trasmesso, non c’è bisogno della trasduzione del segnale.

I fattori di trascrizione legano sequenze consenso (successione di basi riconosciuta dalla RNA polimerasi per legarsi allo stampo e dare avvio alla trascrizione), localizzate a livello del promotore degli enhancer di molti geni e cooperano con la RNA polimerasi e i fattori di trascrizione basali nella trascrizione dei geni specifici, cioè di quei geni che decide il segnale arrivato dall’esterno.

[Il segnale deve arrivare in un determinato momento. Se arriva in un momento in cui non è previsto, questo potrebbe essere causa di una patologia. L’over-espressione di alcuni fattori di trascrizione può essere causa di una patologia]

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Esistono tutta una serie di fattori di trascrizione basali che servono per l'espressione di geni costitutivi all’interno delle cellule (geni housekeeping) e tutta una serie di fattori di trascrizione che servono per l’espressioni di geni che sono presenti solo in determinati tipi di cellule (questo è alla base del differenziamento cellulare).

Nucleo

Il nucleo è la sede delle informazioni ereditarie, presso cui è conservato il DNA sotto forma di cromatina.

La cromatina è un complesso nucleo-proteico costituito da DNA e proteine associate.

Il DNA nudo si avvolge intorno a proteine nucleari, gli istoni, che consentono di ripiegare il DNA su sé stesso, raggiungendo il massimo livello di compattazione, identificato dal cromosoma: questa compattazione è necessaria poiché la molecola di DNA è estremamente lunga rispetto alla cellula (se sciolta sarebbe lunga chilometri).

8 proteine istoniche, H2A H2B H3 ed H4, ed il DNA (180 coppie di basi) avvolto intorno ad esse formano una unità detta nucleosoma.

Il DNA compreso tra un nucleosoma e l’altro è detto DNA linker (particolarmente sensibile all’azione della DNAasi), mentre il DNA legato all’ottamero istonico (o core) è detto DNA core.

Un ulteriore impacchettamento del DNA si ha grazie al legame dell’istone H1, che porta alla formazione di fibre che man mano che prosegue l’impacchettamento diventano sempre più compatte, fino alla formazione dei cromosomi.

[Una alterazione dell’impacchettamento della cromatina può provocare una diminuzione dell’espressione di alcuni geni o una totale assenza di espressione e quindi può essere causa di una patologia.]

Il materiale genetico eucariotico è racchiuso all’interno del nucleo, dove è organizzato quindi in differenti cromosomi.

Il corredo genetico dell’uomo è organizzato in 23 coppie di cromosomi omologhi: 22 coppie di autosomi ed 1 coppia di cromosomi sessuali (XX e XY).

Uno dei due cromosomi X nella donna costituisce il corpuscolo di Barr: un cromosoma contenente eterocromatina, cioè una cromatina condensata che non consente alla RNA polimerasi di trascrivere i geni, a differenza della eucromatina.

[I geni che si trovano in uno stato di eterocromatina non vengono trascritti e quindi tradotti: questo può essere causa di patologie, come quella del promotore p16, un inibitore del ciclo cellulare, che a causa di una modifica epigenetica - ipermetilazione - si trova in uno stato di eterocromatina. I geni che si trovano sul cromosoma X negli uomini sono in emizigosi (singola copia), pertanto basta una singola mutazione, anche recessiva, a determinare una patologia]

Ciascun cromosoma viene identificato con un numero.

Vengono poi utilizzate le lettere P e Q per indicare il braccio (corto o lungo) su cui si trova un determinato gene ed un paio di numeri che indicano la posizione precisa in relazione alla distanza dal centromero (o costrizione primaria, cioè regione del cromosoma in cui i cromatidi sono a stretto contatto e sito di attacco alle fibre del fuso mitotico e meiotico).

Le mutazioni sono cambiamenti nella sequenza nucleotidica del DNA.

(Nucleotide = base azotata + pentoso + gruppo fosfato; Basi puriniche: adenina e guanina Basi piramidiniche: citosina, timina)

A livello molecolare è possibile suddividere le mutazioni in 3 grandi gruppi:

• Mutazioni puntiformi
• Mutazioni cromosomiche
• Mutazioni genomiche

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Mutazioni puntiformi

Le mutazioni puntiformi sono mutazioni di una singola coppia di basi e riguardano un solo gene.

Sono il risultato dell’aggiunta o della perdita di una base del DNA, oppure della sostituzione di una base nucleotidica con un’altra.

Si possono produrre in seguito a un errore nella duplicazione del DNA sfuggito al processo di correzione delle bozze oppure a causa di agenti mutageni ambientali come le radiazioni o sostanza chimiche.

Le mutazioni puntiformi del DNA producono sempre un cambiamento nella sequenza dell’RNA messaggero ma non sempre hanno effetti sul fenotipo.

È possibile infatti distinguere nell’ambito delle mutazioni puntiformi, 4 tipi di mutazioni:

• Mutazioni silenti: per effetto della degenerazione (ridondanza del codice genetico: due o più codoni corrispondono allo stesso amminoacido. In genere il 3° nucleotide della tripletta può essere ridondante) del codice genetico, alcune sostituzioni di base non producono alcun cambiamento della sequenza aminoacidica prodotta per traduzione dell’RNA messaggero alterato.
• Mutazioni senso o missenso: alcune sostituzioni di base modificano il messaggio genetico in modo tale che nella proteina viene trovato un amminoacido al posto di un altro (es. anemia facliforme). Una mutazione senso può anche comportare la perdita di funzionalità di una proteina, ma più spesso si limita a ridurne l’efficienza. Pertanto le mutazioni senso possono essere compatibili con la sopravvivenza.
• Mutazioni non senso: la sostituzione della base fa sì che nell’RNA messaggero risultante si formi un codone di stop (UAA UAG UGA - 3 di 64). Una mutazione di questo tipo, interrompendo la traduzione nel punto in cui si è verificata, porta alla sintesi di una proteina più breve del normale che normalmente non è attiva.
• Mutazioni frame-shift: sono mutazioni puntiformi in cui non si ha la sostituzione di una base con un altra, ma si ha l’aggiunta o la rimozione di singole coppie di basi dal DNA. Queste mutazioni mandano fuori registro il messaggio genetico, alternandone la decodificazione.

Mutazioni cromosomiche

Le mutazioni cromosomiche sono alterazioni più estese e riguardano un segmento di DNA.

L’intera molecola del DNA si può spezzare e ricongiungere, alterando totalmente la sequenza dell’informazione genetica.

Possono essere prodotte da agenti mutageni o da grossolani errori nella duplicazione dei cromosomi.

Le mutazioni cromosomiche possono essere di 4 tipi:

• Delezione: viene rimossa parte del materiale genetico. Le sue conseguenze possono essere gravi come quelle delle mutazioni frame-shift a meno che non riguardi geni non indispensabili o sia mascherata dalla presenza, nella stessa cellula, di alleli normali dei geni andati persi.
• Duplicazione: si può verificare in contemporanea con una delezione. Se i cromosomi omologhi si rompono in 2 punti diversi e poi ciascuno si va ad attaccare al pezzo dell’altro, si ha insieme una delezione e una duplicazione: uno dei due cromosomi sarà privo di un segmento del DNA mentre l’altro ne conterrà due copie
• Inversione: un segmento di DNA può staccarsi e reinserirsi nello stesso punto del cromosoma, ma girato al contrario. Se il punto di rottura contiene una parte di segmento di DNA che codifica una proteina, la proteina risultante sarà profondamente alterata e quasi certamente non funzionante. L’inversione può essere pericentrica (quando è compreso il centromero) o paracentrica (quando non è compreso il centromero)
• Traslocazione: un segmento di DNA si distacca dal proprio cromosoma e va ad inserirsi in un cromosoma diverso.

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Mutazioni genomiche

Le mutazioni genomiche (o mutazioni del cariotipo) riguardano il numero dei cromosomi presenti in un individuo, che possono essere in più o in meno rispetto alla norma.

Se sono presenti interi corredi cromosomici in più o in meno si parla di euploidia aberrante, se invece è solo una parte del corredo cromosomico a essere in eccesso o in difetto, l’anomalia è chiamata aneuploidia.

Negli organismi diploidi le forme di aneuploidia più frequenti sono la mancanza di un cromosoma da una coppia di omologhi (monosomia - non compatibile con la vita) oppure la presenza di un cromosoma in più nella coppia (trisomia).

Trisomie compatibili con la vita sono la 13, 18 e 21 (sindrome Down).

All’interno del nucleo sono contenuti i nucleoli: strutture rotondeggianti di differente numero che corrispondono alla sede di assemblaggio dei ribosomi, cioè di strutture formate da una doppia subunità (maggiore e minore), costituite principalmente da proteine e vari tipi di RNA ribosomale.

Il passaggio nucleo-citoplasma è molto importante: una proteina che normalmente si trova nel nucleo, deve svolgere la sua azione a livello del nucleo… se non dovesse essere all’interno del nucleo, ma nel citoplasma, non potrebbe svolgere la sua funzione.

La de-localizzazione può essere causa di patologie: ad es. una proteina che non si trova nella sua sede può essere causa di una patologia sia perché non è in grado di funzionare, sia perché trovandosi in una zona in cui normalmente non dovrebbe essere presente, può causare una alterazione dell’omeostasi citoplasmatica.

Il passaggio nucleo-citoplasma è molto importante: ci sono infatti una serie di trasportatori che facilitano il traporto di sostanze al di fuori e all’interno del nucleo, attraverso i pori presenti a livello dell’involucro nucleare.

Citoplasma

Il reticolo endoplasmico è un sistema di endomembrane in continuazione con l’involucro nucleare che si prosegue verso le cisterne dell’apparato del Golgi, che ha un ruolo importante nello smistamento delle proteine.

Le molecole sintetizzate a livello del RE, vengono tradotte grazie ai ribosomi presenti a livello del RER e successivamente inviate all’apparato del Golgi, ove subiscono una serie di modifiche post-traduzionali.

[Una mutazione del segnale di smistamento, che è quel segnale che indica alla proteina dove andare, può essere causa di patologie]

Il REL invece svolge una serie di funzioni molto importanti soprattutto nel metabolismo lipidico, nelle cellule muscolari e come deposito di ioni calcio.

I mitocondri sono organelli cellulari considerati come la centrale energetica della cellula, in quanto al loro interno avviene la respirazione cellulare: processo attraverso il quale viene prodotta energia sotto forma di molecole di ATP.

I mitocondri sono organuli dotati di una doppia membrana:

• La membrana mitocondriale esterna delimita l’organulo dal compartimento citoplasmatico
• La membrana mitocondriale interna, dotata di creste mitocondriali, racchiude la matrice mitocondriale

Tra la membrana esterna e quella interna è presente uno spazio detto spazio intermembrana.

Nella matrice sono contenuti gli enzimi coinvolti nei processi metabolici del mitocondrio, quali il ciclo di Krebs e la fosforilazione ossidativa.

Dopo la glicolisi, le due molecole di piruvato vengono trasportate attraverso un trasportatore specifico (una proteina integrale della membrana mitocondriale interna) all’interno del mitocondrio.

Qui grazie alla piruvato deidrogenasi, il piruvato viene trasformato in gruppo acetile e legato al coenzima A per formare l’acetilcoenzimaA, punto di ingresso nel ciclo di Krebs (questo processo viene definito beta-ossidazione).

Nel ciclo di Krebs l’acetil-coenzimaA subisce una serie di reazioni di ossidazione che portano alla formazione di CO2, GTP, NADH+H e FADH2.

La fosforilazione ossidativa è l’ultimo passaggio della respirazione cellulare ed avviene grazie a complessi enzimatici, i citocromi, localizzati a livello delle creste mitocondriali.

Durante tale processo grazie alla catena di trasporto degli elettroni (presenti sulle creste mitocondriali) e all’azione dell’enzima di membrana ATP-