Riassunto completo patologia Generale Bernardi

MYC-

in base al partner in modo sia attivatorio che inibitorio. Il dimero di maggiore importanza è

MAX che lega il DNA e porta in loco una proteina adattatrice TRAPP che permette l’azione delle

HAT e quindi aumenta la trascrizione. Oltre a questo il dimero MYC-MAX agisce:

- della coda della polimerasi

recluta fattori che stimola l’iperfosforilazione che permette il

distacco della polimerasi dall’apparato basale e quindi ne permette la funzione.

- ciclina D2 e CDK4

stimola la produzione di che mediano la fosforilazione di Rb e quindi

dell’entrata in fase S;

- inibisce l’espressione di inibitori del ciclo (es. p21 o p15);

- induce la produzione di proteine che favoriscono la degradazione proteasomiale di p27

(un inibitore del ciclo).

Va specificato che MYC non aumenta di molto l’espressione di questi geni ma lo fa su molti di

questi, una sua espressione a livello costitutivo o non regolato porta alla proliferazione cellulare in

stimolati fattori mitogenici e vengono inibiti i meccanismi di controllo.

quanto vengono

Queste cellule infatti sono insensibili a stimoli antiproliferativi.

AMPLIFICAZIONE DI HER-2: questo gene codifica per un recettore tirosin-chinasico (della

famiglia dei recettori per i fattori di crescita epidermici) che lega EGF e TNF-alpha. È un recettore

di p27

orfano ma ete rodimerizza con altri recettori della stessa famiglia e media l’inattivazione

attraverso due vie:

- PI3-K/Akt

la via che ne media lo spostamento dal compartimento nucleare al citoplasma;

- RAS-MAPK

la via di che invece ne media la distruzione da parte del proteasoma;

Inoltre le due vie stimolano rispettivamente la via pro-survival e mitogenicità.

Questa amplificazione si trova in circa il 25-30% dei tumori mammari i quali hanno una prognosi

peggiore perché oltre alle vie mitogenica e pro-survival queste cellule mutate spesso non

esprimono recettori per gli estrogeni e quindi non possono essere target farmacologico di anti-

estrogeni. TRASTUZUMAB o HERCEPTIN

Si è studiato il farmaco che è un anticorpo anti-HER2 ed agisce

in quanto:

- inibisce l’etrodimerizzazione di HER2, ne esiste una nuova forma che prende il nome di

pertuzumab;

- inibisce il clivaggio della porzione extracellulare (meccanismo per cui si avrebbe attivazione

costitutiva);

- aumenta il riciclo recettoriale;

- stimola ADCC tramite macrofadi e NK;

Per vedere se in un carcinoma mammario sia espresso HER2 si utilizza l’immunoistochimica e si

procede con questo trattamento solo se è positiva e ci sono metastasi.

LINFOMA DI BURKITT: traslocazione

linfoma non Hodgking delle cellule B causato da una

cromosomica 8-14 proto-oncogene c-myc

in cui vengono coinvolti il sul cromosoma 8 ed il

gene per le catene pesanti immunoglobuliniche sul cromosoma 14. Si ha quindi che la zona

codificante la proteina myc passa sotto il controllo del promotore della catena pesante delle Ig. In

questo modo ogni qual volta un linfocita B comincia la sintesi di Ig viene stimolata la produzione

anomala di myc che è un oncogene (vedi pag- precedente).

LINFOMI FOLLICOLARI: traslocazione 14-18

linfomi che derivano dalla in cui vengono coinvolti

gene BCL-2.

rispettivamente il gene della catena pesante delle immunoglobuline ed il Si ha così

un’overespressione di Bcl-2 che ha azione antiapoptotica e quindi permette ai linfociti B di

sopravvivere causandone un espansione patologica.

In base allo stadio di differenziazione delle cellule B si possono distinguere:

- linfomi mantellari (linfociti simili a naive);

- DLBCL (linfoma a grandi cellule B diffuso) che è molto simile alle cellule del centro germinativo

e si distingue:

• GC-tyoe simile alla zona scura;

• ABC-type simile alla zona chiara.

- mieloma multiplo in si ha neoplasia di plasmacellule che secernono Ab;

- simili alle cellule della memoria come leucemia linfatica cronica e leucemia a cellule capellute.

Inoltre in questo tipo di tumori si fa l’immunofenotipo e si ricerca in particolare il marcatore di

CD20 RCHOP

superficie in quanto se CD20+ si utilizza la terapia che prevede:

- ciclofosfamide (derivato del gas mostarda);

- adriamicina;

- Vincristina (veleno del fuso)

- prednisome (cortisonico che stimola morte B);

- Rituximab

RITUXIMAB: è un farmaco composto di anticorpi monoclonali che sono in grado di legare CD20

causando:

- inibizione del signallng intracellulare e quindi ha effetto anti-proliferativo;

- citotossicità mediata da anticorpi ADCC;

- fissazione del complemento, è stato creato un nuovo farmaco più potente in questo che prende

Ofatunumab;

il nome di

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: leucemia data dall’espansione della linea granulocitaria

traslocazione 9-22 BCR e ABL.

dovuta alla che causa la formazione di un gene ibrido fra Più in

particolare la traslocazione detemrina la rottura in regioni codificanti di entrambi i geni e si avrà

una zona iniziale con promotore del BCR, una parte di BCR e poi terminalmente una parte di ABL.

p210

Viene prodotta così una proteina ibrida che è oncogena in quanto:

- Ras-MAPK

con la porzione di BCR stimola la via di che è mitogenica;

- stat5

con la porzione ABL che è un recettore tirosin chinasico media l’attivazione di che

Bcl2 e bclz

trasloca a livello nucleare dove stimola l’espressione di due proteine

antiapoptotiche.

