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Se i cationi nel mezzo esterno vengono sostituiti con il Ca , il canale mutato diviene impermeabile

2+

al Ca , al contrario di quanto descritto per il canale di tipo WT.

Quindi la presenza di un amminoacido o di un altro può determinare la permeabilità o meno di un recettore a

una certa specie ionica. Il Glu, è un amminoacido ubiquitario e ci sono dei segnali dipendenti dal Glu non solo

nelle cellule nervose dell’SNC ma anche in altri tipi cellulari (es. fegato e pancreas).

un’ampia varietà di trasportatori del

Esiste Glu, che può

raggiungere concentrazioni estremamente elevate, nel caso di

eccitotossicità da Glu, questo deve essere prontamente

rimosso dal mezzo. Vi sono trasportatori Glu che funzionano

come i trasportatori degli amminoacidi, quindi molto spesso

riportandolo all’interno

sono Na dipendenti e recuperano Glu

o della cellula nervosa o delle cellule di supporto, cioè le

del recettore del

cellule gliali. L’espressione Glu in tessuti

non nervosi è partcolarmente elevata negli osteoblasti, nel

pancreas, nello stomaco e nel cuore. Nelle sinapsi a Glu, una

volta che il neurotrasmettitore è stato captato dai recettori

della cellula post-sinaptica, questo viene riassorbito (re-

uptake) attraverso i trasportatori della cellula gliale, dove

viene convertito in Gln. Questo processo è abbastanza rapido

e successivamente la Gln viene trasportata nel neurone pre-

sinaptico e convertita, grazie a una Glutamminasi,

nuovamente in Glu. È una reazione abbastanza semplice ma

evidentemente evolutivamente importante per tenere a bada i livelli di Glu.

τ λ. τ

La sommazione di molti signaling ha luogo a seconda delle leggi di e Con un abbastanza lungo, quindi

se la variazione di potenziale ci mette un po’ di tempo prima di decadere, sicuramente dei segnali che arrivano

nelle immediate vicinanze possono sommarsi aumentando la possibilità che insorga il potenziale di azione. Se

τ λ

e sono discreti e il potenziale decade rapidamente gli eventi rimangono separati e discreti, quindi non ci

sarà il raggiungimento di soglia e non ci sarà lo scatenarsi del potenziale di azione.

Definizioni:

λ: λ

- è la distanza lungo la quale il potenziale elettronico ha una caduta del 63%, maggiore è e più avanti

arriverà la piccola variazione di potenziale, permettendo la somma con altre piccole variazioni di potenziale

adiacenti. –x/λ

ΔV ΔV λ

(X) = e Se X =

m 0

–1

Vx = V0 e = V0x1/e = 0.37 V0

La variazione di potenziale di membrana in un certo punto X è uguale all’equazione esponenziale. Quando X

λ

è uguale a allora la variazione di potenziale è uguale alla variazione di potenziale al punto 0 moltiplicata per

-1

B ed è quindi uguale a 0.37 V0, ecco perché la caduta di potenziale è del 63%.

τ

- si calcola in maniera analoga, la variazione di potenziale in un tempo (T) è uguale alla corrente di membrana

τ τ τ

-t/

per R (resistenza) e quindi si ha 1-e dove t è il tempo e la costante. è anche uguale al prodotto della R

per la capacità. Una fibra di grande diametro avrà un mezzo citoplasmatico molto abbondante e quindi la R al

τ

movimento degli ioni sarà bassa, al contrario una fibra con un piccolo diametro avrà una R molto grande. Il

τ λ

che si trova nelle fibre nervose varia da 1 a 20ms e naturalmente analogamente a influenza e modula i

processi di integrazione sinaptica.

Esempi presi dal Kandel:

In un neurone una variazione di corrente sinaptica a livello di un

all’assone sarà

dendrite distale rispetto meno efficace rispetto ad

una variazione in prossimità del soma neuronale e più

difficilmente permetterà il raggiungimento del livello soglia per

il PdA. Questo perché il potenziale insorge nella zona trigger, e

quindi abbastanza vicino al corpo cellulare, immediatamente

sottostante all’inizio dell’assone. Quindi la stessa EPSP a livello

del corpo cellulare avrà più possibilità di essere efficace e quindi

di far raggiungere il valore soglia.

Una modulazione di tipo inibitorio iperpolarizza la membrana o

blocca a livello del potenziale di membrana ed impedisce un

PdA, poiché il potenziale o si allontana dal potenziale di membrana o

rimane tale e quale. Quindi in assenza di grosse variazioni di

conduttanza la situazione resta statica. Il potenziale di membrana

rimane bloccato ma l’azione inibitoria c’è comunque. In caso di

di eccitamento ed inibizione l’effetto prevalente sarà una

sommazione

piccolissima variazione di potenziale.

Le sinapsi asso-somatiche sono spesso inibitorie, anche se non

sempre, mentre quelle asso-dendritiche sono spesso di tipo eccitatorio.

Un altro tipo di modulazione in senso sia eccitatorio che inibitorio è

costituito dalla sinapsi asso-assonica. La sinapsi di tipo 1 è

distinguibile in quanto oltre al terminale pre- e postsinaptico è presente

una zona, che prende il nome di zona attiva, molto estesa contenente

i recettori postsinaptici, lo spazio sinaptico è molto pronunciato, le

vescicole sono in generale abbastanza grandi e piuttosto tondeggianti,

di questa categoria fanno parte le sinapsi asso-dendritiche. Nella

sinapsi di tipo 2 lo spazio sinaptico è ridotto e ci

sono piccole zone attive circoscritte a delle zone più

piccole, anche le vescicole sinaptiche sono ridotte e

appiattite, di questa categoria fanno parte le sinapsi

asso-somatiche. Sono quindi 2 tipologie di sinapsi

diverse morfologicamente.

GABA

Il GABA è il principale neurotrasmettitore di tipo

inibitorio, anche questo è un amminoacido e deriva

dalla decarbossilazione del Glu.

Questo tipo di sinapsi ha una modulazione molto

articolata, nel senso che è un target farmacologico

molto importante. Gli antagonisti dei recettori

GABA possono essere sia competitivi

A

(bicuculina) che non competitivi (picrotoxin),

questi, andando a bloccare le sinapsi inibitorie,

un’azione di tipo convulsionante. Invece

hanno

l’azione degli agonisti è molto più interessante per

Struttura pentamerica del

le industrie farmaceutiche. Questo canale

ionotropico per il GABA è attivato da varie sostanze:

un’azione

1) Barbituratihanno che tende a tenere ad avere effetti deprimenti del comportamento.

recettore GABA

Ipnotici come Fenobarbital e Secobarbital

2) Benzodiazepine sono ansiolitici e miorilassanti, di questa classe fanno parte farmaci famosi come

il Diazepam (Valium). 3) AlcoolLe sinapsi GABA -ergiche sono il principale target

A

dell’alcool l’azione

4) AlphaxaloneAnestetico steroideo di sintesi. Potenzia

inibitoria. In seguito alla scoperta dell’effetto di questo farmaco è

iniziata la ricerca su altre tipologie di steroidi, i Neurosteroidi, ormoni

di natura steroidea localizzati a livello cerebrale.

α, γ

Il recettore GABA è un pentamero con 2 subunità 2β e 1γ, la benzodiazepina si lega alla subunità mentre

A α β.

il GABA e i barbiturici si legano prevalentemente alle subunità e Il sito di interazione del GABA avviene

nel sito α1, α1 β2

in prossimità tra e vi sono invece i siti di interazione di barbiturati e benzodiazepine.

dall’esterno verso

Quando il canale si apre, lascia passare il Cl

l’interno e quindi l’apporto di cariche negative fa

iperpolarizzare la membrana. Un'altra modulazione rilevante

dal punto di vista fisiopatologico la fosforilazione, che

l’attività di questo recettore canale.

deprime

I segmenti transmembrana prendono il nome di M1, M2, M3 e

M4, le M2 sono posizionate al centro del canale e sono quelle

che rappresentano le pareti attraverso cui passano gli ioni.

L’attività del GABA può essere esercitata attraverso diversi

A

meccanismi:

1) Attraverso un massiccio ingresso di ioni Cl che

iperpolarizza la membrana, che cambia il proprio potenziale da -60/-70 fino a -90mV per impedendo

l’insorgenza del potenziale d’azione. In questo caso l’IPSP iperpolarizza la membrana e allontana il Vm

dalla soglia.

L’aumento della permeabilità della cellula per il Cl (o K) va a stabilizzare o bloccare il Vm intorno a

2) un certo valore. Il Vm (-60mV) di una cellula nervosa è relativamente vicino al potenziale di

L’ aumento di permeabilità - +

equilibrio (E) del Cl e/o del K. della cellula per il Cl (o K ) stabilizza o

all’E

blocca il Vm intorno all’E (o ) impedendo al neurone di raggiungere la soglia. In questo caso

Cl K

la conduttanza del canale viene attivata, ma essendo E vicino all’equilibrio non c’è un gran passaggio

di ioni Cl (o K).

3) Gli IPSP fanno aumentare la conduttanza di membrana (g , ovvero il grado di permeabilità della

m l’ampiezza dell’EPSP.

membrana a certi ioni), i canali si aprono e quindi viene ridotta La variazione

del potenziale è uguale, secondo la legge di Ohm, alla corrente sulla conduttanza, quindi il terzo

meccanismo agisce aumentando la conduttanza (V I /g ).

EPSP= EPSP m

Nel primo periodo dello sviluppo il GABA è un

neurotrasmettitore di tipo eccitatorio e lo switch da

neurotrasmettitore eccitatorio ad inibitorio avviene al

momento della nascita. Durante lo sviluppo fetale il GABA

dello

provoca correnti di tipo depolarizzante. All’inizio

sviluppo il co-trasportatore NKCC1, che trasporta 1Na, 1K

e 2Cl agisce da recettore del GABA e della Gly nel SNC.

In prossimità della nascita questo trasportatore viene

l’espressione di

sottoespresso ed aumenta un altro

trasportatore, KCC2, che esporta K e Cl.

c’è

Nel corso dello sviluppo un accumulo di Cl all’interno

della cellula dovuto a NKCC1 che porta dentro Na, K e Cl.

Successivamente, ma sempre nella fase di sviluppo,

NKCC1 diminuisce la sua espressione e subentra KCC2

che invece esporta il Cl. Quindi si viene a determinare

di Cl (più concentrato nell’ECS)

questo gradiente invertito

rispetto alla cellula immatura. Quindi a livello del neurone

non maturo il GABA porta alla fuoriuscita del Cl e quindi si ha una depolarizzazione. Nella cellula matura si

dovuta all’apertura del canale.

ha invece un ingresso di ioni Cl Il motivo di questo anomalo switch funzionale

sinapsi sembra sia dovuto prevalentemente all’azione dell’ossitocina che aumenta in maniera

della

significativa in vicinanza del parto e fa contrarre la muscolatura uterina e iperpolarizza le cellule a GABA.

Questo viene considerato un segnale, per il neurone fetale, che sta per succedere qualcosa, che sta per avvenire

il parto e quindi la nascita. Quindi lo switch da depolarizzante a iperpolarizzante è un meccanismo di tipo

nei confronti dell’ipossia e quindi della carenza di

neuro-protettivo O e di altri supporti che può verificarsi al

2

momento del parto. dell’Alphaxalone

Tra i vari modulatori delle sinapsi GABAergiche vi sono i neurosteroidi. Lo studio ha fatto

fiorire gli studi sugli steroidi e sui neurosteroidi presenti a livello cerebrale. Il termine Neurosteroide è stato

’80,

coniato da Baulieu negli anni questi sono ormoni steroidei sintetizzati in loco sia a livello della cellula

nervosa che a di quella gliale. Bisogna ricordare che la barriera ematoencefalica è abbastanza permeabile a

in grado di modulare l’eccitabilità del neurone legandosi ai recettori

queste sostanze. I neurosteroidi sono

membrana oppure modulando direttamente o indirettamente l’azione di altri neuromodulatori.

canali della La

biosintesi di queste sostanze avviene come la sintesi degli ormoni steroidei, quindi a partire dal colesterolo,

tra gli enzimi che agiscono in questa via va ricordato il Citocromo p450. La sintesi di questi composti dipende

dal fatto che soprattutto le cellule gliali e nervose sono dotate di tutti gli enzimi necessari a produrre

neurosteroidi. Riguardo la biosintesi, questa avviene prevalentemente nelle cellule gliali e nei neuroni

GABAergici con un importante azione a livello mitocondriale.

I neurosteroidi sono per esempio il Progesterone, un suo importante precursore, il Glicossidotestosterone ed

svolgono l’effetto

il Testosterone. I neurosteroidi di agonisti, il potenziamento può avvenire in vario modo:

• Aumentando la frequenza di apertura del canale.

• Aumentando la durata di apertura

• Diminuendo la velocità di ritorno allo stato inattivo del recettore GABA .

A potenziante dei

In registrazioni effettuate tramite patch clamp a singolo canale è stato riscontrato che l’azione

vari neurosteroidi nei confronti dei GABA è abbastanza notevole. Gli studi sui neurosteroidi hanno dato

A

inizio a ricerche anche su altri recettori ionotropici e quindi sono stati studiati gli effetti della modulazione

σ

anche di NMDAR, AMPAR, recettori del Kainato, della Gly, recettore di tipo del Diidroandrosterone ecc.

sinapsi di tipo inibitorio l’azione è prevalentemente

In generale è stato riscontrato che sulle (ma non

l’azione inibitoria. Sulle l’azione è

esclusivamente) positiva e quindi potenziano sinapsi eccitatorie

prevalentemente negativa, anche se in letteratura sono presenti risultati contrastanti. Il recettore del

ha un’azione il progesterone e l’ossitocina hanno

Deidroepiandrosterone positiva sull’AChR, mentre

un’azione negativa, quindi inibente.

La regolazione dei livelli del GABA

1) Né GABA né Glu attraversano la barriera ematoencefalica. Soltanto nei neonati questa barriera

sembra essere più permeabile.

2) Dati Km. Normali livelli tissutali di precursori sia del GABA sia del Glu o Gln sono sufficienti a

sostenere i trasportatori/enzimi. L’azione dei trasportatori è importante anche per quello che riguarda

gli eventuali precursori di questi modulatori, neurotrasmettitori.

3) I livelli di GABA possono essere abbassati da una varietà di agenti che inibiscono la sintesi di GABA.

C’è anche una pompa del GABA nelle cellule della glia

4) e a livello dei sinaptosomi (ovvero

le terminazioni di fibre nervose contenenti le vescicole sinaptiche, unite agli spazi sub-sinaptici e alla

membrana postsinaptica cui rimane adesa). Presumibilmente sfrutta gradiente di Na.

I livelli di GABA nel cervello possono essere aumentati inibendo l’enzima GABA-transminasi,

5) che

metabolizza il neurotrasmettitore. Una delle sostanze che degrada il GABA è molto utilizzata nella

sperimentazione animale è il valprolato o acido valproico.

si lega a questo recettore potenziandone l’effetto.

L’etanolo Sono state considerate svariate possibilità

d’interazioni dell’etanolo che può agire con varie modalità. Può andare ad inserirsi direttamente nella

membrana plasmatica andando ad alterare la fluidità della membrana lipidica, può interagire direttamente con

i terminali amminici oppure può stimolare la fosforilazione o la defosforilazione dei domini citoplasmatici del

sono in grado di entrare all’interno della tasca idrofobica

GABA . I piccoli alcoli, metanolo ed etanolo, di un

A recettore che può essere quello colinergico ma

anche quello del GABA. Gli alcoli a catena più

lunga per quanto piccoli non riescono per

ingombro sterico a passare. E questa è una delle

possibilità attraverso cui l’etanolo può svolgere il

proprio effetto. L’etanolo svolge, attraverso la

sua interazione positiva con il GABA e quella

A

negativa sui recettori del Glu, un effetto

ansiolitico, miorilassante, analgesico, sedativo ed

ipnotico.

Neurotrasmettitori a basso peso molecolare

(neurotrasmettitori classici)

Glu e GABA sono neurotrasmettitori piccoli ed

hanno un peso molecolare (MW) piccolo, quindi

sono piccole molecole che rientrano nella

categoria dei neurotrasmettitori di tipo classico.

Qui sono riportati i principali neurotrasmettitori.

ACh, gli amminoacidi: Glu, Asp, meno

conosciuto. Il GABA e la Gly, svolgono la stessa

modulazione, tuttavia la modulazione

farmacologica è meno nota per la Gly, anche

questo neurotrasmettitore apre una conduttanza

analogamente al GABA. L’ATP

al Cl si è

scoperto recentemente essere un

neuromodulatore/neurotrasportatore che

possiede una varietà di recettori purinergici di

tipo sia ionotropico che metabotropico. Altri

neurotrasmettitori a basso MW sono le Catecolamine, come Epinefrina (o Adrenalina), Noradreanlina e

Dopamina. Queste tre possono essere tutte interconvertite e sono tutti derivati amminoacidici. Anche

dagli amminoacidi. La serotonina ha un’importante azione rilassante e deriva

Serotonina e Istamina derivano

dal Trp. Il Prozac è un inibitore del re-uptake della serotonina, ed induce una prolungata azione della

serotonina. Tra i neurotrasmettitori vengono incluse anche le Encefaline, quindi le Endorfine. La Met-

encefalina è la più importante insieme alla Neuro-encefalina, sono 2 piccoli peptidi di 5 amminoacidi che si

legano ai recettori per gli oppioidi. Tra gli altri neurotrasmettitori a basso MW vanno nominate, inoltre, le

e l’NO.

Endorfine che c’è un’ampia

Un fattore importante da considerare riguardo ai recettori dei diversi neurotrasmettitori è

varietà di subunità che possono comporre questi recettori, verosimilmente in grado di elicitare risposte simili,

anche se non identiche, questo per quanto riguarda le diverse tipologie di recettori ionotropici, ma soprattutto

per quanto riguarda quelli metabotropici (muscarinici, GABAb, metabotropici del Glu, della Dopamina,

adrenergici, dell’istamina, della serotonina e purinergici metabotropici). Gli unici neurotrasmettitori che

possiedono recettori ionotropici sono quelli dell’ACh, del Glu, del GABA e dell’ATP. Tutte le altre piccole

molecole che fungono da neurotrasmettitore hanno recettori combinati con proteine G, quindi hanno

meccanismi abbastanza complessi rispetto alla semplicità di un recettore che si apre e fa da canale facendo

passare le specie ioniche.

Le sostanze considerate neurotrasmettitori devono avere determinate caratteristiche:

1) Devono essere sintetizzate e conservate nel terminale sinaptico. Esistono tuttavia alcune sostanze che

come l’ATP.

non rispondono a questi criteri, l’effetto

2) Devono esistere agonisti esogeni in grado di mimare del neurotrasmettitore. 2+

3) Devono essere rilasciate, poiché contenute in vescicole, con un meccanismo Ca -dipendente.

L’ingresso del che permettono l’indirizzamento delle

2+

Ca provoca variazioni citoscheletriche

vescicole verso il terminale presinaptico.

4) Il neurotrasmettitore, una volta liberato e svolta la propria azione, deve essere rapidamente inattivato.

l’ACh viene idrolizzzato tramite

Questo effetto può essere svolto da ectoenzimi (i.e.

l’Acetilecolinesterasi, i costituenti vengono poi riassorbiti dal terminale sinaptico e metabolizzati od

attraverso l’azione di

utilizzati per sintetizzare nuovo neurotrasmettitore), attraverso il re-uptake o

antagonisti che bloccano la risposta.

non risponde a questi criteri,

L’ATP in quanto sempre presente nella cellula, quindi è una sostanza ubiquitaria.

I suoi recettori sono:

per l’Adenosina, considerata anch’essa

P1recettore un neurotrasmettitore

P2recettore Purinergico dei nucleotidi, quindi per ADP e

ATP.

 I recettori di tipo P2X: sono recettori ionotropici

 I recettori P2Y sono accoppiati a proteine G (recettori

metabotropici).

L’ATP, essendo un composto abbastanza presente in tutte le

cellule, può svolgere una varietà di azioni notevole che

possono essere anche in contrapposizione l’una con l’altra.

vasocostrittore. L’ATP è

Può essere sia vasorilassante che

contenuto in vescicole, una volta rilasciato a livello di un

neurone, viene convertito da un ATPasi ad ADP e ad AMP.

I recettori P2X sono potenzialmente ubiquitari, si trovano sul

muscolo liscio, sulle piastrine, nel SNC, nel corno dorsale del

midollo spinale, cervelletto, retina, neuroni sensoriali,

testicolo, colon, pelle e cellule proliferanti, nell’intestino,

vescica, timo ecc. Esistono circa 7 tipologie recettoriali

classificate con l’acronimo P2X1-7. Per questi sono stati identificati degli agonisti e sintetizzati

antagonisti. I recettori P2X1-7 attraversano tutti la membrana mediante 2 segmenti.

L’ATP molto spesso non si trova nella vescicola da solo ma colocalizzato con altri neurotrasmettitori

l’ACh, l’NO,

come la noradrenalina, il neuro-peptide Y, il peptide intestinale vasoattivo (VIP),

ruolo dell’ATP come neuromodulatore/neurotrasmettitore

GABA, dopamina e Glu. Il non è ancora

ma c’è una ricerca molto attiva poiché sembra evidente che l’ATP

completamente chiarito sia

direttamente coinvolto in meccanismi importanti di dolore cronico, malattie e crescita tubolare. Il segnale

anche di tipo cronico. L’ATP è rilasciato come un co-trasmettitore

purinergico è coinvolto nel dolore, sensibile

allo stiramento a livello delle terminazioni nocicettive. I nocicettori sono terminali di fibre nervose sensitive

molto piccole che percepiscono la variazione di stiramento, la distensione provoca il rilascio di ATP che

dolore. L’ATP liberato

contribuisce alla percezione del con insieme alla noradrenalina a livello del recettore

α1 può avere un effetto vasocostrittore nel muscolo mentre nell’endotelio può avere un effetto vasodilatatore.

l’ATP l’azione dell‘EDRF

In condizioni di ipossia viene liberato favorendo (l’NO) in seguito al legame col

recettore P2Y (un recettore metabotropico). azioni dell’ATP sul lungo

Oltre alle azioni immediate (vasocostrizione e vasodilatazione) esistono anche

termine. Gli effettori downstream dei recettori P2X e P2Y possono essere gli stessi, a valle della membrana

l’attivazione

plasmatica può avvenire una modulazione mediata dall’Adenilato Ciclasi, della Fosfolipasi C

specifica o l’attivazione

fosfatilinositolo della Fosfolipasi D. Gli effettori a valle, dato che la varietà dei

recettori è così articolata, saranno altrettanto variegati.

l’induzione

Da un lato avverrà di secondi messaggeri

2+

come il cAMP, il Ca , Prostaglandine, DG, IP e NO,

3

dall’altro l’attivazione di protein chinasi (le MAP, la

PKC, la PKA). Queste poi possono arrivare al nucleo e

modulare effetti a lungo termine, attivando fattori di

l’espressione genica. Gli

trascrizione e regolando quindi dell’ATP,

effetti, data la varietà dei recettori possono

essere altrettanto variegati, come la modulazione della

proliferazione, del differenziamento, della migrazione

dell’arresto della crescita e dell’apoptosi.

cellulare, In

particolare gli ultimi 2 effetti sono stati potenzialmente

rilevanti contro le cellule tumorali.

portano all’attivazione di

I recettori P2Y PCL che idrolizza il fosfatidilinositolo 4,5 bifosfato di membrana

1/2 L’IP 2+

generando IP e DAG. richiama il Ca , modulando in questo modo della proliferazione, mentre il DAG

3 3

stimola le PKC le con vari effetti.

antiproliferativo recettori dell’ATP

L’effetto è svolto da alcuni che sembrano essere in grado di bloccare da

dall’altra, favorendo l’apoptosi.

una parte il ciclo cellulare e di attivare le caspasi Si è osservato che la

somministrazione di ATP a concentrazioni di 25 mM blocca la crescita delle cellule tumorali in funzione del

tempo. Quindi le potenzialità farmacologiche sono molto interessanti.

Il segnale purinergico si verifica anche nello sviluppo dell’osso e nella sua rigenerazione ed è anche un target

per l’osteoporosi e per le malattie renali. Inoltre le purine sembrano avere anche un ruolo a livello

comportamentale, nei processi di apprendimento e di memoria, nel sonno, nella veglia, nella locomozione. Ci

nelle

sono anche altre ricerche che studiano il ruolo dell’ATP malattie celebrali (traumi, ictus, ischemia,

malattie neurodegenerative, epilessia, sclerosi multipla).

È stato inoltre proposto che il signalling purinergico sia uno dei fattori importanti nell’effetto positivi

dell’agopuntura. I meccanismi dell’agopuntura non sono ancora chiari, ma sembra che

agiscano sui punti del dolore. Una delle ipotesi è che l’effetto positivo analgesico

dell’agopuntura sia mediato dai recettori dell’ATP.

La Trasmissione Adrenergica:

Questo sistema fisiologico modula tante funzioni biologiche controllate dalla

componente simpatica del SNA: funzione cardiovascolare, tono della muscolatura liscia,

funzione metabolica, attività nel SNC e periferico. Ovviamente, viste le tante funzioni

che svolge, è un target farmacologico importante.

prepara l’organismo a reazioni di fuga e/o lotta. Queste

L’adrenalina è un ormone che del cervello “meno evoluta”

sono risposte mediate dalla parte e razionale.

Principali Catecolamine:

Neuroni adrenergici e midollare del surrene→ Noradrenalina

Midollare del surrene→Adrenalina

Neuroni dopaminergici e vari tessuti→Dopamina

Sostanza di sintesi→Isoprenalina

Tutte le catecolamine derivano dall’aminoacido L-Tyr, sono quindi tutte molecole molto

semplici e idrofiliche.

dall’idrossilazione

Biosintesi: della L-Tyr si ottiene la Diidrossi-Fenilanalina

(DOPA), il farmaco somministrato ai pazienti affetti da Parkinson. Dalla DOPA per

decarbossilazione si ottiene la Dopamina. Dalla dopamina per idrossilazione si ottiene

l’Adrenalina. Quindi con un’unica

la Noradrenalina ed infine per metilazione, all’altro.

reazione si passa da un neurotrasmettitore/ormone

Adrenalina: I neuroni adrenergici si ritrovano a livello del midollo spinale, del bulbo,

del ponte e poi ascendono andando al talamo e ipotalamo. Quindi una distribuzione non

particolarmente ampia.

Noradrenalina: La noradrenalina è più diffusa, sia a livello del SNA che del SNC. Nel

SNC, come l’adrenalina, è distribuita nel midollo spinale, bulbo, ponte, talamo e

ipotalamo, si ritrova a livello celebrale su tutte le principali zone del SN.

Dopamina: Anche la dopamina ha una distribuzione molto ampia. Ha una zona di

elezione che è quella della sostanza nera (una delle 5 formazioni dei nuclei della base).

Recettori Adrenergici

Tutti i recettori adrenergici appartengono a recettori accoppiati

a proteine G di varia natura (G =Inibenti, G =Stimolanti, G =

I S q

stimolano la PLC). I recettori adrenergici sono composti dalle

α β. I recettori β modulano l’AC e quindi la

sottofamiglie e α

produzione di cAMP. I recettori di tipo in generale agiscono

2+

sui canali per il Ca o per il K:

-α attivano proteine Gq, portano alla produzione di IP e quindi

1 3

2+

ad un aumento di concentrazione di Ca citosolico;

l’AC, diminuendo la

-α inattivano, tramite le Gi,

2

concentrazione di cAMP.

α1

I recettori presenti sulle cellule muscolari lisce di vasi,

bronchi, sfinteri, tratto genito-urinario, iride determinano

α1

2+

contrazione mediante attivazione di Gq e aumento di IP3, DAG e Ca . I farmaci antagonisti degli β

(Prazosina) rilassano la muscolatura liscia e sono, ad esempio, utilizzati come anti-ipertensivi. I recettori 1

presenti sulle cellule del nodo SA e AV determinano effetti inotropi e cronotropi (variazione del battito

cardiaco) positivi mediante attivazione di Gs e aumento di cAMP, fosforilazione via PKA di canali ionici e

dell’automatismo β

2+

aumento di livelli di Ca citosolico e aumento cardiaco. I recettori presenti sulle cellule

2

muscolari lisce di bronchi, vasi, utero, stomaco, intestino determinano rilassamento mediante attivazione di

Gs e aumento di cAMP. Questi ormoni/neurotrasmettitori hanno tra di loro anche degli effetti opposti. Lo

attraverso α

stesso composto infatti è un vasocostrittore, mentre attraverso

1

β è un vasodilatatore.

2

Serotonina e Dopamina

Sono composti su cui le ricerche farmacologiche sono state molto attive in

quanto considerati ormoni del benessere, dello stato rilassato e tranquillo. La

cocaina inibisce il re-uptake della dopamina e quindi gli effetti della

dopamina permangono (quanto questo neurotrasmettitore è coinvolto nel

rinforzo positivo e nel controllo motorio). Il sistema dopaminergico è

abbastanza circoscritto ed è presente soprattutto a livello del lobo frontale

oltre che a livello del tronco celebrale. Anche i recettori della dopamina sono

recettori accoppiati con proteine G, quindi modulano i livelli di AC o

l’attivazione della fosfolipasi C e quindi l’idrolisi dei fosfoinositidi di membrana.

Istamina:

L’istamina per decarbossilazione dall’His,

deriva e come tutte le sostanze che derivano da

aminoacidi, ha una funzione abbastanza ubiquitaria. L’istamina è un altro neurotrasmettitore

agisce nell’infiammazione e nelle

importante nella regolazione sonno-veglia ed inoltre

reazioni allergiche.

Per quanto riguarda i suoi recettori, i recettori H1 prepongono alla secrezione esocrina di varia

tipologia, da quella del naso, a quella dei bronchi, a quella dello stomaco. I recettori presenti

nello stomaco sono di tipo H2, infatti questi recettori sono un importante target farmacologico

poiché il blocco della secrezione viene

utilizzato nei problemi di iperacidità od

ulcera (ranitidina e cimetidina). I

recettori H1 sono bersaglio dei farmaci

antistaminici, che hanno effetti

collaterali di sonnolenza ed aumento

dell’appetito. Il rilascio dell’istamina

avviene a livello dei mastociti, cellule in

grado di migrare. Ma questi recettori si

trovano ovunque, ad esempio nel

muscolo liscio agiscono tramite le proteine G che attivano la fosfolipasi. I recettori H3 sono invece presenti

soprattutto a livello del SNC, questi agiscono a livello presinaptico, inibendo il rilascio di istamina o di altre

amine. I farmaci antagonisti di questi recettori aumentano il rilascio di istamina e provocano insonnia.

Serotonina:

Il triptofano attraverso il Triptofano 5-Idrossilasi ed in seguito ad una successiva

decarbossilazione forma la Serotonina. Dalla serotonina per reazione di

ormone prodotto dall’ipofisi. La

acetilazione/metilazione si ha la Melatonina,

melatonina è un potente antiossidante e aiuta a ripristinare il ritmo notte-giorno.

L’LSD ha somiglianze strutturali sia con la serotonina che con la melatonina. Il

Prozac blocca il re-uptake della serotonina.

Esistono piccole molecole che agiscono da neurotrasmettitori, come le endorfine

(oppioidi) la cui struttura è interessante perché si ritrova all’interno di molecole molto

più grandi. Da questo punto di vista la molecola capostipite è sicuramente la Pre-

Prooppiomelanocortina, una molecola che al suo interno contiene le sequenze di

(l’ormone

vari peptidi, che possono essere sia oppioidi che ormoni, come ACTH

β γ-Lipotropina

adenocorticotropo), e (che stimolano la produzione di melanina da

β-Endorfina (l’agonista dei recettori μ-oppioidi,

parte dei melanociti) e la gli stessi

legano le sostanze di sintesi estratte dall’oppio).

a cui si Questa grande molecola è

dall’ipotalamo

prodotta prevalentemente e può produrre vari tipi di molecole a

esigenze dell’organismo.

seconda delle

Un altro neurotrasmettitore importante è l’NO, che deriva

per azione dell’ossido nitrico sintetasi

dall’Arg (NOS), da cui

L’NO

produce NO e citrullina. è importante non solo perché è un

fattore rilassante, ma, essendo un gas, un radicale, passa molto

facilmente attraverso le membrane e quindi a livello sinaptico

diffonde in modo aspecifico e con un’emivita molto limitata

dando luogo a fenomeni fisiologici interessanti.

Neuropeptidi

1975: Hughes e Kosterlitz scoprono le Endorfine. Da molto

dell’esistenza

tempo si sapeva di sostanze esogene derivate dalle

piante con effetti analgesici ed euforizzanti, quindi la ricerca di

sostanze analoghe nell’organismo era di grande interesse a livello

scientifico. Le prime due sostanze scoperte sono state le Met-

Encefaline e le Leu-Encefaline. Da lì è cambiato il modo di vedere

i neurotrasmettitori e i neuromodulatori, ed è stato scoperto che nel SNC sono presenti anche tutti gli ormoni

il glucagone, l’insulina),

presenti a livello gastrointestinale (come il VIP, mostrando che vengono sintetizzati

neurotrasmettitori “classici”

nel SNC. Inoltre è stato compreso che i neuropeptidi sono abbastanza diversi dai

e che si distinguono soprattutto per: 

 Concentrazioni a cui esercitano i loro

Sito di produzione

 effetti

Tipo di azione

Sito di Produzione: a differenza dei neurotrasmettitori classici, che derivano dagli aminoacidi e che possono

essere sintetizzati facilmente a livello del terminale sinaptico (magari attraverso il neurotrasmettitore

ricaptato), un peptide deve essere sintetizzato dal soma cellulare. Il neuropeptide poi attraverso il trasporto

assonale deve essere trasportato (magari tramite vescicole) ed arrivare a livello del terminale sinaptico.

Concentrazioni: le concentrazioni dei neurotrasmettitori classici come l’ACh e gli altri derivati, sono

dell’ordine di 10 -9 -10 -6 -8

-10 mol/mg. Gli aminoacidi hanno una concentrazione di 10 -10 mol/mg. I neuropeptidi

-12 -15

hanno delle concentrazioni che sono ancora più basse, 10 -10 . l’azione svolta da questi composti è

Tipo di Azione: i neuropeptidi non sono neurotrasmettitori, di

Modulazione, quindi modificano le azioni dei neurotrasmettitori classici. Infatti i neuropeptidi sono sempre

presenti almeno in coppia e possono bloccare il rilascio di un neurotrasmettitore od alterare il turnover di un

solito c’è sempre una combinazione di un neurotrasmettitore classico con un

altro neurotrasmettitore. Di

neuropeptide modula l’azione del

neuromodulatore, il neurotrasmettitore classico. Si è sempre ritenuto vero

specificità neuronale secondo cui “un neurone maturo fa uso dello stesso

questo principio della

neurotrasmettitore su tutte le sue sinapsi”. ritiene che “un

Oggi invece si neurone fa uso della stessa

combinazione di neurotrasmettitori su tutte le sue sinapsi”.

Alcuni esempi:

Gli abbinamenti nella maggior parte dei casi sono tra neuromodulatori e neurotrasmettitori che hanno attività

contrapposta.

-Serotina+Sostanza P (vedi poi) -Serotonina+TRH

l’ormone più calmante o più euforizzante viene combinato con la sostanza

A conferma del fatto che spesso

che produce dolore, la maggiore concentrazione di recettori per gli oppoidi si ritrova lungo le vie del dolore.

Alcuni Neuromodulatori

Neurotensina: è un derivato della sostanza P. Tende ad abbassare la pressione sanguigna e la temperatura

corporea e tende ad inibire la frequenza degli impulsi nel locus coeruleus (la principale regione cerebrale di

sintesi e rilascio di noradrenalina). La neurotensina colocalizza con le encefaline, possiede anche un effetto

oppiaceo che non è bloccato dal Naloxone (antagonista per eccellenza degli oppiacei di tipo esogeno)

Sostanza P: ha una localizzazione simile alle encefaline. Si ritrova nella sostanza gelatinosa del corno dorsale

e soprattutto nella polpa dentaria. Trasmette il dolore ed è regolata dal GABA, il suo rilascio è bloccato dagli

oppiacei.

Colecistochinina (CCK): combinato con la gastrina è un prodotto che si ritrova prevalentemente nel duodeno

(è un ormone intestinale). A livello neuronale aumenta la frequenza degli impulsi nervosi. È molto abbondante

ed è spesso associato alla dopamina. Si ritrova anche nel sito d’azione dei neurolettici (farmaci

nell’ipotalamo

ad azione calmante). può avere un’azione a livello celebrale

Polipeptide Intestinale Vasoattivo: anche questo neuropeptide

abbastanza differenziata, per esempio inibisce la produzione di acido gastrico e stimola la secrezione

pancreatica. In generale ha un effetto simile alla CCK in quanto è un eccitante della frequenza dei potenziali

d’azione.

Bradichinina: è un potente induttore del dolore. Anche questa è una sostanza ubiquitaria perché deriva dal

α

trattamento con la Tripsina di una frazione globulinica del sangue. È coinvolta nei processi infiammatori,

2-

nella percezione del dolore, nell’ipertensione e nell’artrite reumatoide.

nello shock cardiovascolare, È

considerata in assoluto la più potente sostanza in grado di produrre dolore, tuttavia in diverse zone del tronco

cerebrale può avere un effetto analgesico.

Funzioni nei vari tessuti:

-Nell’epitelio promuove la secrezione di fluidi -Nel sistema nervoso può favorire il rilascio di

-Nel muscolo liscio promuove la contrazione neurotrasmettitori

Le diverse funzioni dipendono dal tipo di recettore su cui agisce.

La bradichinina combinata con una proteina G attiva la PLP-C fosfatidil-inositolo specifica che attiva il

0 IP3 e DAG. L’IP3 2+

fosfatidil-inositolo-bis-fosfato. Successivamente questo viene scisso in mobilita il Ca ,

esce dalla cellula e favorisce l’iperpolarizzazione.

2+

modulando i canali del K- Ca dipendenti, in tal modo il K

attraverso l’attivazione di PKC attiva dei canali Ca 2+

Il DAG invece, che al contrario stimolano la

depolarizzazione e quindi la liberazione di vescicole contenenti ACh. Quindi queste due azioni sono in

contrapposizione tra di loro. I recettori dell’angiotensina

Angiotensina: è un induttore della sete e fa aumentare la pressione sanguigna.

deriva dall’angiotensinogeno che

sono molto abbondanti a livello celebrale. L’angiotensina viene convertito

per azione dell’ACE

della renina in Angiotensina I, la quale successivamente viene convertita in Angiotensina

II. Gli inibitori di ACE sono abitualmente usati come antiipertensivi.

dall’ipotalamo, l’80%

Fattori di Rilascio Ipotalamici: sono prodotti sebbene di questi si ritrovino fuori dalla

sede di produzione.

è l’ormone effetti a livello dell’ipofisi in quanto

1)TRH di rilascio della tireotropina. Ha diversi provoca

eccitazione, anoressia e cambiamento di umore.

l’ormone l’unico neuropeptide

2)LHRH o GnRH, di rilascio delle gonadotropine. È un piccolo peptide. È

per il quale è stato visto l’effetto diretto a livello delle sinapsi. L’LHRH è in grado di dar luogo ad un potenziale

(come l’ACh). dell’ACh

postsinaptico In particolare è stato visto che il potenziale postsinaptico è molto

quello dell’LHRH

rapido, dà invece luogo a un EPSP molto lungo, che può arrivare fino a 50 minuti.

il rilascio dell’ormone della

Somatostatina: inibisce crescita, del TSH e della prolattina. È un tipico ormone

“gut-brain” inibisce l’azione di molti ormoni

(gastrointestinal-brain). È relativamente ubiquitario ed

nell’amigdala

(glucagone, insulina e gastrina). È particolarmente concentrato (una delle sedi della memoria),

inoltre media la sensazione del dolore. si ritrova sia nell’ipotalamo che nel

Insulina: bulbo

olfattorio, dove è 10-100 volte più concentrata

rispetto al plasma sembra che questo ormone sia

correlato alla sensazione di fame e di sazietà, avendo

quindi un significato evolutivo molto antico.

a livello dell’intestino e nel

Glucagone: si ritrova

cervello con un peso quattro volte maggiore (12KDa

rispetto ai 3KDa).

Vasopressina e Ossitocina: per i quali è stato

nell’apprendimento e nella

ipotizzato un ruolo

memoria.

Alcune delle molecole descritte finora sono

molecole estremamente conservate lungo la scala

evolutiva. Queste sembrano essere state le prime ad

evolversi, siano esse ormoni, neurotrasmettitori o

loro recettori. L’esempio più classico è quello

dell’insulina, una molecola è conservata che in

organismi diversi svolge funzioni differenti. A

partire dalle spugne si sono evoluti i neuroni e quindi

le cellule in grado di allungarsi, di modificarsi e di

interagire con cellula più distanti, quindi in grado di

produrre neurotrasmettitori. Con i vertebrati invece

la grande novità è stata quella delle ghiandole, il loro

successo suggerisce come una produzione separata

dei vari ormoni possa rappresentare un vantaggio.

l’NGF

NGF e Neurotrofine: viene trasportato per

meccanismo assonale retrogrado: viene prodotto da tessuti non nervosi ed una volta arrivato al neurone ha un

di “Sprouting”, ovvero di “gemmazione” delle terminazioni nervose. L’azione di questa sostanza

effetto un recettore tirosin chinasico (somigliante a quello dell’insulina) con effetti

viene svolta attraverso variegati

che sfociano nell’attivazione delle MAPK e, successivamente di AP-1.

Peptidi Oppioidi

Tra i neuromodulatori rientra anche la famiglia degli oppioidi (o oppiacei). I derivati degli oppiacei erano noti

fin dall’antico Egitto per i loro effetti analgesici ma al tempo stesso euforizzanti. In generale con il termine

oppioidi ci si riferisce agli oppioidi endogeni, mentre con l’aggettivo oppiacei ci si riferisce alle sostanze di

sintesi o alle sostanze naturali. La potenza degli effetti ottenuti da queste sostanze derivate dalla pianta

dell’oppio ha fatto ipotizzare che ci dovessero essere dei recettori endogeni che avevano la capacità di legare

queste sostanze esterne. Questi recettori avevano sicuramente una funzione nella cellula e qualche ligando

endogeno in grado di legarli.

Nel 1975 Hughes e Kosterlitz isolarono dal cervello del maiale due pentapeptidi, la Met-Encefalina e la Leu-

Encefalina, che hanno proprietà farmacologiche molto simili a quelle della morfina. Successivamente furono

identificate altre sostanze simili, in particolare in anni più recenti sono state scoperte le Endomorfine in alcune

aree celebrali e nel midollo spinale. Negli anni 2000 è stata scoperta la Spinorfina, isolata dal midollo spinale

l’Opiorfina.

di un bovino, e la Sialorofina nel ratto. Ancora più recentemente è stata scoperta I recettori di

queste sostanze sono spesso indicati lettere greche e contengono tutti una parte della sequenza costante (Tyr-

si ritrovano all’interno di sequenze

Gly-Glu-Phe). Le sequenze degli oppioidi di molecole molto più grandi,

ad esempio la sequenza della Proopiomelanocortina contiene al suo interno non solo le sequenze degli

le sequenze di ormoni prodotti dall’ipofisi, come l’ACTH, l’α-MSH

oppioidi, ma anche ed altre. Le tre

contengono all’incirca lo stesso numero di aminoacidi totali e una sequenza

proteine precursori degli oppioidi

N-terminale ricca di Cys. I diversi peptidi oppioidi sono generalmente presenti nella porzione C-terminale

con l’ACh

della molecola. I peptidi oppioidi colocalizzano con il GABA, e con gli induttori del dolore CKK,

Sostanza P e Bradichinina.

I recettori degli oppioidi, localizzati prevalentemente al terminale sinaptico, sono associati a proteine G ed

i

inibiscono l’azione del cAMP (azione prevalente degli oppiodi ma non l’unica) e quindi della protein chinasi

l’azione possono agire direttamente sulla regolazione dell’influsso di

A, impedendone fosforilante, inoltre

l’influsso del

2+ 2+

Ca , inibendo Ca voltaggio dipendente che si verifica al terminale sinaptico. Con questa

azione quindi gli oppioidi inibiscono il rilascio delle vescicole contenenti il neurotrasmettitore. Inoltre questi

durata dell’EPSP aumentando l’intensità dell’efflusso di K. Il

neuropeptidi sono in grado di diminuire la 2+

risultato finale quindi è una minore liberazione di Ca e quindi una durata inferiore del PdA o un ripristino

anticipato dello stato stazionario neuronale.

La Struttura Molecolare: sono dei pentapetidi con un anello benzenico fornito dal residuo tirosinico. La

L’azione così potente di questa sostanza sembra

sostanza oppiacea più universalmente nota è la Morfina.

risiedere nell’orientamento del gruppo di

benzenico e del suo ossidrile in modo molto simile all’anello Tyr

situata ad una delle estremità delle sostanze oppioidi, come la met-encefalina. Piccole modificazioni della

molecola possono trasformare la sostanza con attività oppiacea in una sostanza con attività antagonista: la

di un metile con un’altra

sostituzione catena laterale nella morfina, come un gruppo allilico, trasforma la

nell’antagonista d’elezione, il

morfina Naloxene.

Oltre alle modificazioni strutturali della molecola, anche piccoli cambiamenti dell’ambiente circostante

modificare l’affinità dei recettori per gli oppiacei o trasformare

possono la molecola in un antagonista.

deriva dalla

L’eroina modificazione chimica della morfina, come anche la codeina. Anche la presenza di Na

nel mezzo è un fattore in grado di cambiare l’affinità tra molecola oppiacea e suo recettore o farla agire da

antagonista. Inoltre lo stesso effetto viene ottenuto con l’utilizzo di ioni bivalenti oppure con chelanti degli

stessi. nell’ippocampo, amigdala,

I Recettori degli oppioidi si ritrovano nel midollo spinale, nel locus coeruleus,

in un po’ tutta la corteccia celebrale

ipotalamo, e nel cervelletto. Uno degli effetti collaterali degli oppioidi, la

rigidità motoria, dipende proprio dalla presenza dei suoi recettori nel cervelletto. I peptidi ad azione oppiacea

β-endorfine bloccati tutti dall’antagonista di elezione

sono quindi encefaline, e dinorfina, naloxone. Tutte

Nel terminale presinaptico l’encefalina inibisce il rilascio di

queste sostanze modulano il PdA. Glu (per

esempio inibendo l’apertura dei canali voltaggio dipendenti 2+

del Ca ). Il risultato finale quindi è una

e della

diminuzione dell’ampiezza durata del PdA. L’azione classica

L’oppioide si lega al suo recettore a 7 domini transmembrana accoppiato a proteine G o G

i o

degli oppioidi è quella di inibire l’AC con una diminuzione dei livelli di cAMP e una diminuita attivazione di

PKA. La PKA può anche migrare nel nucleo ed attivare fattori di risposta trascrizionale al cAMP. Tutto ciò

porta al fenomeno dell’assuefazione/dipendenza, termine che sta ad indicare l’uso prolungato di queste

come

l’organismo all’abitudine quindi all’inibizione

droghe porti a queste sostanze e costante a diversi livelli (sia

del SNC che del periferico).

Meccanismo Di Assuefazione: il cAMP è un secondo messaggero ubiquitario ed è per questo che queste

sostanze, agendo sul cAMP, hanno effetti così importanti. In tutte le cellule esistono recettori per gli ormoni

e l’AC posto a ridosso della membrana plasmatica, che mantengono i livelli basali di cAMP costanti. Se il

soggetto inizia ad assumere oppiacei, la sua produzione di cAMP si abbassa e questo diventa il nuovo livello

basale di cAMP che viene mantenuto sempre tale a seguito dell’assunzione costante di queste sostanze. Con

l’esposizione prolungata nel tempo però, la cellula e più in generale l’organismo, con un’azione

reagiscono

compensativa, ossia iniziano a sintetizzare più molecole di cAMP e ad esprimere più recettori sulla membrana

plasmatica in modo da tentare di ripristinare il vecchio livello basale di cAMP. Se in un secondo momento

l’oppiaceo viene improvvisamente rimosso, l’inibizione viene persa e comincia una produzione abnorme si

cAMP nella cellula con effetti multifattoriali negativi.

Effetti acuti della somministrazione di oppiacei: gli oppiacei abbassano fortemente la pressione sanguigna

sono dovuti all’attivazione

ed hanno anche degli effetti di cardioprotezione. Gli effetti di cardioprotezione dei

la stessa tipologia di canali delle cellule β

canali del K ATP-dipendenti che si ritrovano nei cardiomiociti (è

per il rilascio di insulina). In condizioni di ischemia diminuisce la sintesi di ATP ed aumentano i livelli di

aprono e lasciano fluire all’esterno il rallentando l’insorgenza del

ADP, questi canali si K PdA. Questo è un

con i recettori adrenergici β

meccanismo fisiologico di protezione molto importante. Svolgendo cross-talk

(che hanno effetto ionotropico positivo), gli oppioidi abbassando i livelli di cAMP portando ad un effetto

ionotropico negativo. Quindi tutti gli effetti adrenergici dei recettori sul sistema cardiovascolare tendono a

diventare degli effetti di tipo negativo, peggiorando tutti i parametri della funzionalità cardiaca. Un altro

effetto degli oppioidi riguarda la depressione respiratoria, in quanto inibiscono i nuclei preposti alla

respirazione. Hanno poi effetto di sedazione, stimolano nausea e vomito ed hanno un importante effetto sulla

tosse (codeina), quest’ultimo effetto non rientra tra quelli analgesici poiché è mediato da altri recettori. Sulla

muscolatura provocano catalessia e rigidità muscolare in modo molto rapido, poiché inibiscono il rilascio di

GABA. Si riscontra ad esempio ipertonicità dei muscoli della laringe e della faringe. Nel sistema

l’attività della peristalsi,

cardiovascolare riducono anche se la contrazione della muscolatura liscia generale

viene stimolata. Causano il rilascio di Istamina e quindi possono portare ad un abbassamento della pressione,

all’orticaria, prurito e ad effetti di tipo allergico. Gli oppioidi portano ad un fenomeno di Tolleranza, un

meccanismo che porta ad una sorta di adattamento da parte delle cellule in quanto c’è la perdita di sensibilità

del recettore, portando ad una minore efficacia della sostanza. La perdita di sensibilità può avere varie

spiegazioni da un punto di vista molecolare perché può essere inefficace o il legame ligando-recettore o tutto

L’utilizzo

ciò che è downstream al legame ligando-recettore, ossia la trasduzione. degli inibitori della

fosfodiesterasi (enzima che idrolizza il cAMP) può essere utile per aumentare il livello di cAMP.

Localizzazione peptidi oppioidi endogeni: La β-Endorfina

Oltre che a livello celebrale hanno anche una localizzazione periferica abbastanza ampia. si

trova nel SNC (ipofisi, tratti del sistema limbico, bulbo, midollo spinale) e a livello periferico è distribuito in

vari organi come il pancreas, stomaco, placenta, testicolo, midollare del surrene. Nella midollare del surrene

le endorfine si ritrovano nelle vescicole che liberano adrenalina e noradrenalina. Anche le encefaline si

ritrovano nella midollare del surrene e colocalizzano con adrenalina e noradrenalina. Per quanto riguarda i

recettori c’è un’azione preferenziale δ μ con un’azione diretta da

da parte di quelli e che aprono i canali del K

2+

parte delle proteine G . I canali del K invece agiscono sui canali del Ca voltaggio-dipendenti sempre tramite

i

ma con un’azione indiretta mediata dalla σ

proteine G fosforilazione. Il recettore invece non è più considerato

i

un recettore degli oppioidi in quanto non è bloccato dal naxolone.

Cannabinoidi

I cannabinoidi hanno effetti meno devastanti, nella loro accezione negativa, rispetto agli oppiacei. Gli effetti

dei cannabinoidi sono generalizzati ed i sistemi maggiormente influenzati dalla loro azione sono il fegato, il

L’effetto analgesico di queste

sistema immunitario (sono immunosoppressori), sistema riproduttivo e SNC.

sostanze non viene svolto a livello del SNC, ma viene sfruttato in alcune malattie croniche per la terapia del

dolore. Sono euforizzanti, inducono rilassamento e depressione. La marijuana è la droga ricreazionale che

deriva dalla Cannabis. Il suo consumo acuto ha effetti sulle funzioni cognitive (memoria, senso del tempo,

tempi di reazione, coordinazione motoria). I fumatori di marijuana sono spesso causa di incidenti in quanto

questa sostanza ha emivita molto lunga e resta in circolo anche più di 24h.

Effetti Cannabinoidi a Livello Sperimentale:

-Peggioramento della funzione locomotoria

-Abbassamento della T corporea

-Effetto antinocicettivo (la funzione antidolorifica viene svolta tramite il blocco della trasmissione

dell’impulso nocicettivo a livello talamico). Nonostante la somiglianza degli effetti con quelli degli oppiacei

tra recettori μ degli oppiacei

non sembrano esistere relazioni e recettori dei cannabinoidi

-Azione catalettica: rigidità e ridotta sensibilità al dolore centri dell’epilessia.

-Effetti antiepilettici: inibiscono il rilascio di Glu in prossimità dei

Effetti periferici:

-Tachicardia -Effetti cardiovascolari generalizzati

-Abbassamento della pressione -Alterazione della funzione immunitaria

-Diminuita aggregazione delle piastrine

In ogni caso, essendo utilizzati come farmaci, i vantaggi dei cannabinoidi sono superiori agli svantaggi. Anche

i cannabinoidi danno luogo a Tolleranza, Dipendenza e Tossicità. Come per gli oppioidi è difficile capire

da cosa dipenda la tolleranza, possono esserci dietro vari meccanismi

come down-regulation recettoriale, alterata espressione di proteine G,

minore affinità ligando-recettore, trasduzione. La dipendenza sembra sia

dovuta all’effetto dei cannabinoidi di aumentare la liberazione del fattore

di rilascio della corticotropina. Δ

9

La molecola che deriva dalla cannabis è il -tetraidrocannabinolo. I due

cannabinoidi endogeni sono l’Anandamide e l’Arachidonoilglicerolo (2-

AG). Entrambe le strutture di queste molecole endogene ricordano lipidi,

sono delle molecole altamente idrofobe e sono derivati di acidi grassi.

Inizialmente si riteneva che queste molecole modificassero la fluidità della

membrana, ma questo non era sufficiente a spiegare i loro effetti. Non

venivano condotti studi sui possibili recettori di queste sostanze perché,

avendo una struttura come quella dei lipidi, si pensava non ne avessero.

Tuttavia successivamente si scoprirono due recettori, quello del SNC

(CB1) e quello periferico (CB2). Queste sostanze, essendo idrofobe, hanno

caratteristiche diverse rispetto ai neurotrasmettitori classici e non. Vengono

prodotti a partire da fosfolipidi di membrana sul posto in seguito probabilmente

a depolarizzazione della membrana oppure ad altri fenomeni.

Sintesi dell’Anandamide: il composto di partenza è la Fosfatidiletanolamina,

l’Arachidonil 2+

questa viene condensata con Fosfolipide in presenza di ioni Ca

per azione di una N-Acil Transferasi, formando N-arachidoniletinolamine,

poi trasformata in anadamide dalla fosolipasi D.

Sintesi dell’Arachidonoilglicerolo: questo composto può essere prodotto

attraverso due vie biosintetiche:

1. La fosfolipasi di tipo A (PLA1) converte il fosfatidil inositolo in lyso-

fosfatidil inositolo, che viene convertito in 2-AG dalla lyso-PLC.

2. La fosfolipasi C produce Diacilglicerolo che per azione di un

Acilglicerolo Lipasi forma 2-AG.

Recettori: CB1: sembra sia il recettore accoppiato a proteine G più

abbondante del SNC. È un recettore a 7 domini transmembrana

accoppiato a proteine G con un peso di 64KDa, è abbastanza

I/O

ubiquitario nel SNC. Può essere coinvolto nella memoria,

apprendimento e nel controllo del movimento. Questi recettori sono

particolarmente presenti nei gangli della base, strutture le cui

alterazioni possono dar luogo ad importanti patologie anche di tipo

neurodegenerativo. nella trasduzione del segnale c’è

Trasduzione del Segnale: anche

somiglianza con il sistema oppioide. Anche i cannabinoidi abbassano

l’attività dell’AC, inibiscono la produzione di cAMP e l’attivazione

delle protein chinasi cAMP dipendenti. Attivano le MAPK, complessi

enzimatici spesso accoppiati con la fosfatidil inositolo 3 chinasi, una

chinasi attivata da segnali mitogeni. Inoltre modulano i canali

2+

voltaggio dipendenti di Ca e K.

Azione: queste sostanze agiscono a livello presinaptico con effetti

post-sinaptici inibitori del PdA o stimolando PdA più ridotti. I

cannabinoidi tramite l’attivazione di PKA inibiscono la fosforilazione

di canali voltaggio dipendenti K , che restano aperti per più tempo

A

provocando un veloce ripristino del Vm. G inoltre può agire

i

diminuendo l’ingresso

2+ 2+

direttamente sui canali del Ca di Ca nella

cellula e quindi un rilascio minore di vescicole contenenti

neurotrasmettitori. Attraverso le G vengono anche attivati i canali K

i

non voltaggio dipendenti che contribuiscono al mantenimento del Vm

tramite l’uscita di cariche positive quando la membrana è

iperpolarizzata. Nei terminali presinaptici i recettori cannabinoidi

attivati inibiscono il rilascio delle vescicole contenenti

neurotrasmettitori, agiscono sia sulle sinapsi a GABA che

(soprattutto) su quelle a Glu.

N.B.: i canali voltaggio dipendenti per il K hanno più categorie ed è la

differenza tra queste a permettere ad una fibra di avere la capacità di

modulare la frequenza dei PdA. I canali K (i più diffusi) sono attivati

V

dalla depolarizzazione (voltaggio dipendenti), sono canali con

un’attivazione scarsa o assente, che continuano a funzionare finchè il Vm non viene ripristinato, i cosiddetti

“Delayed Rectifier” (quelli degli assoni giganti di calamaro), sono i responsabili del potenziale postumo.

Sono bloccati dal tetraetilammonio e dalla amino-piridina. I canali K (voltaggio dipendenti, quelli dei

A

provvisti di un’attivazione ed un’inattivazione

cannabinoidi) sono molto rapida che li rende efficaci nel

ripristino del Vm a riposo, rendendo in grado la cellula di scatenare rapidamente un altro PdA. Questi canali

sono numerosi nelle membrane capaci di rispondere con scariche ripetitive di PdA e consentono una frequenza

elevata di PdA. I canali del K IR (Inward Rectifier, a rettificazione

interna) sono canali attivati dall’iperpolarizzazione che si verifica

normalmente alla fine di un PdA. Questi canali si aprono in modo da

consentire la fuga di cariche positive dopo il PdA. Questi canali sono

voltaggio dipendenti, tuttavia rispondono in maniera diversa rispetto

ai canali Kv: non sono coinvolti nel PdA ma partecipano al

sono poco sensibili all’tetraetilammonio, il

mantenimento del Vm,

bloccante caratteristico dei canali voltaggio dipendenti, ma sono

inibiti da Cs e Ba. La caratteristica elettrofisiologica particolare è la

rettificazione interna: passano allo stadio di apertura in seguito ad

iperpolarizzazione. A differenza dei canali voltaggio-dipendenti del

K, i K IR sono molto più piccoli e possiedono solo la struttura interna

del canale. 2+

Un altro canale target dei recettori per i cannabinoidi è quello del Ca voltaggio dipendente, che, in seguito a

favorendo l’esocitosi delle vescicole contenenti il neurotrasmettitore.

2+

depolarizzazione, lascia entrare il Ca

I recettori degli endocannabinoidi sono molto presenti nei gangli della base, che sono un gruppo di nuclei

sottocorticali localizzati alla base di entrambi gli emisferi (formazioni in doppio) e densamente connessi con

la corteccia, il talamo e il tronco dell’encefalo. I 4 nuclei che compongono i nuclei della base sono 1) lo Striato

(ulteriormente suddiviso in Nucleo Caudato, Putamen e Nucleus Accumbens); 2) il Globus Pallidus; 3) il

Nucleo Subtalamico e 4) la Substantia Nigra. Nei gangli della base i recettori sono molto presenti, ma, in

ogni caso in tutto in SNC sono presenti i recettori per endocannabinoidi e il pool di proteine G del sistema

degli endocannabinoidi sembra essere il più abbondante di tutto di SNC.

L’anandamide ha un suo sistema di inattivazione rappresentato dalla serina idrolasi di membrana della cellula

l’anandamide e dove siano

post-sinaptica. Una questione molto dibattuta è dove venga sintetizzata presenti i

recettori. I recettori sono sicuramente presenti a livello del terminale pre-sinaptico, anche se alcuni studi

riportano informazioni discordanti. Poiché questo sistema è praticamente privo di controllo, gli

l’anandamide probabilmente

endocannabinoidi vengono sintetizzati su richiesta, è sintetizzata in seguito ad

2+

aumento di ioni Ca , probabilmente in seguito a depolarizzazione. Tuttavia queste sostanze non sono

contenute in vescicole, rendendole teoricamente in grado di formarsi dappertutto: sia nel terminale pre che

postsinaptico, viaggiando fino ad incontrare il recettore per attivare il segnale. Gli enzimi che inattivano i

cannabinoidi sembrano essere prevalentemente

rappresentati nel terminale post-sinaptico.

formata

L’anandamide nel terminale pre-sinaptico

arriva al terminale post-sinaptico per semplice

diffusione essendo idrofobico. Tuttavia anche questo

sistema ha dei trasportatori con una Km modesta per

un neurotrasmettitore, sebbene siano altamente

L’inibizione può essere abbastanza selettiva,

specifici.

infatti il trasportatore per l’anandamide è bloccato da

derivati ed eventuali analoghi chirali, questi sono tutti

prodotti di carattere farmacologico.

Funzioni: gli endocannabinoidi rendono difficile il

funzionamento di alcune sinapsi, per esempio

sull’interneurone a GABA che svolge sinapsi con il

neurone piramidale vengono attivate proteine G

β γ) 2+

(subunità e e si chiudono i canali del Ca ,

diminuendo il rilascio del GABA. Un altro tipo di

regolazione, abbastanza simile avviene nelle cellule

del Purkinje, prendendo come esempio la sinapsi

glutammatergica nel cervelletto. In questo caso viene

α

attivata la subunità della proteina G, portando

all’apertura del canale del K, alla fuoriuscita di cariche

all’iperpolarizzazione,

positive e oltre alla riduzione

dell’ingresso di 2+

Ca e al ridotto rilascio del

neurotrasmettitore. Nel CA1 la depolarizzazione di

2+

membrana apre i canali del Ca voltaggio dipendenti

nei neuroni piramidali, producendo un aumento di

2+ 2+

concentrazione di Ca intracellulare, il Ca stimola la

sintesi di 2-AG attraverso il pathway della

diacilglicerolo lipasi o la sintesi dell’anandamide

attraverso il pathway della fosfolipasi D. Gli

endocannabinoidi possono viaggiare attraverso la

sinapsi ed interagire con i recettori CB1 sui terminali

assonici degli interneuroni a GABA, portando alla

soppressione dell’inibizione indotta dalla

depolarizzazione, o sui siti CB2 sui terminali

glutammatergici, portando alla soppressione

dell’eccitazione indotta dalla depolarizzazione.

Alternativamente gli endocannabinoidi possono non

attraversare la membrana e possono essere prodotti in

dall’azione di un altro segnale non identificato.

situ

L’endocannabinolo sembra che si formi a livello della

cellula post-sinaptica e che successivamente migri

nello spazio sinaptico, si leghi al recettore ed inibisca

2+

il rilascio del Ca e quindi il rilascio del

neurotrasmettitore. Quindi il meccanismo di queste

L’anandamide

sostanze è retroattivo. può essere

sintetizzato localmente e, tramite diffusione laterale,

può giungere al recettore. L’inattivazione

dell’anandamide viene effettuata dall’enzima FAAH

(Fatty Acid Amide Hydrolase), analogamente al 2-AG.

cannabinoidi c’è l’aumento dell’appetito,

Tra i vari effetti dei

è dovuto all’inibizione

questo del sistema AMPK (Adenosin-

Mono-Fosfato Kinase, una serin-treonin chinasi molto ben

conservata dal punto di vista evolutivo). Questo è un sensore del

metabolismo energetico della cellula. Gli endocannabinoidi

fanno parte di quelle sostanze che inibiscono questo sistema e

Nell’ipotalamo i cannabinoidi

quindi aumentano la fame.

attivano (in rosso) l’AMPK, stimolando la sensazione

dell’appetito, al contrario nel fegato inibiscono lo stesso enzima

stimolando la gluconeogenesi. Altro sistema potentemente

modulato dagli endocannabinoidi è il sistema immunitario:

i cannabinoidi tendono ad essere degli immunosoppressori.

A livello del sistema immunitario inibiscono la

proliferazione, sono induttori di apoptosi, inibiscono il

reclutamento di cellule derivanti dal midollo osseo,

inducono produzione di chemochine e citochine, inducono

le cellule T. Le cellule immunitarie sono in grado di

produrre diverse sostanze tra cui ormoni, anandamide e 2-

AG in caso di azione infiammatoria. Esiste quindi un vero

e proprio sistema di cross-talk tra il sistema

endocannabinoide ed immunitario. Così come del resto

sistema immunitario e l’asse

esiste un cross-talk tra il

endocrino (ed ovviamente SNC). Esistono diverse

condizioni patologiche in cui gli endocannabinoidi

forniscono un rimedio farmacologico utile: la sclerosi

multipla (malattia a carattere infiammatorio) e la SLA. Gli

endocannabinoidi sono anche potenti modulatori del

sistema riproduttivo (gli studi sono stati eseguiti soprattutto

su pesci e anfibi): inibiscono il rilascio di ormoni dall’ipofisi anteriore (FSH, LH, e i fattori di rilascio delle

dell’ipofisi agiscono mediante la modulazione del cAMP,

gonadotropine). Gli ormoni quindi gli

endocannabinoidi sono inibitori di questi sistemi. I cannabinoidi di sintesi inoltre inibiscono la reazione

acrosomiale, la composizione ionica del mezzo, la fluidità della membrana, il metabolismo cellulare e, in

generale, riducono la motilità dello spermatozoo. Riducono anche l’attività dei mitocondri, importante per

l’attivazione dell’ATPasi che consente il movimento di questa cellula.

Tra gli ormoni che riducono l’attività della FAAH ci sono il progesterone e gli estrogeni in generale. La stessa

prodotte dalle cellule T, la leptina e l’ormone

attività invece è stimolata in presenza delle altre sostanze

follicolo stimolante.

Riassumendo: il sistema degli endocannabinoidi è un sistema di neurotrasmettitori anomalo.

-Sono molto lipofili (derivati direttamente da acidi grassi)

-Hanno due classi di recettori: CB1 e CB2,

-Sono sintetizzati su richiesta, a seconda delle esigenze, probabilmente in seguito a depolarizzazione di

2+

membrana e aumento della concentrazione locale di ioni Ca

sono contenuti all’interno di vescicole (abbastanza anomalo per un neurotrasmettitore)

-Non

-Danno luogo ad un segnale di tipo retrogrado

per diffusione facilitata e per l’attività

-La loro inattivazione avviene del FAAH

La cioccolata contiene anandamide, spiegando la fame di cioccolato. Inoltre la cioccolata contiene anche altre

sostanze, come il Trp, precursore della serotonina (non quello bianco).

Disturbi della trasmissione chimica a livello della sinapsi neuromuscolare

Myastenia Gravis in cui l’organismo produce

È una malattia autoimmune nota da secoli anticorpi contro gli AChR nicotinici

delle sinapsi neuromuscolari, quindi vengono colpiti i muscoli scheletrici. In passato questa malattia era causa

di morte, spesso per paralisi respiratoria. Inizialmente si pensava fosse una malattia psichiatrica, perché non

colpisce allo stesso modo tutti i muscoli. Sono colpiti soprattutto i muscoli alti, della faccia (il paziente chiude

gli occhi, diventa incapace di parlare in maniera corretta) e quindi si pensava fosse dovuta a psicosi o a

depressione e non ad una vera a propria patologia, rallentando la ricerca. Le scoperte successive riguardanti

questa patologia costituiscono un trattato di fisiologia sulla sinapsi neuromuscolare.

alla base della malattia c’è

Patogenesi: un difetto nel segnale che mostra un andamento quasi circadiano, cioè

col progredire della giornata i sintomi peggiorano. L’ACh, una volta liberata nello spazio sinaptico, ha a

disposizione pochi recettori con cui legarsi per indurre una depolarizzazione efficace, di conseguenza il

difficilmente raggiunge la soglia per la genesi di un potenziale d’azione muscolare,

potenziale post-sinaptico

impedendo quindi la contrazione. Esistono diverse terapie sviluppate nel corso degli anni basate sugli inibitori

dell’Acetilcolina-Esterasi bloccano l’idrolisi dell’ACh

(i.e. Fisostigmina), questi che rimane quindi nello

legati dall’anticorpo,

spazio sinaptico per un tempo maggiore ed è in grado di legarsi ai recettori non questo

non è l’unico,

rimedio anche perché questa è solo una cura sintomatica e non definitiva. Nella Myastenia i

recettori oltre ad essere bloccati bloccati hanno un turnover aumentato, dovuto al legame dell’anticorpo con

il recettore, determinando un consumo più rapido degli AChR. La patologia è spesso associata a Timoma (un

l’asportazione

tumore derivato dalle cellule epiteliali del timo) e del timoma spesso portava ad un

considerevole miglioramento della patologia.

La myastenia è il prototipo delle malattie autoimmuni perché soddisfa i criteri proposti da Daniel Drachman:

  l’antigene si può indurre

Vengono prodotti degli anticorpi Introducendo

 sperimentalmente la malattia

Gli anticorpi reagiscono con un antigene 

endogeno Le terapie in grado di ridurre il livello degli

 anticorpi migliorano la sintomatologia.

Iniettando gli anticorpi in animali si

riproduce la malattia Incidenza: negli USA tra i 50 e i 125 pazienti per milione, circa 25000

pazienti. La seconda forma della patologia è congenita ed ereditaria.

Sintomi: paresi dei muscoli della testa (palpebre, muscoli oculari,

orofaringei) e delle estremità. La paresi varia molto nel corso della

giornata o da un giorno all’altro. Non ci sono evidenti segni di

inibitori dell’acetilcolinesterasi. Ha una

denervazione. I sintomi usando

orma quindi di affaticamento anormale.

Il primo caso descritto nel 1877 da Samuel Wilks fu chiamato paralisi

perché l’aspetto anatomico e istologico del cervello

bulbare

sembravano normali e fu considerato un disturbo funzionale,

cominciando la serie di equivoci che ha caratterizzato la storia della

patologia. Le ricerche nel corso degli anni hanno aiutato la conoscenza

si sono focalizzate sui recettori per l’ACh.

di questa malattia e quindi

Questi, marcati con alfa-bungarotossina ed evidenziati con

autoradiogrammi erano notevolmente diminuiti in casi di Myastenia.

venne evidenziato come l’utilizzo di inibitori

1930: degli ACE

permettesse una regressione della sintomatologia 1934: una studentessa

inglese, Mary Walker, salva pazienti miastenici dalla morte usando

fisostigmina 1939: si scoprì che i pazienti

erano spesso affetti da timoma (il ruolo

all’epoca non era ancora

immunitario del timo

conosciuto). 1960: John Simpson scopre la

funzione immunitaria del timo, associato a

questa malattia e ad altre patologie

Negli anni ’60 viene isolata

autoimmuni. la

alfa-bungarotossina, che lega in modo

per l’ACh

irreversibile il recettore a livello

delle placche motrici. La bungarotossina venne

in seguito usata per marcare il recettore

dell’ACh, evidenziando come il numero di siti

in grado di legare alfa-bungarotossina nei

pazienti miastenici fosse molto minore rispetto

ai soggetti normali. Nel 1973 vengono iniettati

coniglio i recettori per l’Ach per

nel produrre

gli anticorpi da usare per studiare il recettore. Il risultato fu

l’osservazione della patologia nel coniglio.

Nel soggetto miastenico l’ampiezza del PdA è minore e a volte

non riesce a raggiungere la soglia. Inoltre la morfologia della

sinapsi risulta alterata. La sinapsi normale ha, a livello della fibra

muscolare una particolare morfologia, in cui i canali voltaggio-

dipendenti sono abbastanza lontani: la depolarizzazione deve

“camminare” un po’ per arrivare e aprirli. Nel soggetto

miastenico la situazione cambia: a livello della placca le pieghe

non sono profonde come nel soggetto normale. Siccome il

recettore è occupato dall’anticorpo, il recettore si consuma

l’emivita di un AChR è di

comunque. Normalmente circa 7

giorni, nel caso di un soggetto miastenico questa diminuisce

notevolmente. La proteina viene bloccata in seguito

all’attivazione dei linfociti T autoimmuni. In questo caso 3

peptidi sono alterati, uno di questi è il recettore nicotinico per

l’ACh.

Organi Di Senso

Gli organi di senso sono delle strutture che forniscono

informazioni sull’ambiente circostante. Recepiscono diverse forme di energia esterne ed estranee

all’organismo e le trasformano in un segnale comprensibile dalle cellule. Le informazioni che provengono

dall’ambiente esterno arrivano alla periferia del corpo, quindi al SNC e lì vengono convertite in informazioni:

destando sensazioni particolari, controllando il movimento, mantenendo lo stato di vigilanza. Gli stimoli

possono essere di varia nautra: onde elettromagnetiche, oggetti che vibrano a frequenze diverse, composti

chimici disciolti nell’aria e nell’acqua che danno luogo rispettivamente a percezioni di colore, di suoni, di

odori o sapori. Colori, suoni ed odori sono quindi delle costruzioni mentali. Tutte le informazioni provenienti

dall’interno o dall’esterno dell’organismo arrivano a strutture dette Recettori, che possono essere cellule (es.

fotorecettori, chemocettori, cellule ciliate) o, nella situazione meno evoluta, fibre nervose trasformate. Queste

strutture sono in grado di recepire questa forma energia esterna all’organismo e trasformarla in segnale

bioelettrico, quindi in una variazione di Vm, chiamata Potenziale Del Recettore, codificato in un PdA. Nelle

fibre nervose esistono due tipi di segnali: i Potenziali Elettrotonici (o i potenziali del recettore o il potenziale

sinaptico) e il PdA. I potenziali del recettore hanno caratteristiche molto simili al potenziale elettrotonico

decadono con la distanza e la loro entità dipende dall’entità dello

(locale): sono dei potenziali locali che

stimolo che li ha generati. Nelle funzioni di senso, nelle varie modalità sensoriali, si possono distinguere

essenzialmente 3 tipi di strutture: Recettore, Neurone Sensitivo (o Afferente) e Neuroni Centrali.

I neuroni sensitivi, o afferenti (dalla periferia al centro) possono essere di 3 tipologie:

-Primo Tipo, il meno evoluto ed è insieme recettore e cellula nervosa (fibra nervosa modificata per recepire

lo stimolo). Di questa categoria fanno parte il Corpuscolo del Pacini, il recettore tattile sensibile alla

sollecitazione meccanica, o le Fibre Dolorifiche, che non hanno alcun tipo di specializzazione e sono di

piccole dimensioni, essendo in grado di arrivare dappertutto per percepire le varie sensazioni, ad esempio il

dolore, come campanello d’allarme.

-Secondo Tipo, non hanno funzione di recettore, ma contattano i recettori che sono rappresentati da cellule.

Di questo tipo fanno parte le Cellule Ciliate degli apparati vestibolare e acustico o delle cellule gustative.

-Terzo Tipo: sono le Cellule Gangliari della retina dei vertebrati. Il fotorecettore (la cellula modificata in

grado di recepire lo stimolo luminoso) svolge contatto sinaptico con la cellula gangliare (neurone che dà luogo

al PdA), distanziata da un altro tipo cellulare: la cellula bipolare (un interneurone locale che non in grado di

sviluppare un PdA). Si chiamano del terzo tipo perché tra il recettore vero e proprio è il neurone in grado di

dare luogo al PdA è interposta un’altra tipologia cellulare. NB! la vera e propria fibra ottica, quella che darà

è l’assone della

luogo al nervo ottico cellula gangliare. l’E di ingresso è > dell’E

Il trasduttore può essere passivo o attivo, è passivo quando di uscita, attivo quando

E di ingresso < E di uscita (c’è un’amplificazione del segnale, la sensibilità dei recettori può avere una

relazione di tipo logaritmico con il segnale propagato). Esistono diverse qualità che questi recettori possiedono

e che quindi possiedono gli stimoli a cui siamo sensibili. Gli stimoli possono avere una loro intensità (es.:

stimolo tattile leggero o più intenso), una loro durata, una modalità, cioè la tipologia della modalità sensoriale

(visiva, acustica, chemocettiva, tattile) e una sede o localizzazione.

il tipo di percezione dipende dall’organo di senso stimolato, non

Legge delle energie specifiche di Muller: pugno nell’occhio

dallo stimolo che agisce su di esso. Es.: un da una sensazione di luce, nonostante questo

non sia uno stimolo adeguato per i fotorecettori. Il fotorecettore dà luogo ad una percezione di luce poiché lo

fa reagire il fotorecettore nell’unico modo in cui questo può reagire: dando la sensazione

stimolo luminosa.

(fotorecettori recepiscono solo determinate lunghezze d’onda)

La cellula recettrice ha proprietà di selettività

e sono in grado di dare luogo alla trasduzione del segnale, se lo stimolo è adeguato. Tutti i neuroni sensitivi

hanno una porzione recettiva (I tipo) oppure hanno processi che li mettono in contatto con il vero e proprio

recettore, una porzione conduttrice ed una effettrice.

 La parte recettiva dei neuroni centrali è localizzata nei dendriti o nel soma

 all’estremità del loro

La parte recettiva dei neuroni sensitivi è posta prolungamento periferico,

omologo di un dendrite

Nel neurone sensitivo di primo ordine lo stimolo adeguato è sempre uno stimolo fisico o chimico. In quelli di

secondo e terzo tipo lo stimolo adeguato è un mediatore chimico, ovvero un neurotrasmettitore secreto dalla

Nei (secreto all’estremità

cellula recettrice. neuroni centrali: lo stimolo adeguato è un mediatore chimico

del cilindrasse di un altro neurone) La Soglia di Stimolazione è quello stimolo che viene recepito dal 50%

dei soggetti. I vari stimoli vengono recepiti dal trasduttore con sensibilità selettiva e successivamente passano

all’amplificazione di grande potenza e quindi al segnale nervoso (PdA). La porzione recettrice del neurone

all’interno dell’assone

può essere localizzata a livello del dendrite; modificato, dove si determinano delle

della trasmissione dell’impulso verso il corpo cellulare;

correnti che ad un certo punto porteranno all’inizio o

è un’altra cellula

nel caso è più comune, il recettore che recepisce lo stimolo e, rilasciando delle vescicole

sinaptiche, trasduce il segnale alla fibra nervosa afferente. Tra ampiezza del potenziale del recettore e intensità

dello stimolo c’è spesso una relazione di tipo logaritmico. Quindi si riporta l’ampiezza del potenziale del

recettore in funzione del logaritmo dell’intensità dello stimolo per avere una relazione lineare. Una

conseguenza di questa relazione è che una certa percentuale di variazione dell’intensità dello stimolo dà luogo

allo stesso incremento nella variazione del potenziale del recettore. La frequenza degli impulsi è limitata

dall’ampiezza del potenziale del recettore, cioè una volta che tutte le vescicole col neurotrasmettitore si sono

liberate, il potenziale del recettore non potrà andare oltre. La frequenza dei PdA varia in modo lineare con

l’intensità dello stimolo, maggiore è l’intensità dello stimolo, maggiore sarà la frequenza dei potenziali

d’azione. La durata dello stimolo è codificato dalla durata del treno di potenziali d’azione.

Legge di Weber e Fechner: descrive la relazione tra la portata fisica di uno stimolo e la percezione umana

dell’intensità di tale stimolo. La percezione di uno stimolo (i.e. incremento di peso) era meno accentuata

I/I=K

quanto più pesante l’oggetto iniziale, desritta dalla formula

I

K è la costante di Weber, I è l’intensità dello stimolo e è la differenza minima di intensità di stimolo capace

di modificare la reazione allo stesso. Per poter apprezzare una variazione di stimolo si ha bisogno di una

differenza che va dal 3 al 10%. Per ciascuno dei 5 sensi sono definite su base empirica delle soglie assolute di

percezione. In generale, le soglie ritenute fondamentali in psicofisica sono:

 Soglia assoluta: valore minimo per cui ad uno stimolo corrisponde una reazione

 Soglia terminale: valore massimo per cui, modificando l'intensità di uno stesso stimolo, si ottiene una

differenza nella reazione (i.e un suono troppo forte che produce dolore)

 Soglia differenziale: minima differenza di intensità di stimolo capace di modificare la reazione allo

stesso (i.e. il minimo aumento di sale in un cibo che si riesce a percepire) per l’udito

Recettori: per la visione le cellule deputate sono i fotorecettori, bastoncelli e coni; e per il senso

dell’equilibrio i meccanocettori, che sono cellule ciliate; per la sensibilità somatica (tattile, termica e

dolorifica) ci sono i meccanocettori, i termocettori e i nocicettori situati sui neuroni dei gangli della radice

dorsale che scorrono addossati alla colonna vertebrale, per gusto e olfatto i chemocettori di 2 tipologie

nel caso dell’olfatto,

abbastanza diverse, per il gusto i bottoni gustativi, delle cellule gustative, i neuroni

olfattivi.

Una volta che lo stimolo è arrivato o alla cellula recettrice o alla terminazione nervosa che funge da recettore,

questa energia esterna viene trasdotta in un potenziale del recettore, un segnale biolelettrico. Il recettore è

quindi un trasduttore. Il potenziale del recettore è molto simile al potenziale post-sinaptico: è un potenziale

locale che decade rapidamente con la distanza, può essere depolarizzante o iperpolarizzante e dipende in

genere da apertura o chiusura di canali cationici o anionici. È un evento locale, diverso dal PdA, che invece si

“evento attivo”.

definisce Questo potenziale del recettore ha dei limiti, ci sono dei fattori che determinano il

limite massimo della risposta sensoriale:

- Il recettore (sia esso cellula o dendrite modificato) ha un numero finito di canali ionici, che limita la corrente

del recettore in risposta allo stimolo.

- Il potenziale del recettore si satura, quando arriva ad un certo valore massimo. Questo valore è il potenziale

di inversione, quindi il limite è dettato dal potenziale del recettore e può variare da recettore a recettore.

-La frequenza degli impulsi negli assoni sensoriali è limitata dal periodo di refrettarietà che segue ciascun

impulso.

Il recettore tattile, corpuscolo del Pacini, è quello più

studiato, in questo caso il recettore è una fibra nervosa

modificata. Questa situazione si ritrova nella

sensibilità somestesica e nella sensbilità olfattiva (i

neuroni olfattori sono i meno evoluti). Nella

situazione più evoluta si hanno delle vere e proprie

cellule che fungono da recettore. Il corpuscolo del

Pacini è costituito da un assone modificato ricoperto

da guaina mielinica e dal corpo cellulare situato nel

ganglio della radice dorsale. È una cellula pseudo a T

con un corpo cellulare situato da cui si ripartono due

rami (Assoni) rivestiti da guaina mielinica, uno dei

quali va nel derma (con una collocazione abbastanza

profonda), sensibile elettivamente alla vibrazione, e

arriva al midollo spinale,

l’altro ascende fino ad

arrivare ai centri superiori, talamo e corteccia sensitiva, vicino alla corteccia motoria.

Nel caso del tatto intensità basse dello stimolo danno frequenze di PdA basse, mentre, se lo stimolo aumenta

di intensità, la frequenza dei PdA aumenta fino ad arrivare alla frequenza massimale, tetanica (A). Tutti i

recettori possono essere a Lento Adattamento, cioè il recettore risponde per tutto il tempo di applicazione

dello stimolo, ed a Rapido (o rapidissimo) Adattamento che, dato lo stimolo rettangolare, rispondono solo

al momento dell’applicazione dello stimolo e nel momento che cessa lo stimolo. Nel primo caso (B) solo

durante la somministrazione e la cessazione dello stimolo ci sono PdA. Nel secondo (B) la somministrazione

dello stimolo in maniera un più graduale porta a un aumento di PdA in corrispondenza della somministrazione

dello stimolo, i quali successivamente cessano per ricominciare solo quando lo stimolo cessa. La stessa cosa

viene evidenziata ulteriormente negli altri esempi di (B). Questo è più evidente nella sensibilità somato-

sensitiva, soprattutto nella sensibilità tattile: per figurarsi dei recettori tattili a rapido adattamento basta pensare

al peso dei vestiti sul corpo: all’inizio si avverte il contatto della stoffa sulla pelle che si arresta

successivamente; i recettori tattili dopo aver percepito il contatto si sono adattati.

Campo Recettivo: Il campo recettivo è definito come il dominio spaziale di una specifica fibra nervosa, esiste

per tutti i recettori delle varie modalità sensoriali ma è più facile visualizzarlo per un recettore tattile. Per il

recettore tattile il campo recettivo è la superficie di epidermide o di derma che, se stimolata, fa entrare in

attività una determinata fibra sensoriale efferente. Nella retina i campi recettivi variano e sono più piccoli a

livello della Fovea, il punto della massima discriminazione visiva perché i campi recettivi sono i più piccoli

in assoluto. Più il campo recettivo è piccolo più saranno precisi lo stimolo e la risposta a causa della maggiore

densità di neuroni. La diversa chiarezza delle immagini riflette il significato di un campo recettivo grande o

piccolo. Potendo immaginare che un pixel sia un neurone: più neuroni ci sono, più il campo recettivo è piccolo,

maggiore sarà chiara la visione.

I recettori possono essere classificati in vario modo:

 PropriocettoriSono avvolgimenti spiraliformi di fibre nervose sensitive sensibili allo stiramento e

al movimento del muscolo. Avvolgono in genere la fibra muscolare e danno la sensazione di stiramento

del muscolo (es. riflesso patellare).

 EnterocettoriPercepiscono variazioni specifiche degli organi viscerali o anche dei fluidi del corpo.

 le variazioni dell’ambiente

Esterocettorilocalizzati nella pelle o più in profondità e percepiscono

esterno.

Un altro tipo di classificazione di può fare in base alla modalità dell’agente stimolante:

 

MeccanocettoriEnergia meccanica OsmorecettoriPressione osmotica

 

TermocettoriEnergia termica PressocettoriPressione

 

NocicettoriEnergia dolorifica ElettrocettoriVariazioni del campo

 elettrico esterno (soprattutto in pesci e

ChemocettoriStimoli chimici

 anfibi)

FotorecettoriLuce

Sistema Somestesico

È il sistema che risponde alle variazioni della superficie o dello stato interno del soma. Questo è suddiviso in

2 componenti: la Sezione Lemniscale, composta da recettori di tipo tattile (meccanocettori) e la Sezione

Spino-Talamica, composta da termocettori e nocicettori.

Sezione lemniscale

I meccanocettori: i recettori della cute sono meccanocettori, sono recettori tattili. La loro sensibilità è

abbastanza grossolana (2-0,2 erg, unità di misura del lavoro) ed è mediata da neuroni sensitivi primari, anche

-11

i recettori cocleari sono meccanocettori ma hanno una sensibilità molto diversa (5x10 erg, più di un miliardo

di volte di differenza). Meccanocettori cutanei: una peculiarità di questa modalità sensoriale è che non esiste

un vero e proprio organo recettoriale (normalmente i vari tipi di recettore sono contenuti all’interno di un

non c’è una distribuzione uniforme dei meccanocettori

organo. Tutta la pelle è un organo sensitivo, tuttavia

cutanei sulla cute ma c’è una distribuzione abbastanza preferenziale (una delle zone che ne porta di più è la

faccia, il palmo della mano, i piedi). Questa ineguale distribuzione dei recettori meccanici ha una sua

proiezione a livello della corteccia. Tutte le sensazioni arrivano, passando per il talamo, alla corteccia. Sulla

corteccia esiste una proiezione somato-topica che rispecchia la distribuzione preferenziale dei meccanocettori.

Questa distribuzione spaziale molto particolare a livello corticale esiste anche per la visione.

Caratteristiche dei meccanocettori cutanei:

 Localizzazione in relazione alle diverse strutture cutanee (la presenza di peli influenza la distribuzione

dei recettori tattili).

 Presenza o meno di strutture accessorie a livello del recettore (es. il corpuscolo del Pacini ha degli

avvolgimenti di membrana che servono a modularne la sensibilità).

 Risposta a lento o rapido adattamento.

 degli stessi recettori a livello dell’epidermide

Campo recettivo della fibra nervosa e densità

Caratteristiche morfologiche comuni ai recettori cutanei dei vertebrati:

Il recettore è sempre formato dal terminale di una fibra afferente. Il corpo cellulare di questi neuroni è a livello

del ganglio della radice dorsale o nel ganglio di un nervo cranico. La maggior parte delle fibre afferenti entra

a livello del midollo spinale dorsalmente (una minoranza entra ventralmente). Il terminale che funge da

recettore presenta in genere una specializzazione morfologica (es. mitocondri abbondanti), può avere delle

vescicole, protrusioni che aumentano la superficie di contatto. In genere la mielina è assente al terminale

corpuscolo del Pacini la mielina inizia quando finisce l’avvolgimento a spirale,

recettore, nel altrimenti la

mielina andrebbe ad occludere la sensibilità. Alcuni recettori, ad esempio le cellule del Merkel e le cellule

della linea laterale dei pesci e degli anfibi hanno la terminazione nervosa che ha rapporti con cellule non

nervose che possono fungere da trasduttore. Recettori morfologicamente distinti occupano in genere una

precisa localizzazione nella pelle. C’è in genere

una distribuzione preferenziale di questi recettori

tattili, ad esempio il corpuscolo del Pacini si trova

in profondità nel derma, oppure i corpuscoli di

Meissner presenti solo nella pelle glabra.

Recettori (in ordine di campo recettivo

crescente):

Corpuscolo di Messner: a rapido adattamento, si

trova subito sotto l’epidermide. Campo recettivo

piccolo, tondeggiante e circoscritto.

Recettore di Merkel: a lento adattamento (il

treno di potenziali dura per tutta la durata dello

stimolo, non si adatta ad esso), ha

specializzazioni morfologiche appiattite. Campo

recettivo simile al precedente.

Corpuscolo del Pacini: a rapido o rapidissimo

adattamento, è più in profondità con dimensioni

maggiori. Il campo recettivo ha un campo con una

zona più accentuata, più sensibile e più diffusa.

Corpuscolo di Ruffini: a lento adattamento.

Campo recettivo analogo al precedente.

Classificazione classica delle fibre nervose secondo Erlanger e Gasser:

hanno un’alta velocità

Le fibre di tipo A sono preferenzialmente sensitivo-motrici e sono (5-120 m/sec) di

conduzione e sono mielinizzate, le B sono mielinizzate e sono preferenzialmente quelle del SNA, le C sono

le più piccole in assoluto, arrivano dappertutto in profondità sono amieliniche e mediano il dolore lento,

temperatura, tatto (velocità di conduzione <2m/sec).

Il gruppo A contiene 4 sottogruppi:

--Fibre motorie (muscolo scheletrico) e afferenti (fusi

neuromuscolari), altissima velocità di conduzione (70-120

m/s).

-Fibre

-, sensitive (tattili, termiche (caldo) o motorie),

velocità di conduzione elevata (30-70m/s).

--Fibre che mediano il dolore rapido (i.e. puntura da spillo) e

la temperatura (freddo), sono le più piccole tra le fibre grandi,

velocità di conduzione tra 12 e 30m/s.

L’adattamento è multifattoriale. Ci possono essere dei

meccanismi di filtro per cui una fibra, ad esempio, è più

sensibile a uno stimolo breve piuttosto che a uno stimolo

prolungato nel tempo. Il processo di adattamento può essere

dovuto alle caratteristiche del recettore. Ci sono recettori che

si indeboliscono e vanno incontro ad una forma di desensibilizzazione in seguito ad una stimolazione

prolungata. Il caso classico è quello della rodopsina, il recettore della

sensibilità dei fotorecettori; questa con l’uso si scolorisce (ha generalmente

una colorazione rossastra, da cui il nome) e quando si inattiva sbianca. Si

può avere una cascata enzimatica inibita da accumulo di prodotto, oppure

2+

può essere coinvolto il Ca (molto importante in tutte le situazioni di

adattamento e desensibilizzazione) e possono essere proprio le

caratteristiche elettriche del recettore sensoriale cambiano durante la

stimolazione. In altri casi la membrana può diventare meno eccitabile

L’adattamento è

(fenomeni di refrattarietà). presente anche ai livelli

superiori (i.e. corticale).

L’adattamento viene anche chiamato Accomodazione, anche se i due

primo viene svolto nell’arco di

fenomeni hanno delle tempistiche diverse (il

pochi msec, il secondo in decine o centinaia di msec).

Canali ionici coinvolti nell’adattamento:

-Canali ionici voltaggio dipendenti K (particolarmente presenti nelle fibre

A

sensitive in grado di dare luogo a scariche ripetitive di PdA) e Kv operano

come “encoders tonici”. I K si differenziano dai Kv per la presenza di una

A

particella che si posiziona centralmente al canale e lo chiude rapidamente. I

K partecipano alla genesi e al mantenimento del potenziale di riposo. I K

IR A

portano a scariche ripetitive di PdA, si ritrovano soprattutto

nel cono di emergenza e nelle terminazioni nervose dei

recettori sensoriali. 2+

-Canali voltaggio dipendenti del Ca attivati dalla

depolarizzazione. 2+

-Canali ionici del K Ca -dipendenti, sono leggermente

voltaggio dipendenti ma sono attivati dall’aumento

2+ 2+

intracellulare del Ca . Hanno un sito di legame per il Ca

oppure, un’altra tipologia, possono avere un sito che lega i

nucleotidi ciclici.

Gli stimoli rettangolari diversi danno risposte diverse: la

risposta ad uno stimolo debole per un encoder di tipo fasico

(recettore a rapido adattamento, B) è a rapido esaurimento,

mentre per un encoder di tipo tonico (ad adattamento lento,

A) si osserva una risposta continuata nel tempo. Per uno

l’encoder fasico (B) risponde per un tempo

stimolo intenso

maggiore però poi comunque cessa di rispondere e in un

encoder di tipo tonico (A) si osserva una risposta massimale,

un treno di PdA che non cessa.

Corpuscolo del Pacini: ha una caratteristica specializzazione

morfologica fatta di lamelle di tessuto connettivo che

modulano la sensibilità di questo recettore. La mielina inizia

ad avvolgere l’assone quando diminuisce la presenza delle

membrane che circondano il corpuscolo. Per uno stimolo

rettangolare a pressione costante questo recettore risponde con un rapidissimo adattamento ma con PdA solo

all’inizio e alla fine dell’applicazione dello stimolo. Lo stimolo d’elezione per questo corpuscolo sembra

essere la vibrazione, in questo caso per uno stimolo meccanico di questa tipologia, la risposta è data da un

treno di potenziali. La risposta può quindi cambiare a seconda della tipologia dello stimolo che viene applicato.

Trasduzione del segnale nel recettore della sensibilità tattile: il potenziale del recettore è sempre di tipo

ha l’apertura dei canali per l’Na

depolarizzante. Nel momento in cui avviene la stimolazione tattile si sensibili

allo stiramento dell’epidermide. L’Na entra ed inizia il potenziale.

Esistono tuttavia anche situazioni più articolate, in cui la tensione è

recepita anche da “molle molecolari” che modulano la sensibilità di

questo canale.

Un altro fenomeno importante di carattere generale è l’Inibizione

Laterale, un modo di modulare la sensibilità dello stimolo. In seguito

ad uno stimolo tattile recepito dal neurone sensitivo afferente, la fibra

risponde aumentando la frequenza dei PdA. Questo succede a livello

dei cosiddetti nuclei di ritrasmissione (dove ci sono quei neuroni che

ritrasmettono l’informazione). non c’è un solo neurone che

Tuttavia

domina il campo recettivo, le fibre sensitive collaterali a quelle

stimolate continuano a dare la stessa risposta, quello stimolato fa

aumentare la frequenza del segnale nel proprio assone e anche in quelli

circostanti. Col fenomeno dell’inibizione laterale, dato lo stesso

stimolo, una fibra nervosa afferente che lo recepisce di più provoca

automaticamente l’inibizione delle fibre adiacenti. Questo fenomeno

si verifica perché gli interneuroni laterali sono uniti tra loro da

interneuroni di tipo inibitorio. Questo fenomeno serve ad esaltare la

risposta di quel certo neurone. La risposta rimane esaltata e circoscritta

al neurone che, in primis, ha ricevuto lo stimolo. Queto contribuisce

lettura dell’alfabeto

alla discriminazione dei punti stimolati (es.

braille)

Al cervello arrivano i neuroni sensitivi

afferenti, che hanno ricevuto stimolazione

dai recettori sensoriali. Dal midollo

spinale partono i neuroni motori efferenti,

distinti in sistema somatico (che va alla

muscolatura scheletrica) e in sistema

autonomo (che va al simpatico e

parasimpatico). Le vie che mediano la

sensibilità tattile e termica sono

ascendenti ed hanno un decorso parallelo,

entrano nel midollo spinale dorsalmente,

una delle due (sensibilità termica) si porta

ventralmente ed ascendono passando dal

midollo allungato, ponte, mesencefalo e

talamo per proiettarsi infine alla corteccia,

generalmente corteccia frontale.

I recettori tattili non sono uniformemente

distribuiti sulla superficie dell’epidermide ma hanno una diversa rappresentazione. Le proiezioni corticali che

l’omuncolo sensoriale, mentre

avvertono agli stimoli tattili vengono rappresentati in uno schema chiamato

motorio,

quelle motorie vengono identificate dall’omuncolo che ricalca abbastanza quello sensoriale.

Sezione spino-talamica.

È un’altra componente del sistema somestesico, composta a sua volta da due componenti che sono i

termocettori e i nocicettori (sensibilità termica e dolorifica, rispettivamente).

Termocettori: sono terminazioni nervose libere. I neuroni sono dotati di attività spontanea quindi

percepiscono la temperatura in maniera continuativa. Sono generalmente tonici, cioè a lento adattamento.

Quelli tonici forniscono informazioni sul valore assoluto della temperatura. Esistono anche recettori fasici,

che sono quelli che rispondono alle variazioni di temperatura. La localizzazione prevalente è sulla faccia e

sulle mani. I termocettori sono specifici per il caldo e per il freddo. I recettori del caldo aumentano la frequenza

di firing quando la temperatura aumenta. Occupano una posizione più superficiale e sono presenti in minor

quantità rispetto a quelli del freddo, hanno una frequenza di firing ottimale tra i 18 e i 43°, con una massima

frequenza con l’aumentare della temperatura.

tra i 38 e i 43°, quindi aumentano la Gli stimoli nocicettivi di

questi recettori sono mediati dalle fibre C (amieliniche). I recettori del freddo aumentano la frequenza di firing

quando la temperatura diminuisce. La massima frequenza è tra i 10 e i 35°. I loro stimoli sono mediati da fibre

più grandi rispetto a quelle del caldo, le fibre A (mieliniche).

è un’applicazione della legge delle energie specifiche di Muller. Se un recettore del freddo

Freddo paradosso: dà la sensazione di freddo, tuttavia se l’oggetto

viene stimolato da un oggetto freddo viene scaldato a

temperature superiori a quelle recepite dal recettore del freddo (46/47°C), viene percepita una sensazione di

freddo urente, a causa di un inaspettato fenomeno di scarica mediato da questi recettori.

A temperatura costante, la fibra del freddo aumenta leggermente la frequenza di scarica, ha una piccola

escursione tra i 5 e i 35°. La fibra del caldo invece ha una risposta molto più precisa. A temperatura variabile

invece (esponendo i recettori prima ad uno stimolo

freddo e dopo ad uno caldo), la risposta della fibra del

freddo è una brusca ascesa che successivamente cessa, o

quasi, di rispondere. La fibra del caldo non risponde

finchè lo stimolo freddo non cessa e quando riaumenta

la temperatura.

I recettori del freddo rispondono tra i 10 e i 35° e (freddo

paradosso) a 50°. Sia i recettori del caldo che quelli del

freddo aumentano la frequenza di scarica quando la

temperatura si allontana da un certo range (30-35°). La

frequenza di scarica dei recettori del caldo aumenta

quando aumenta la temperatura, mentre la frequenza di

scarica dei recettori del freddo aumenta quando la

temperatura diminuisce. Quando la temperatura è molto

diversa da questo ambito (30-35°) la risposta di entrambi

i recettori tende a cambiare, quindi cambia la frequenza

dei PdA.

N.B.: sia i recettori del caldo che del freddo sono

terminazione nervose libere, quindi non hanno nessuna

specializzazione morfologica. Questo sta ad indicare

quanto questa modalità sensoriale è importante e meno

evoluta, perché la genesi delle cellule che fungono da

recettore è venuta in tempi più recenti.

Partendo da una temperatura di riferimento di 34° si

osserva che, maggiore è la variazione di temperatura,

maggiore è la frequenza di firing. Ad una variazione di

10° C ci si avvicina ad una frequenza massimale.

Nocicettori:

esistono due tipi di dolore:

-Il dolore rapido, ad esempio prodotto da una puntura di spillo, è mediato da fibre mieliniche, le fibre Aδ. Il

dolore insorge e sparisce rapidamente. È definito superficiale ed è chiaro e pungente.

-Il dolore lento è molto più complesso. Insorge lentamente e, se prolungato nel tempo, può avere con sé delle

componenti emotive abbastanza pronunciate. È mediato da fibre C, più piccole. Insorge gradualmente e

avere un’origine sottocutanea.

persiste anche quando lo stimolo è rimosso. È profondo e sembra

Diverse sostanze mediano il dolore: il meccanismo comune è la liberazione di sostanze chimiche che possono

i nocicettori. Ad esempio l’ACh, l’istamina (responsabile

eccitare la 5-idrossi-triptamina (5-HT, serotonina),

+

soprattutto del prurito, eccezion fatta per le situazioni allergiche), gli H (le iniezioni intramuscolari di

soluzioni acide, sono molto dolorose), i polipeptidi, come neuromodulatori e neurotrasmettitori (Bradichinina,

sostanza P ed altre). Quindi i nocicettori forniscono una sensazione di allarme. Le fibre nocicettive C, sono

le più piccole in assoluto, sono amieliniche e piccole, quindi a più lenta velocità di conduzione e possono

arrivare dappertutto. I punti del dolore sono diversi da quelli tattili e termici, quindi si parla di diversi tipi di

recettori. Le fibre sottili sono meno sensibili a situazioni ischemiche. Questo indica che, mentre la sensibilità

tattile viene meno quando c’è una situazione ischemica, quella nocicettiva permane. Anche l’anestesia

tronculare è un segno di questa separazione tra il dolore e il tatto. Con questo tipo di anestesia la sensazione

tattile resta inalterata quella dolorifica viene annullata.

Le componenti del dolore

Componente sensoriale, mediata dalle fibre C. Queste hanno i loro relè ai livelli superiori e corticali, quindi

questa componente è cognitiva. A questa componente se ne affianca anche una emotiva, difficilmente

separabile

Componente autonoma, riferibile al SNA. Di questa componente fanno parte i mal di pancia, che, qualora

abbiano un’intensità molto forte (dolore viscerale) possono provocare nausea, conati, sudorazione, calo di

pressione ecc., tutte componenti riferibili al SNA.

Un’altra componente importante è data dal sistema motorio: un riflesso di protezione o di fuga.

Il dolore può essere leggero, spiacevole, fastidioso, violento o insopportabile. Altre componenti di cui bisogna

tenere conto sono carattere e personalità, che possono influenzare una valutazione obiettiva del dolore. Anche

origini familiari, educazione, posizione sociale, ambiente, origini etniche possono cambiare il modo di

manifestare il dolore. ad un assone può modulare l’espressione di dell’Na

Un danno di qualsiasi tipo alcuni canali voltaggio-

dipendenti appartenenti a neuroni i cui corpi cellulari si trovano nelle radici del ganglio dorsale. Questa alterata

espressione dei canali dell’Na e le

può portare ad una frequenza di firing diversa dal normale. L’NGF

neurotrofine in generale sono dei modulatori del

dolore e possono accentuare la percezione del

dolore. Questi canali dell’Na voltaggio-

dipendenti, quindi, possono rappresentare un

ottimo bersaglio terapeutico. Questi canali sono

come i soliti canali dell’Na, ma sono resistenti

alla tetrodotossina (che si estrae dal pesce palla).

Questi canali resistenti sono quelli che si

trovano maggiormente espressi nelle

terminazioni nervose che hanno il corpo nella

radice del ganglio dorsale e che sono quelli che il dolore neuropatico. La resistenza è dovuta alla presenza di

formato dalla subunità α. β hanno un’azione

una Ser in prossimità del poro del canale Le subunità modulatoria.

Si pensa che la segnalazione del dolore, molto spesso responsabile di situazioni infiammatorie, sia dovuta alle

all’adenosina, all’ATP, ecc.

prostaglandine, alla 5-HT, Queste sono tutte sostanze che agiscono attraverso la

modulazione dei livelli di cAMP (aumentandoli) con attivazione della PKA e quindi possibile fosforilazione

e attivazione dei canali dell’Na tetradotossina (TTX)-resistenti e TTX-sensibili. Questo effetto porta ad un

abbassamento della soglia, per l’insorgenza del PdA. Questo è un meccanismo abbastanza riconosciuto, come

possibilità di mediazione del dolore di tipo neuropatico, dato che questo è dovuto al danno assonale e

all’alterazione delle cellule nervose. Anche la bradichinina è in grado di modulare la sensazione dolifica con

più di una via di segnalazione, una mediata dalla PLC e una mediata da PLA2 (acido arachidonico,

I prodotti di idrolisi ottenuti a seguito dell’attivazione

prostaglandina→processo infiammatorio). della cascata

enzimatica stimolata dalla bradichinina sono attivatori della PKC. La PKC è un sistema che porta ad un

aumento di risposta al calore, nelle Fibre Polimodali, che mediano la sensibilità al calore urente (la risposta

dell’azione della PKC del forbolo (un attivatore

al calore oltre i 40°C). I modulatori sono il PMA, l’estere

della crescita tumorale), che è l’attivatore esogeno della PKC ed è un attivatore della risposta al calore.

L’attivatore endogeno è il DAG. Esistono anche degli inibitori della PKC, come la staurosporina. che l’NGF

Le neurotrofine sono in grado di modulare la sensibilità dei nocicettori. Diversi studi indicano

attiva i canali dell’Na nelle radici del ganglio dorsale (DGR). Il BDGF (Brain Derived Growth Factor)

l’espressione dei recettori per il GABA, portando

aumenta ad una variazione della sintesi di questi

neuromodulatori e ad una alterata attività nella frequenza di firing dei neuroni. Anche le molecole

un’azione modulatrice nei confronti delle

infiammatorie, come le prostaglandine, la serotonina, hanno

frequenze di scarica di questi neuroni. Queste sono tutte

sostanze che agiscono attraverso il cAMP, quindi

attraverso l’attivazione della PKA cAMP-dipendente che

attivano a valle i canali dell’Na voltaggio dipendenti TTX-

resistenti.

I nocicettori polimodali possono essere attivati da una

varietà di stimoli che non sono necessariamente nocivi e

possono essere meccanici (stimoli meccanici intensi

dolorifici), termici (quando questi recettori rispondono agli

stimoli termici al limite, quindi a temperature molto basso

o molto alte) o chimici.

Uno specillo a punta smussata che non fa danno non dà

luogo ad alcun tipo di alterazione. Utilizzando uno spillo

una pinza con le punte seghettate (si osserva l’entità della

nella stessa zona si attivano diversi PdA. Usando

compressione, lo stimolo rettangolare), la frequenza di firing aumenta. Quindi, a seconda del tipo di

stimolazione, ci sono risposte diverse.

In presenza di BK (bradichinina) o di PMA (forbolo miristato acetato), somministrando uno stimolo a 49° la

corrente entrante di Na viene notevolmente accentuata. Ci sono quindi delle sostanze che sono in grado di

aumentare o diminuire la risposta nocicettiva. In generale una diminuzione di pH porta ad una

sensibilizzazione al dolore, mentre un aumento del pH tende a diminuire la sensazione dolorifica; le

fosforilazioni inoltre tendono ad aumentare la sensibilità dolorifica, mentre la defosforilazione di questi canali

tende a desensibilizzare. Recentemente è stata scoperta una famiglia di recettori, i

TRPA e TRPV (Transient Receptor Potential Vanilloid).

Sono i recettori vanilloidi della capsaicina. Esistono altre

sostanze capaci di attivare delle sottofamiglie di questi

recettori, tra cui l’aglio, il ravanello, la menta. Questi

recettori vanilloidi sono sensibili alle temperature, oltre che

al legame con questi ligandi naturali. Il recettore TRPV1

viene attivato dalla capsaicina. Questi recettori si trovano

dispersi nel citoplasma associati alla membrana delle

vescicole e vengono attivati in seguito all’azione vari

come l’NGF BK. L’NGF ha un recettore

attivatori e la

simile a quello dell’insulina

tirosin-chinasico, che una volta

attivato si autofosforila e fosforila altri substrati, tra cui la

fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K), che a sua volta può

δ

attivare altre chinasi, ad esempio la PKC di tipo e la Src Chinasi. Queste

fosforilazioni veicolano le vescicole contenenti il TRPV1 verso la membrana

plasmatica. La BK invece attiva altre forme di PLC e forse agisce direttamente

L’equilibrio

sul recettore. tra i processi di analgesia e algesia è mediato da un

equilibrio di neurotrasmettitori, tra cui BK e NGF. Quando questi canali, che

vengono fosforilati dagli attivatori, sono chiusi si ha una situazione di analgesia,

o assenza di dolore.

è uno dei mediatori del dolore

L’ATP perché si lega ad uno dei recettori del

dolore della famiglia dei recettori purinergici, in particolare P2X3 e P2X7 i quali

2+

aprono dei canali del Ca . In seguito al segnale della neurotrofina (peptide,

2+

ormone), il Ca viene immesso nel citoplasma inducendo vari tipi di sensibilità,

tra cui quella dolorifica. all’ingresso di ioni disegnando un’ampia curva

2+

La capsaicina, dà luogo Ca

neuroni esprimono un’elevata presenza dei

2+

(corrente entrante i ioni Ca ). Questi

canali dell’Na resistenti alla TTX. Stimoli urenti (55°) e stimoli dovuti a

soluzioni acide danno schemi di corrente simili a quello della capsaicina.

Qualcuno considera le terminazioni nervose che recepiscono lo stimolo

della capsaicina (localizzato nel cavo orale del sistema gustativo e

olfattivo) come un sistema nocicettivo a sé stante, che non fa parte del

sistema nocicettivo classico. È in grado di recepire queste sostanze e fa

parte del ganglio trigemino, che si dirama in tre rami, di cui uno va

all’occhio, come un nervo di tipo oftalmico, un altro va alla mascella e un

altro ancora va alla lingua. Queste fibre sono sensibili alla capsaicina ed

anche a tutte le sostanze che danno sensazioni sgradevoli forti, come

l’aceto l’ammoniaca.

e

La via somestesica è una via che tende ad essere ridondante e questo

rappresenta un fattore di sicurezza perché se una di queste vie viene

danneggiata, le altre possono vicariare. Nella via tattile la fibra nervosa

entra dorsalmente e poi si porta in alto, percorre il midollo spinale, il

bulbo, ponte, mesencefalo, arriva al talamo e poi proietta direttamente alla

corteccia. La sensibilità più di tipo dolorifico entra con la stessa modalità

a livello del midollo spinale ma poi si porta controlateralmente e ascende

con una via parallela alla prima per arrivare al talamo e alla corteccia.

Certi recettori presentano scarica spontanea in assenza di stimoli e le

conseguenze sono:

-qualsiasi piccolo incremento dello stimolo produrrà un aumento della

se c’è un’attività basale l’attività di quel neurone, che

frequenza di scarica:

ha già una sua frequenza di firing, magari bassa ma presente, può essere

diminuita. Quindi l’ambito di sensibilità di quel recettore

aumentata o

viene ampliato. Se invece l’attività non c’è (certi recettori tattili

normalmente sono silenti), allora il potenziale sarà solo depolarizzante,

dell’attività.

cioè ci sarà solo un aumento

-la modulazione della frequenza di scarica può assumere la forma di

un aumento o di una diminuzione.

Ci sono anche delle vie efferenti, quindi c’è un controllo che parte

dall’alto, responsabili di due fenomeni: Autoinibizione e inibizione

laterale. Il controllo efferente estende la sensibilità del recettore.

L’inibizione laterale, infatti, serve ad esaltare la percezione di un

certo recettore, inibendo i nervi vicini grazie agli interneuroni

inibitori e si ritrova in tutte le modalità sensoriali.

I nervi in realtà sono dei fasci di assoni, dove possono essere presenti

fibre di dimensioni diverse. In seguito agli stimoli nervosi quindi si

verificano dei PdA composti, proprio perché è composto da fibre

diverse, che costituiscono un unico nervo. Il tipo A-α, A-β (sono

quelle veloci, con il PdA a forma classica con un picco più alto), le

un po’

fibre A-δ (più piccole ma mielinizzate che danno potenziali

più lenti) ed infine le fibre C (più piccole, lente, amieliniche e quindi

con potenziali lenti). Si può quindi scomporre la sensibilità delle une

mediano il “primo dolore” quello

e delle altre. Le fibre A-δ

immediato che scompare più rapidamente. Le fibre C mediano

invece il “secondo dolore”, più lento. tra il primo e

L’intensità

secondo dolore può essere abbastanza simile, quindi bloccando la via

rapida rimane solo quella lenta e viceversa. In seguito ad una piccola

ustione sul palmo della mano, sbattendo parte già danneggiata la

sensibilità dolorifica è molto accentuata. La soglia del dolore si

abbassa quindi, questo fenomeno prende il nome di Iperalgesia.

Esistono approcci farmacologici che sfruttano la possibilità di

o di sensibilità dall’altra:

separare un tipo di dolore la teoria del

cosiddetto Controllo a Cancello, universalmente accettata. Se

la gamba contro l’angolo del tavolo in

camminando, si sbatte automatico l’istinto di massaggiare il

maniera violenta, viene

punto colpito, attivando le fibre della sensibilità tattile così

attenuando la sensazione dolorifica. Esiste quindi il neurone che

media il tatto (fibra A-β) e quella che media la componente

dolorifica, la fibra C. Inoltre il neurone di proiezione riceve stimoli

Nel mezzo c’è un

sia dalla fibra C, che dalla fibra A-β.

interneurone inibitorio. Stimolando la fibra C, che va sul neurone

di proiezione con una contemporanea la stimolazione tattile della

l’interneurone inibitorio che fa sì che l’attivazione del

fibra A-β,

neurone di proiezione rimanga debole o ridotta. In sostanza la

contemporanea attivazione della fibra tattile con quella dolorifica,

attenua la sensazione dolorifica, con effetto di tipo analgesico.

Ricorda: gli oppioidi agiscono con un meccanismo di tipo

inibitorio sui neuroni di tipo eccitatorio, ad esempio a Glu.

Chemocettori

L’olfatto e il gusto sono sensi molto importanti. Anche queste, come tutte le modalità sensoriali danno

informazioni provenienti dall’esterno. In particolare queste due, danno informazioni che provengono anche

dall’interno del corpo, da quelli che sono definiti bisogni primari: fame, sete, sesso, sazietà, quindi hanno una

valenza evolutiva diversa. Esistono delle molecole che vengono anche recepite da un organo del sistema

ma non nell’uomo: l’Organo

olfattorio che è particolarmente sviluppato negli animali Vomeronasale,

l’olfatto all’interno del nostro corpo.

incaricato della recezione dei feromoni. Quindi percepisce ciò che è

Studiare sia il gusto che l’olfatto non è facile, perché, contrariamente a ciò che sembra a prima vista, gli organi

sono di difficile accesso. Inoltre un’altra difficoltà è data dalla varietà di sostanze che possono essere recepite

dall’olfatto e dal gusto. Soprattutto per sono stati utilizzati pesci e anfibi perché, vivendo

lo studio dell’olfatto,

nell’acqua, hanno un range più ristretto di sostanze a cui possono essere sensibili.

Olfatto:

Nel 2004 R. Axel e L. B. Buck hanno preso il Nobel per

i loro studi sul sistema olfattorio, considerato uno dei più

enigmatici tra i nostri sensi. Questi ricercatori hanno

scoperto una famiglia genica rappresentata da almeno

1000 geni diversi (il 3% del patrimonio genetico). Questi

1000 geni diversi danno luogo ad un equivalente numero

(o un numero abbastanza simile) di tipi recettoriali.

Questi sono recettori sensitivi primari (il neurone è sia

recettore che fibra afferente). Quindi, nel caso

dell’olfatto, non c’è un vero e proprio recettore. Questi

recettori olfattivi si trovano sul tetto della cavità nasale,

una piccola superficie di 5 cm, umettata da liquido. I

neuroni olfattori hanno delle Fila Olfattorie, piccole

protusioni nello spazio che servono ad aumentare la

superficie di assorbimento delle eventuali sostanze con

cui questi neuroni possono venire a contatto. Questi

dell’Osso

neuroni attraversano la Lamina Cribrosa

Etmoide, una delle ossa che formano il naso. La lamina

cribrosa prende il nome dalla presenza di serie di fori

attraverso i quali passano le fibre nervose che svolgono

c’è la

le sinapsi a livello del bulbo olfattivo. Nel bulbo

prima sinapsi. Il corpo cellulare si trova oltre la lamina

cribrosa, dalla parte opposta del bulbo olfattivo.

Questi neuroni, contrariamente a quello che si sa dei

All’interno dell’epitelio

neuroni sono in grado di rigenerarsi, un fenomeno che non succede normalmente.

olfattivo esiste infatti un pool di cellule staminali (la mucosa

olfattoria è diventata una potenziale fonte di cellule staminali) le quali

differenziano, quando necessario, in neuroni olfattori. Le cellule che

svolgono contatti sinaptici nel bulbo olfattorio prendono nomi

diversi: Cellule a Pennacchio, Mitrali. Queste cellule poi svolgono

sinapsi a livello della corteccia olfattiva. Le vie che mediano il

sistema olfattivo sono molto particolari perché nulla come un odore,

un profumo ha la capacità far riaffiorare ricordi anche remoti, cosa

senso è l’unico

piuttosto anomala per una modalità sensoriale. Questo

che ha questo collegamento alle sedi della memoria. Questa capacità

è dovuta al fatto che questi neuroni, prima di proiettare alla corteccia,

C’è quindi un substrato anatomico

proiettano alle sedi della memoria.

ben preciso.

Le ciglia olfattorie sono piccole protrusioni che emergono dai veri e

propri nervi sensitivi olfattori. Ai lati delle cellule nervose sono

presenti delle Cellule di Sostegno. Le Cellule Basali sono cellule

staminali, che possono evolvere in cellule di sostegno o in neuroni olfattori e sono in grado di rigenerare ogni

circa 30-60 giorni. Rostralmente si dipartono gli assoni, che emergono dalla parte opposta rispetto al tetto

della mucosa nasale, e che successivamente convergono al bulbo olfattivo.

Meccanismo molecolare della percezione degli odori: Non esiste un esiste un recettore per ogni sostanza

odorosa, ma esiste un recettore per un gruppo di sostanze abbastanza simili tra loro, quindi esistono neuroni

che rispondono meglio ad alcune sostanze piuttosto che ad altre. Per studiare la trasduzione del segnale si

utilizza l’elettroolfattogramma (EOG). Le azioni di potenziale che possono dare delle sostanze odorose ha

sempre lo stesso andamento, ovvero una

depolarizzazione. Ad esempio una fibra è

stata stimolata con 3 sostanze diverse,

l’eucaliptolo, l’acetato di isoamile e

l’acetofenone, ed è stato visto che rispondeva

alla prima sostanza e non alle altre 2. Altre

fibre nervose davano risposte diverse (alcune

rispondevano a tutte, altre solo ad alcune).

Quindi esiste una selettività che tuttavia non

è assoluta, permettendo una certa

sovrapposizione.

La proteina G della mucosa olfattoria è la G-

OLF. La terminazione dendritica del neurone

olfattorio è in grado di recepire, attraverso il

recettore a 7 domini TM, la sostanza odorosa. La trasduzione del segnale, prevalentemente è la seguente: la

Questa proteina G attivata, lega GTP e stimola l’AC

sostanza si lega al recettore, si attiva la proteina G-OLF.

producendo cAMP il quale, invece di stimolare la PKA-cAMP-dipendente, si lega sul canale cationico e lo

2+ 2+

apre. Il canale cationico lascia entrare Na e Ca . Il Ca può essere importante per i processi di adattamento

e l’odore non

(ad esempio quando si sente per tanto tempo un odore, subentra un processo di adattamento

viene più percepito). Questo meccanismo di

trasduzione è molto più veloce rispetto ad eventuali

fosforilazioni. L’uomo possiede ~350 recettori

diversi, le sostanze odorose sono milioni di volte di

più. I topi ne hanno 1000. La risposta a sostanze

odoranti è una risposta rapida, non ha lag-time. Esiste

un’altra via di trasduzione del segnale

inoltre che

sembra essere una via preferita dalle sostanze

sgradevoli, come la putrescina, cadaverina, amine,

ecc. Secondo questa via la molecola odorosa si lega

al recettore con 7 domini TM, dopodichè questo

attiva una proteina G che attiva la PLC. Avviene

l’idrolisi del fosfatidilinositolo di membrana,

portando alla produzione di IP3 e

DAG. L’IP3 contribuisce a

mantenere aperto un canale del

2+

Ca , portando alla

depolarizzazione. Il vero e proprio

recettore nel sistema olfattorio è

costituito dalle protrusioni

dendritiche dell’epitelio olfattivo.

L’assone del nervo olfattorio

(considerato un vero e proprio

neurone bipolare) attraversa la

dell’osso

lamina cribrosa etmoide

e svolge la sua prima sinapsi nel

bulbo olfattorio (ricorda: sono

presenti due bulbi olfattori uno a

destra e uno a sinistra). Qui

l’assone prende contatto sinaptico

con due tipi cellulari: le cellule

mitrali e le cellule dei granuli. In questa zona si forma una struttura diversa dalla sinapsi classica. Questa

struttura si chiama Glomerulo, perché ci sono diverse espansioni da parte del terminale del nervo olfattorio e

all’interno

altrettante da parte del neurone successivo formando una struttura globosa del bulbo olfattorio.

Sono presenti inoltre degli interneuroni inibitori a livello di queste sinapsi che danno luogo al fenomeno

dell’inibizione laterale, con la funzione di mettere in evidenza un particolare tipo di stimolo, inibendo le zone

circostanti.

Dal bulbo il segnale arriva al tubercolo olfattivo, corteccia piriforme, amigdala, corteccia entorinale. Queste

zone sono zone che fanno parte del cervello meno evoluto (rinencefalo o volgarmente paleocorteccia). Sono

quelle zone maggiormente legate a fenomeni di memoria, alle emozioni ed ai comportamenti istintivi. Le

talamo, l’ipotalamo e

successive sinapsi vengono svolte con il la corteccia. La sinapsi al talamo e alla corteccia

L’organo

sono quelle responsabili della percezione conscia dell’odorato. vomeronasale si trova molto vicino

all’epitelio olfattivo va al bulbo olfattivo accessorio, all’amigdala e poi

ed ha una sua via preferenziale che

all’ipotalamo. Esistono due tipologie di recettori (V1R e V2R) che percepiscono i feromoni, sostanze presenti

o nell’urina o nelle secrezioni di tipo ghiandolare. Sono in grado di modulare i livelli di ormoni deputati alla

riproduzione o di stimolare un comportamento di tipo aggressivo o sessuale. I mammiferi hanno milioni di

la drosofila circa 2000, l’ape 60000. Un animale molto utilizzato

neuroni olfattivi, per gli studi sul sistema

olfattorio è stato C. elegans perché ha un sistema nervoso estremamente semplice. Ha circa 300 neuroni, di

cui il 10% sono chemosensibili. Vuol dire che, per questo animale la

chemocezione è estremamente importante.

Il Gusto

La lingua è dotata di papille gustative, che sono gli organi del gusto. In

questo caso ci sono delle vere e proprie cellule gustative, cellule di

natura epiteliale, che svolgono contatto sinaptico con la fibra nervosa

sensitiva afferente. La situazione quindi è composta da un recettore, una

cellula modificata che recepisce lo stimolo e che svolge sinapsi con la

fibra nervosa afferente che forma il nervo gustativo. Esistono varie zone

più sensibili alle varie qualità del gusto: sapore acido (aspro), amaro,

dolce, salato e umami. L’umami è il sapore degli aminoacidi, più

precisamente di Glu, molto diffuso nella cucina orientale.

Le papille possono essere di varia tipologia. In quelle Circumvallate

c’è un avvallamento e, sulla parete di questo avvallamento sono presenti

le cellule gustative (TCR= Taste Celle Receptor), contenute nelle

Gemme Gustative. Ce ne sono da 100 a 1000

per papilla gustativa di questo tipo, queste si

trovano posteriormente, dove si percepisce di

più il gusto amaro. Le Fogliate hanno una

conformazione simile alle precedenti, con

meno recettori (12-100 cellule gustative per

sono un po’ diverse,

papilla). Le Fungiformi

hanno poche TCR (1-5) e sono sovraesposte

rispetto alla superficie della lingua. Sono dei

veri e propri bottoncini gustativi con poche

cellule, situate nella parte più anteriore, che

sente il dolce e il salato. Le parti laterali della

all’acido. Al centro

lingua sono più sensibili

della lingua ci sono poche papille. Le papille

gustative si trovano anche in altre zone in

quantità minore: nel primo tratto del faringe e

a livello del palato. Le gemme gustative sono

vere e proprie specializzazioni morfologiche

che sporgono con il poro gustativo a livello

della superficie della lingua, con una particolare specializzazione morfologica che aumenta la superficie di

di molecole solubili nell’acqua. Ogni gemma gustativa ha dalle 50 alle 150 TRC.

assorbimento Le TRC

svolgono sinapsi con i neuroni gustativi. Le cellule ai lati sono elementi meno differenziati che sostituiranno

gli elementi che regrediscono, fungendo da cellule basali. Nella gemma gustativa sono presenti cellule a gradi

diversi di differenziamento. Esistono 2 teorie prevalenti che spiegano come le TCR siano capaci di percepire

i vari gusti: sente l’amaro, un’altra il dolce, ecc.

Modello della Linea Marcata: una TCR impedendo la sovrapposizione.

Questa è la teoria un po’ passata.

In realtà sembra che ci sia una certa sovrapposizione. Secondo il modello più accreditato, ovvero il Modello

delle Fibre Sovrapposte, le vie si incrociano in misura maggiore o minore e le cellule non hanno una

un altro. C’è

specializzazione prevalente, tuttavia ogni cellula risponde meglio per un gusto piuttosto che per

quindi un parziale incrocio nella capacità di sentire il gusto di queste sostanze chimiche. Per comprendere

come rispondevano i vari modelli sono stati fatti vari Knock-out per un particolare recettore. Il WT risponde

a tutti i gusti. Per i KO per un particolare recettore, si vede che, ad esempio, il T1r1 non è in grado di rispondere

all’umami, mentre risponde bene a tutti gli altri. T1r3 non risponde all’umami e neanche al dolce, ma risponde

a tutti gli altri. Quindi c’è una certa specificità del recettore (non assoluta) dovuta al fatto che delle subunità

del recettore si combinano tra loro, per dare la sensibilità ai vari gusti. Il recettore dell’umami è composto

L’amaro

dalle subunità T1r1 e T1r3, quello del dolce dalle T1r2 e T1r3. ha una trentina di recettori diversi,

quindi anche questi possono combinarsi tra loro in vario modo. Se nel dolce, nell’umami, nel salato c’è un

binomio che si ripete, nel caso dell’amaro il discorso è molto più l’amaro è

complesso. Questo perché

generalmente combinato con sostanze dannose, nocive, tossiche. Questa varietà di recettori naturalmente si

riflette anche a livello della trasduzione del segnale. Per cui, se è presente una sola trasduzione del segnale per

ognuna delle altre 4 varietà del gusto, per l’amaro ce ne sono di più. (T1r1+T1r3) è dato

Il gusto dell’umami

dagli aminoacidi, soprattutto dal Glu, dalla Gly e da alcuni nucleotidi. Il dolce (T1r2+T1r3) è dato da tutti gli

L’amaro ha

zuccheri, inclusi quelli artificiali, dalle proteine dolci, da alcuni amminoacidi della serie D ed L.

una trentina di recettori diversi, di cui alcuni non noti. Il denatonio è in assoluto la sostanza più amara che si

l’atropina. Le sostanze acide, tra cui succo di limone,

conosca insieme al chinino (antimalarico), la stricnina,

Tra le sostanze salate c’è il sale NaCl ma anche altri sali.

acido tartarico, acido acetico, acido idrocloridrico.

Trasduzione del segnale

Si distinguono due gruppi di vie di trasduzione del segnale. Una Diretta, che è quella degli acidi e dei sali ed

una Indiretta, per alcuni tipi di amaro e per il dolce.

l’Na in l’Na (l’amiloride

Salato: entrata passa attraverso il canale per Amiloride-Sensibile è un diuretico). In

seguito all’accumulo di cariche positive si aprono i canali del 2+

Ca voltaggio dipendenti, portando al rilascio

del neurotrasmettitore (presumibilmente Glu), il quale lega i recettori situati sulla fibra gustativa afferente.

Aspro: si ha una corrente di protoni. Si pensa che il protone ostruisca il canale e in questo modo blocchi

l’uscita del con accumulo di cariche positive all’interno della cellula.

K, La cascata del segnale è simile a

quella per il salato. Anche questo è un meccanismo diretto.

per l’ingresso dei

Umami: in questo caso un trasportatore cationi viene aperto dal legame con il Glu o gli

amminoacidi, portando alla depolarizzazione e ad una cascata simile a quanto descritto per aspro e salato.

Per l’Amaro ci sono più vie di trasduzione del segnale. È stato ipotizzato per alcune sostanze (i.e. chinino)

stimolino un meccanismo di tipo diretto, cioè la sostanza amara blocca un canale del K. Tuttavia il

meccanismo d’azione più frequente è quello che riguarda un recettore a 7 domini TM, portando all’attivazione

di una proteina G. Questa proteina G prende il nome di Gustducina. I meccanismi possono essere, anche in

2+

questo caso, abbastanza articolati. La segnalazione può essere mediata dal Ca o da un nucleotide ciclico che

apre un canale o attiva qualche via enzimatica di segnalazione.

gustducina, una volta attivata, attiva a sua volta l’AC,

Dolce: la producendo il cAMP. Il cAMP potrebbe avere

un ruolo da nucleotide ciclico e tenere aperto, o bloccare un canale, ad esempio un canale del K.

2+

Degli esperimenti con cloruro di denatonio, che provoca una mobilizzazione di ioni Ca intracellulare, e con

2+

EDTA (un chelante Ca ) è stato visto

l’aumento di 2+

che Ca deriva dalle

riserve intracellulari piuttosto che

dall’esterno.

C’è un interesse farmacologico

notevole per la capsaicina perché può

essere un target per la cura di alcuni

dolore. C’è qualcuno che

tipi di

considera il nervo trigemino (che è

quello interessato) come un senso

chimico a parte (si parla di senso

Chemestesito). Il trigemino si divide

uno va all’orbita, uno

in 3 rami:

costituisce il nervo mascellare e

l’ultimo va alla mandibola e a tutta

l’arcata dentaria. Le sostanze che

stimolano questo nervo o questo

sistema chemoestesico particolare,

l’etianolo

sono diverse (capsaicina, anidride solforosa, ammoniaca,

concentrato, l’acido acetico e il mentolo). Questi tre nervi che innervano

la lingua, il faringe, la cosiddetta corda del timpano (che ha i corpi

cellulari a livello del ganglio genicolato), il nervo glossofaringeo (che

ha il corpo cellulare a livello del ganglio petroso). Questi sono

rispettivamente il VII e il IX. Anche il vago (X) raggiunge il faringe.

Tutti quanti nervi svolgono sinapsi a livello del bulbo, raggiungendo il

talamo e poi direttamente la corteccia gustativa.

Aspartame: è una delle sostanze dolcificanti correntemente impiegate.

L’aspartame è

Questa sostanza è costituita da Asp, Phe e metanolo.

soggetto a controversia per la sua sicurezza ed il rischio della sostanza

non è nella struttura chimica ma nel suo metabolismo. Innanzitutto si

forma Asp e studi epidemiologici del 2013 indicano che, a determinate

concentrazioni, l’aspartame non è pericoloso. Il problema potrebbe

essere quello di un eventuale effetto di accumulo. L’etanolo può

diventare acetaldeide (tramite l’alcol deidrogenasi), la quale dà il mal di

deidrogenasi

testa. Nel caso del metanolo, invece, per azione dell’alcol

diventa formaldeide, cioè formalina, un composto molto tossico, che

La fenilalanina presente nell’aspartame è innocua.

può portare a cecità e morte.

Dosi di sensibilità di alcune sostanze:

Zuccheri: Glucosio 14,4 g/l; Saccarosio è 3,42 g/l; Saccarina 0,0055 g/l, anche la monellina; leucina e cloruro

di berillio sono dei dolcificanti.

Sali: NaCl0,5g/l. NH Cl, MgCl e NaF sono altri sali che danno la sensazione di salato.

4 2

Amaro: anche Nicotina e Caffeina sono sostanze amare, ma non necessariamente sono sostanze tossiche.

Apparato Vestibolare

L’orecchio al suo interno

contiene due organi sensoriali

abbastanza vicini. Gli organi

della trasduzione del segnale si

trovano in quello che si chiama

l’orecchio interno, detto anche

labirinto. Si può distinguere un

labirinto fatto da ossa che

contiene l’apparato vestibolare

e la coclea. Un labirinto

si trova all’interno

membranoso

dell’osso, che compone

strutture sia uditive che di tipo

vestibolare. Il sistema governa

il senso dell’equilibrio, quindi

anche la postura. Sente i

movimenti del corpo rispetto

all’ambiente circostante e i

movimenti della testa rispetto al

sono anatomicamente molto vicine, adiacenti l’una

tronco. Le due strutture (porzione vestibolare e uditiva)

all’altra. Il padiglione auricolare fa parte della componente uditiva. Serve a convogliare le onde sonore verso

il meato acustico esterno, il quale termina a livello della membrana del timpano. Dalla membrana del timpano

si entra anatomicamente nell’orecchio medio, che comprende la catena dei 3 ossicini (martello, incudine e

medio si entra,

staffa) e che è ancora parte della struttura uditiva. Dall’orecchio attraverso la membrana della

finestra ovale nell’orecchio interno. L’orecchio interno contiene sia la porzione vestibolare che quella uditiva.

per l’apparato vestibolare, i

Le strutture sono Canali Semicircolari e due strutture sacciformi chiamate

Utricolo e Sacculo e per la porzione uditiva la Coclea. Il labirinto vestibolare (o osseo)

contiene due tipi di strutture: gli

Organi Otolitici, sacculo e utricolo,

sono due espansioni sacciformi, le

quali prendono contatto con i tre

canali semicircolari. Il sacculo e

l’utricolo rilevano l’accelerazione

lineare, cioè rilevano il movimento

all’asse di gravità.

della testa rispetto

Hanno quindi una funzione statica.

L’altra struttura è data dai tre canali

semicircolari, con funzione dinamica.

Sono ortogonali tra loro, quindi

localizzati su tre piani diversi e sono

in grado di rilevare l’accelerazione

angolare della testa in ognuna delle tre

direzioni.

Ognuno dei 3 canali semicircolari ha

un suo sbocco all’interno dell’utricolo. Nel momento in cui sbocca nell’utricolo questo canale diventa un po’

un’espansione

più loboso formando chiamata Ampolla.

Questi canali contengono un liquido chiamato Endolinfa. Questa ha una composizione tipica di un liquido

All’esterno di queste strutture si trova invece un altro

Intracellulare, è ricco di K e altri ioni e povero di Na.

liquido, la Perilinfa, che ha una normale composizione da liquido Extracellulare, povera di K e ricco in Na.

La trasduzione del segnale dipende strettamente da questo gioco di equilibri tra le posizioni ioniche di questi

L’Endolinfa

due liquidi. probabilmente è prodotta dalle Cellule Secretorie, che fanno parte dell’epitelio di

l’epitelio di rivestimento della parte

transizione che circonda gli epiteli sensoriali, e dalla Stria Vascolare,

inferiore del dotto cocleare.

La Perilinfa è prodotta dalle Arteriole del Periostio: è un

liquido extracellulare privo di componenti particolari.

Alterazioni della produzione, secrezione o drenaggio di

questi liquidi che possono compromettere la funzionalità

dell’apparato vestibolare. Ad esempio di

un’iperproduzione

endolinfa può portare alla sindrome di Mèniere, in cui si

possono avere dei disturbi della funzione vestibolare ma

anche nella funzione uditiva. La perilinfa è di abbastanza simile al

L’endolinfa invece

liquido cerebrospinale per composizione.

all’esterno delle strutture

nonostante sia ha la seguente

composizione: K~150 mM; Cl~130 mM; Na~2 mM.

La cellula trasduce il segnale è una cellula molto specializzata, molto

polarizzata e prende il nome di Cellula Ciliata (~30.000

nell’utricolo, ~16.000 nel sacculo e ~7.000 per ogni cupola), perché

al suo estremo apicale ha una serie di stereociglia, con altezza

decrescente a partire da un Chinociglio, che ha una struttura diversa

(assonemica, 9+2) rispetto alle altre stereociglia e che conferisce

l’asse di polarità morfologica e funzionale a queste cellule. Le

stereociglia delle cellule ciliate della macula del sacculo e

dell’utricolo sono tutte orientate in una stessa direzione, che va a

formare un asse di orientamento, che è rappresentato da una linea curva detta Striola. Gli assi verso cui

guardano le stereociglia al di sopra della striola sono diretti verso il basso, quelle che si trovano al di sotto

guardano l’alto. Anche le stereociglia dei canali semicircolari sono disposte con un certo asse si orientamento,

l’asse di verso l’utricolo, negli altri due canali, superiore

in particolare nei canali orizzontali polarità è disposto

e posteriore, guardano in direzione opposta rispetto all’utricolo. Al polo basale delle cellule ciliate sono

presenti le sinapsi con il nervo vestibolare, contenenti le vescicole con il neurotrasmettitore, presumibilmente

Glu o Asp. La cellula ciliata assume una conformazione quasi verticale rispetto alle strutture adiacenti e la

parte apicale si trova in un ambiente che contiene endolinfa (alto K e basso Na). La parte basale della cellula

si trova invece immersa nella perilinfa (un normale liquido extracellulare). Se la parte apicale quindi si trova

in un liquido ad alto contenuto di K (anche maggiore di quello che trovo nel citoplasma) e se qui ci sono dei

all’interno della

canali che possono aprirsi, facilmente avverrà un ingresso di K cellula, e un apporto di cariche

positive, quindi una depolarizzazione. Se la depolarizzazione sarà di una certa intensità avverrà il rilascio di

vescicole e quindi di neurotrasmettitore che si legherà ai recettori per dar luogo alla trasduzione del segnale

ai centri superiori. Queste cellule sono spontaneamente attive, cioè hanno una loro frequenza di base. Questo

significa che questa frequenza di base può essere aumentata o diminuita. Quindi ci sono, in queste cellule, dei

canali che, anche in assenza di stimolo, sono aperti e magari fanno entrare dentro quantità basali di K che

permette un’attività

entra e basale spontanea, che quindi può avere un doppio tipo di modulazione,

depolarizzante se si aprono più canali, o iperpolarizzante se si chiude una parte dei canali aperti.

sono due zone, una nel sacculo e una nell’utricolo, chiamate

Ci Macula. In queste macule si trovano le cellule

ciliate e al di sopra delle loro stereociglia, si trova una sorta di membrana gelatinosa e al di sopra di questa si

trovano dei cristalli di CaCO , detti Otoliti (o Otoconi). Sacculo e utricolo hanno una funzione statica quindi

3 le cellule ciliate che si trovano nelle macule hanno sulla

“testa” questo materiale gelatinoso sulla quale gravano

questi cristalli di CaCO . Gli otoliti hanno un peso

3

specifico notevole e quindi fanno flettere le stereociglia in

altro. Nei canali semicircolari c’è una

un senso o in un

situazione simile. Anche qui sono presenti cellule ciliate,

queste non percorrono tutto il canale semicircolare ma

sono localizzate nell’ampolla con una posizione

abbastanza verticalizzata, ovvero quella porzione più sacciforme con la quale ognuno

dei canali semicircolari sbuca nell’utricolo. Ogniuna di queste cellule ciliate svolge

contatto sinaptico con la fibra nervosa afferente ed è circondata da cellule di sostegno;

qui non sono presenti gli otoliti ma un materiale gelatinoso che percorre tutta

l’ampolla, all’interno della quale sono

rinchiuso in una struttuta chiamata Cupola

imbrigliate le stereociglia. Sia nei canali semicircolari che nel sacculo e nell’utricolo

si trova l’endolinfa. si muove la testa da una parte e dall’altra l’endolinfa si

Quando

muove e, a seconda del movimento della testa, piega la cupola (essendo i liquidi

incomprimibili), flettendo anche le stereociglia delle cellule ciliate.

Traduzione del Segnale: queste cellule hanno una loro attività di riposo ed in seguito

a sollecitazioni meccaniche le stereociglia si piegano, sia quelle della macula del

sacculo e dell’utricolo che quelle nelle creste ampollari dei canali semicircolari. Se le

stereociglia si piegano nel senso del chinociglio avviene la depolarizzazione, se si

del chinociglio si ha un’iperpolarizzazione.

piegano dalla parte opposta a quella

Quindi, quando si parla di frequenza di PdA, si avrà un aumento della frequenza di

scarica in risposta al potenziale del recettore depolarizzante e una diminuzione della

frequenza di scarica in risposta a un potenziale del recettore di tipo iperpolarizzante.

Il primo caso per convenzione viene detto eccitazione, il secondo inibizione.

Le cellule ciliate sono meccanocettori perché è la forza meccanica che fa muovere le

stereociglia. Con uno spostamento delle stereociglia a zero, quindi in una situazione

diminuire, l’ambito di

di riposo, la corrente è molto bassa ma può comunque

spostamento delle stereociglia verso il chinociglio dà luogo ad un aumento di corrente

molto importante. In cellule recettrici con attività di riposo la modulazione in senso

depolarizzante è sempre molto più ampia rispetto alla modulazione in senso

iperpolarizzante. La frequenza dei PdA varia direttamente in funzione del

logaritmo dell’intensità dello stimolo.

Le cellule ciliate sono cellule epiteliali, quindi cellule che potenzialmente si

soprattutto quelle dell’orecchio

rinnovano, anche se è stato osservato che lo fanno con

una bassissima frequenza. Queste cellule diventano senescenti o malate quando si

spezzano le stereociglia delle cellule ciliate. Ai lati delle cellule ciliate sono presenti le cellule di supporto, il

è l’endolinfa,

medium a cui sono esposte superiormente mentre inferiormente sono bagnati dalla perilinfa. Tra

una cellula e l’altra sono presenti delle giunzioni strette per cui lo spazio tra cellula e cellula è veramente

ridotto. Queste cellule danno luogo ad una variazione del Vm che rispecchia esattamente lo spostamento

meccanico, normalmente si parla di piccoli spostamenti (nm) a cui corrispondono delle variazioni di potenziali

che rispecchiano esattamente lo spostamento meccanico.

La cellula ciliata svolge due contatti sinaptici, uno con la fibra nervosa afferente, quindi quella che poi porta

l’informazione al nervo vestibolare, ed una con la fibra nervosa efferente, una fibra che parte dai centri

superiori. Generalmente la sinapsi efferente è una sinapsi di tipo inibitorio e rappresenta un controllo

nei pesci e negli anfibi l’organo

aggiuntivo sul funzionamento di questa sinapsi. Le cellule ciliate formano

della linea laterale e in questo senso sono protetti da una cupola gelatinosa.

La depolarizzazione o l’iperpolarizzazione delle cellule

ciliate durante la flessione delle stereociglia è dovuto ad

un gioco di canali. Le stereociglia adiacenti sono legate

tra loro da delle molle molecolari (o di accesso), strutture

dotate di una certa mobilità di natura proteica della ECM,

Queste proteine, oltre a “legare” uno

formate di caderine.

stereociglio all’altro, sono legate a dei canali attraverso

una sorta di “coperchio” molecolare, quindi quando le

stereociglia si piegano da una parte, verso il chinociglio,

l’entrata

questi coperchi si aprono, e il canale permettono

2+

di K e Ca portando alla depolarizzazione della cellula

ed al potenziale del recettore. