Riassunto Patologia generale

Patologia generale

Studia le modifiche strutturali e funzionali di cellule, tessuti, e organi in risposta ad uno stimolo anomalo. Si occupa del perché e del come viene alterato lo stato di salute. Le malattie insorgono a livello della cellula a causa di cambiamenti dell’ambiente interno della stessa.

L’omeostasi è l’insieme dei meccanismi che mantengono ottimali e costanti le funzioni di organi e tessuti. Per mantenere l’omeostasi è necessario mantenere intatti il DNA, gli enzimi, le membrane e l’apporto di ossigeno. L’adattamento è la capacità delle cellule di modulare le loro funzioni in occasione di eventi perturbanti al fine di mantenere l’omeostasi. Si ha malattia quando l’omeostasi fallisce.

Processo patologico

Il processo patologico è formato da 4 elementi:

• Eziologia: cause che inducono il processo patologico. Agenti responsabili della patologia che possono essere fattori intrinseci e fattori acquisiti.
• Patogenesi: eventi che si verificano in risposta all’agente eziologico.
• Alterazioni morfologiche: cambiamenti strutturali delle cellule e tessuti.
• Alterazioni funzionali e significato clinico: cambiamenti delle funzioni.

Adattamento cellulare

La cellula risponde in diversi modi allo stimolo stressante, adattandosi:

• Iperplasia: è un cambiamento non canceroso che induce un aumento del numero di cellule rispetto al normale e quindi aumento del volume.
• Ipertrofia: aumento del volume cellulare e delle dimensioni dell’organo per aumento della sintesi di proteine cellulari.
• Aplasia: riduzione del volume di un organo per diminuzione del numero delle sue cellule.
• Atrofia: riduzione delle dimensioni di cellule, tessuti e organi causata da ridotta richiesta funzionale, insufficienza di ossigeno e nutrienti, invecchiamento, tumori. Si ha distruzione di organuli e proteine senza morte cellulare.
• Metaplasia: sostituzione reversibile di un tipo di cellule con un altro, che resiste maggiormente alle condizioni ambientali sfavorevoli. Causata ad esempio da fumo e reflusso gastroesofageo. Può essere squamosa, ghiandolare e connettivale.

Danno cellulare

Quando gli stimoli sono talmente intensi che la cellula non è più in grado di adattarsi si ha danno cellulare che può essere reversibile se lo stimolo è rimosso o se la cellula è in grado di resistere al danno (la cellula torna allo stato iniziale) o irreversibile se lo stimolo persiste o è molto intenso; in questo caso, come conseguenza finale, si ha morte cellulare.

Le cause di danno cellulare possono essere:

• Carenza di ossigeno: ipossia (diverso da ischemia in cui manca anche il glucosio)
• Agenti fisici (trauma, radiazione, temperature alte e basse, ecc.)
• Agenti chimici
• Fattori genetici
• Reazioni immunologiche
• Squilibri nutrizionali

Ipossia

Nell’ipossia viene attivato un fattore chiamato HIF (hypoxia inducible factor). L’HIF si lega al DNA e induce la trascrizione di alcuni geni che permettono alla cellula di produrre più ossigeno. Attivano anche l’angiogenesi. L’ipossia si ha nell’ischemia, nell’anemia e nell’insufficienza cardiorespiratoria.

Quando il danno è irreversibile è seguito da morte cellulare (apoptosi o necrosi).

Rigenerazione/proliferazione

Sostituzione delle cellule danneggiate con cellule nuove e dello stesso tipo. La rigenerazione e la guarigione sono due processi distinti che avvengono durante il riparo del danno. Si ha rigenerazione quando la struttura è integra e viene riparata completamente, si ha guarigione quando si ripristinano le strutture originali ma con deposito di collagene che va a formare cicatrice.

In base alla capacità di proliferazione delle cellule, le distinguiamo con la classificazione di Bizzozzero:

• Cellule labili: breve ciclo vitale, proliferano continuamente e poi muoiono (es. globuli rossi)
• Cellule stabili: entrano in ciclo sporadicamente (es. epatocita)
• Cellule perenni: incapaci di divisione mitotica (es. neuroni)

Le cellule staminali invece sono delle cellule indifferenziate capaci di proliferare e differenziarsi. Una loro caratteristica è la divisione asimmetrica, una cellula resta staminale e una si differenzia.

Stress ossidativo

Tra i danni cellulari troviamo anche lo stress ossidativo, che è uno stato patologico dovuto all’alterato equilibrio tra produzione ed eliminazione di specie chimiche ossidanti prodotte con la riduzione dell’ossigeno ad acqua durante la fosforilazione ossidativa. Queste specie hanno un solo elettrone nell’orbitale esterno per cui sono reattivi, instabili, e comprendono:

• Radicali liberi: derivati da idrolisi dell’acqua nelle reazioni ionizzanti, reazioni di ossido/riduzione nella cellula.
• ROS: prodotti a livello dei mitocondri da enzimi della catena respiratoria. Specie che hanno un elettrone spaiato nel loro orbitale esterno. Se prodotti eccessivamente provocano perossidazione lipidica, frammentazione del DNA, denaturazione delle proteine. Comprendono perossido di idrogeno, anione superossido, radicale idrossilico.

Morte cellulare: necrosi

La cellula va incontro a morte tramite la necrosi o l’apoptosi. La necrosi si verifica quando il danno è irreversibile, la morte è accidentale, passiva e coinvolge gruppi più o meno estesi di cellule. Le cellule necrotiche presentano disfunzione della membrana con rilascio di contenuto all’esterno, rigonfiamento cellulare e degli organuli, deplezione ATP, processi infiammatori, aumento di concentrazione di sodio e calcio, eosinofilia.

La cellula necrotica vede tre tipi di alterazioni:

• Picnosi: ridotto volume del nucleo e aumento della basofilia
• Carioressi: nucleo frammentato
• Cariolisi: nucleo dissolto e perdita della basofilia

La necrosi è sempre accompagnata da infiammazione. Esistono diversi tipi di necrosi:

• Necrosi colliquativa: tipiche delle infezioni batteriche, prevale nel cervello, intestino e pancreas. Vede la degradazione delle proteine fino alla distruzione del tessuto, il quale appare semifluido.
• Necrosi coagulativa: tipica dei danni ischemici, prevale nel miocardio, rene e fegato. Vede la denaturazione delle proteine intracitoplasmatiche con conseguente dilatazione del reticolo endoplasmatico, protrusioni di membrana e disintegrazione della cellula. Il tessuto appare pallido e grigiastro.
• Necrosi caseosa: tipica del tubercolo, il tessuto appare biancastro, privo di struttura e di liquefazione, ricco di lipidi.
• Steatonecrosi o necrosi grassa: tipica di pancreatiti e traumi, colpisce il tessuto adiposo rilasciando acidi grassi a cui si legano ioni calcio formando saponi. Alla morte cellulare si associa la distruzione dei lipidi.
• Gangrena: è la morte di tutte le cellule di un tessuto a causa di un’infezione. È caratterizzata da colore nero e cattivo odore ed è divisa in gangrena secca (evaporazione dei fluidi), umida (senza evaporazione ma con infezione di microrganismi putrefatti), gassosa (superinfezione batterica di clostridi che producono idrogeno e anidrite carbonica).
• Ischemia: necrosi dovuta all’ipossia. L’apporto di sangue in un determinato tessuto si interrompe per un’occlusione o per compressione. Nell’ischemia manca il glucosio, non arrivano i nutrienti al tessuto. Causa infarto del miocardio o cerebrale (ictus).

Morte cellulare: apoptosi

L’apoptosi è un processo di morte cellulare programmato e fisiologico. È un meccanismo di difesa fondamentale per il ricambio e lo sviluppo cellulare durante la fase embrionale o quando la cellula risulta inutile, senescente, pericolosa, infetta, mutata geneticamente. Permette di mantenere stabile il numero di cellule di un determinato tessuto.

È un processo regolato da geni che portano alla degradazione del DNA. Tale processo porta, entro 2-4 ore, alla degradazione di DNA e proteine. Nell’apoptosi la membrana cellulare è intatta ma la struttura risulta alterata per cui la cellula viene fagocitata prima che riversi il contenuto all’esterno innescando un’infiammazione (a differenza della necrosi). Si ha riduzione del volume cellulare. L’apoptosi richiede energia ATP, sintesi di RNA e proteine, agisce in maniera asincrona su una popolazione di cellule e non si associa ad infiammazione.

Esistono delle patologie associate ad eccessiva apoptosi come il Parkinson e Alzheimer o difettiva apoptosi come il Cancro. Es. apoptosi: Membrane interdigitale del feto, sviluppo connessione neuronali, ricambio cellulare dei villi intestinali, rimozione di cellule ematopoietiche vecchie, eliminazione di linfociti T auto-reattivi.

L’apoptosi, costituita da 4 fasi:

• Induzione
• Esecuzione
• Degradazione
• Fagocitosi

L’apoptosi è attivata da due vie:

• Via intrinseca (detta anche mitocondriale): si ha mancanza di fattori di crescita o danni sub-letali che alterano la permeabilità mitocondriale colpendo il DNA. In questa fase vengono attivate molecole che confluiscono sulla membrana mitocondriale, modificandone la struttura e l’apertura dei pori. Queste molecole, dette modulatori dell’apoptosi, favoriscono (se pro-apoptiche come bcl2) o sfavoriscono (se anti-apoptiche come bcl-2, bcl-XL, bax, bad, bak, bid) la formazione di canali e la fuoriuscita di molecole pro-apoptiche.
• Via estrinseca/recettore di morte: innescata da citochine pro-apoptiche (TNF e FAS) che riconoscono i fattori di morte. Quando TNF e FAS si associano alla porzione extracellulare del recettore, questo trimerizza e la porzione intracellulare avvia la formazione di proteine dette adattori, le quali innescano una serie di cascate di caspasi.

La via intrinseca ed estrinseca convergono attivando le caspasi di esecuzione. Le caspasi esistono in forma latente in vari distretti della cellula. La loro attivazione determina il taglio di determinate proteine della cellula e di conseguenza il manifestarsi dell’apoptosi. La finalità è quella di predisporre la cellula ad essere facilmente fagocitata in assenza di fuoriuscita di materiale potenzialmente pro-infiammatorio.

La cellula apoptica è caratterizzata da: ridotto volume, citoplasma denso, cromatina aggregata, nucleo e DNA frammentati, protrusioni, dette corpi apoptotici, fagocitate da macrofagi e cellule vicine.

Morte cellulare: autofagia

La cellula ingerisce i suoi costituenti. Si ha formazione di autofagosomi e fago-lisosomi. Richiede ATP, è un processo fisiologico e ubiquitario. Attraverso questo processo gran parte dei componenti cellulari vengono rinchiusi in vescicole chiamate autofagosomi veicolati ai lisosomi per essere degradati. Permette alla cellula di liberarsi del materiale dannoso per la crescita.

Infiammazione (flogosi)

L’infiammazione è la risposta del tessuto e del suo microcircolo ad un insulto patogeno al fine di circoscrivere il danno, eliminare l’agente patogeno e riparare il danno. L’infiammazione è un meccanismo di difesa. È una reazione preferenzialmente locale. Ha il fine di circoscrivere ed eliminare gli agenti patogeni e di riportare con il processo riparativo ad una condizione di omeostasi. La sua persistenza però può portare ulteriore danno. Molte patologie dell’uomo derivano da una infiammazione cronica (obesità, cancro, ecc.).

Infiammazione acuta: Angioflogosi

L’infiammazione acuta dura ore-giorni, progredisce rapidamente e generalmente si risolve con guarigione e riparazione. L’infiammazione acuta è caratterizzata da:

• Rubor: rossore; dovuto a dilatazione dei vasi e aumento del flusso ematico (iperemia)
• Tumor: tumefazione; dovuto ad accumulo di liquido proteico (essudato) nello spazio extravascolare
• Calor: calore; dovuto a dilatazione dei vasi e aumento del flusso ematico (iperemia)
• Dolor: dolore; dovuto a aumento della tensione tissutale e stimolazione delle terminazioni nervose con rilascio di mediatori chimici (citochine)
• Functio laesa: perdita funzionale

A seconda degli agenti eziologici (microrganismi, traumi, necrosi tissutale, tumori) e della zona interessata, l’infiammazione può essere:

• Sierosa (modesta alterazione della permeabilità capillare)
• Siero-fibrinosa (media alterazione della permeabilità capillare)
• Fibrinosa
• Emorragica (da virus)
• Purulenta (da streptococco)

Risposta all'infiammazione

In corrispondenza di un danno locale si verifica una duplice risposta:

• Vascolare: si ha iperemia e modifica della permeabilità della circolazione con fuoriuscita di materiali dai vasi. La fase vascolare interessa il microcircolo, le cui alterazioni comprendono:
  • Vasodilatazione (indotta da istamina e acido nitrico sulla muscolatura liscia e dei vasi, provocando aumento del flusso ematico)
  • Aumento permeabilità vascolare (fuoriuscita di liquido ricco di proteine che fa aumentare la concentrazione di globuli rossi, la viscosità ematica e la pressione idrostatica)
• Cellulare: migrazione dei leucociti. La fase cellulare dell’infiammazione acuta interessa i leucociti, i quali migrano e si accumulano nella zona lesa, provocando:
  • Produzione di molecole e proteine che amplificano la risposta infiammatoria
  • Produzione di radicali tossici
  • Fagocitosi da parte di monociti e macrofagi, divisa in 5 fasi:
    1. Riconoscimento e adesione del fagocita all’agente estraneo
    2. Formazione del fagosoma
    3. Acidificazione del fagosoma
    4. Fusione membrana lisosomiale con quella del fagosoma e attivazione enzimi lisosomiali
    5. Digestione materiale inglobato

Le cellule (LEUCOCITI o GLOBULI BIANCHI) coinvolte nell’infiammazione sono:

• Granulociti neutrofili: protagonisti dell’infiammazione acuta, hanno un citoplasma ricco di granuli che contengono citochine. Si accumulano nella zona lesa, sono attivati da citochine.
• Mastociti e granulociti basofili: i mastociti sono presenti nel tessuto connettivo polmonare, i basofili si trovano in circolo e migrano nei tessuti. Contengono eparina e istamina.
• Granulociti eosinofili: La loro funzione principale è la difesa dell'organismo da alcuni tipi di parassiti. Gli eosinofili aumentano anche nelle malattie allergiche (asma bronchiale, rinite allergica, orticaria, ecc.) e possono essere responsabili di alcuni sintomi caratteristici di queste malattie.
• Monociti/macrofagi: i monociti derivano dal midollo, uscendo dal circolo si accumulano nei tessuti e si trasformano in macrofagi, cioè cellule fagocitarie che captano e processano i microrganismi.
• Linfociti: i principali sono i linfociti B, T e i Natural Killer. Queste sottopopolazioni hanno funzioni diverse: i linfociti B quando incontrano il patogeno diventano plasmacellule e producono anticorpi, molecole importanti nella difesa dell'organismo dalle infezioni; i linfociti T non producono anticorpi ma elaborano altre molecole importanti nella difesa dalle infezioni, soprattutto virali. Essi, inoltre, sono in grado di riconoscere in modo specifico cellule estranee e svolgono un ruolo essenziale nella difesa dell'organismo dai tumori e nel rigetto dei trapianti. Le cellule Natural Killer (NK) sono simili ai linfociti T.
• Cellule endoteliali: rivestono i vasi e ne mantengono l’integrità, regolano il tono vascolare producendo vasocostrittori e vasodilatatori.

Fasi dell’infiammazione (5 R)

1. Riconoscimento dell’agente nocivo
2. Reclutamento leucocitario
3. Rimozione dell’agente
4. Regolazione della risposta
5. Risoluzione (riparazione)

Ulteriori aspetti dell'infiammazione includono:

• Edema: accumulo di liquido nel compartimento extravascolare nei tessuti interstiziali
• Versamento: eccesso di liquido nelle cavità dell’organismo (Peritoneo, Pleura)
• Essudato: liquido infiammatorio caratterizzato da un’alta concentrazione di proteine, detriti cellulari e da un peso specifico >1,015
• Trasudato: liquido a basso contenuto proteico e peso specifico < 1,015

Risposta vascolare

Durante l’infiammazione si forma l’essudato. Avviene solo negli organismi che presentano un sistema cardiovascolare. Durante l’infiammazione le pressioni cambiano. I leucociti devono uscire dal vaso ed andare ad eliminare l’agente patogeno o eliminare la causa di danno.

Pressione idrostatica: data dai liquidi. Pressione colloido-osmotica: data dalle proteine. La produzione di citochine dovute all’infiammazione fa sì che queste pressioni cambino. C’è fuoriuscita di liquidi essudato.

Chemiotassi

Processo ATP-dipendente che deriva dalla presenza di citochine. Movimento dei leucociti/globuli bianchi verso l’esterno dei vasi, nella zona extravascolare. Fattori chemiotattici indirizzano i leucociti nella sede del danno dove sono prodotte maggiori quantità di citochine.

Risposta cellulare: fagocitosi

Una volta riconosciuto (ricognizione) ed entrati in contatto con il patogeno, i leucociti con azione fagocitaria inglobano e digeriscono batteri ed altre particelle estranee formando il fagosoma. Il fagosoma all’interno dei leucociti si fonde con gli enzimi lisosomiali formando il fago-lisosoma.