La malattia si compone di due fasi:

- una fase cronica di circa 4 anni spesso asintomatica in cui si ha granulocitosi;

- una fase acuta blastica in cui le cellule tumorali accumulando mutazioni perdono i meccanismi

di controllo precedenti e cambiano pattern differenziativo.

Imatinib.

La terapia si basa sul farmaco specifico

IMATINIB: SMI (small molecule inhibitor)

farmaco che è una reato appositamente per

contrastare la proteina p210. È un ATP mimetico specifico per ABL mutato e che quindi non

interferisce con ABL normale. Ha una efficacia eccezionale anche se spesso rimane una malattia

residua.

LEUCEMIA PROMIELOCITICA ACUTA: neoplasia causata dalla proliferazione massiccia dei

traslocazione 15-17

promielociti che non riescono a differenziare. La malattia è causata da una in

cui si ha la fusione di due geni:

- PML che ha un effetto antiproliferativo (onco-soppressore)

- RAR-alpha che è un recettore per l’acido retinoico tutto trans o 99-cis. Questa proteina è un

oncosoppressore che ha funzione differenziativo;

PML-RAR

La proteina anomala risultante prende il nome di ed entrambe le sue componenti

vanno incontro a loss-of-function con conseguente stimolazione del processo neoplastico (inoltre

la proteina non funzionale tramite il fenomeno della transdominanza inibisce anche la proteina

sana).

Si utilizza come farmaco l’ATRA ossia l’acido retinoico tutto trans che ad alte dosi riesce ad

attivare anche RAR traslocato, si utilizza in combinazione un farmaco derivato dell’arsenico

garantendo una sopravvivenza a 5 anni del 90%.

Rb: oncosoppressore

è un che si pone a livello nucleare al di sopra dei promotori di particolari

e E2Fb che mediano l’entrata in fase S),

geni (DP-1 ha la capacità quando attivo (attivato da

p16) di reclutare HDAC (istone deacetilasi) che rimuovono gruppi acetilici dalle lisine delle code

istoniche determinando la repressione della trascrizione in quel tratto. Quando è attivo quindi la

cellula non potendo esprimere le proteine necessarie alla fase S è bloccata al checkpoint G1-S,

quando si attivano le cicline 4 e 5 con le relative CDK (2,4,6) i compless ciclina-CDK fosforilano

Rb che si stacca dal promotore e quindi la cellula peocede nel ciclo cellulare.

È implicato nella senescenza cellulare in quanto provoca la formazione di eterocromatina

repressiva che è una modificazione irreversibile (trimetilazione dell’istone H3) della cromatina

(anche in presenza di mutazioni a carico di Rb).

Viene inattivato tramite fosforilazione dal complesso ciclica chinasi D, tramite inattivazione di p16,

p21 e p27 (su queste ultime agiscono vie di p53 e di TGF-beta-SMAD)

MUTAZIONE TRANSDOMINANTE: Mutazione che determina la produzione di un prodotto

proteico loss of function che inoltre inibisce il prodotto dell’allele Wild type generando quindi un

fenotipo malato. Ne sono esempi la mutazione di p53 e i geni PML/RAR (oncosoppressori

presenti sui cromosomi 15 e 17) che in seguito a traslocazione vengono inattivati e danno il

fenomeno di transattivazione generando il profilo fenotipico della leucemia promielocitica acuta.

ONCOSOPPRESSORE: Gene che con il suo funzionamento normale contrasta la trasformazione

neoplastica in una cellula e quindi una sua inattivazione (loss of function, deve essere una

mutazione recessiva in quanto finche è presente uno dei due oncosoppressori la funzione è

mantenuta a meno che non ci sia aploinsufficienza) implica una maggiore probabilità di sviluppare

un fenotipo tumorale.

- Gatekeeper: controlla l’entrata nel ciclo cellulare (senescenza cellulare) e l’entrata nel

processo apoptotico.

- Care-taker: controlla l’integrità genomica ossia che la fase di replicazione del DNA sia

compiuta con il minor numero di mutazioni possibili evitando quindi l’accumulo di

mutazioni. penetranza

Vista la complessità del processo di trasformazione neoplastica si dice che c’è una

diversa in base alla mutazione: se la mutazione è su un gene gate-keeper sarà più grave e

porterà più facilmente alla trasformazione neoplastica.

p53: attività sia Gatekeeper che caretaker

Oncosoppressore (agisce in forma tetramerica) con

che si attiva in condizioni di stress cellulare, è un fattore di trascrizione che con la sua attività

permette la trascrizione di

- P21 (inibitore dei complessi ciclina-chinasi e quindi inibisce il passaggio G1-S del ciclo),

- GADD45 (riparatore del DNA)

- BAX (fattore proapoptotico).

Nei tumori si ha una mutazione (90% dei casi nel sito di legame al DNA) loss of function

transdominante. Paradossalmente se lo si ricerca in una cellula mutata si ritrova una quantità

maggiore di p53 e ciò è dovuto al fatto che p53 mutata agisce come un oncogene per il principio

di transdominanza. feedback negativo MDM2

La regolazione di p53 è a che vede coinvolta la proteina (la cui

produzione è stimolata da p53) e che porta p53 sulla pathway di degradazione, esistono però

delle vie che inibiscono questa regolazione:

- chinasi ATM

la (coinvolta nel tumore mammario e nell’atassia teleangectasia) che fosforila p53

rendendolo resistente alla distruzione;

- p14ARF

la proteina che inibisce l’affinità fra MDM2 e p53.

I bracci di risposta di p53 sono:

- in risposta ad un danno genotossico modesto p53 media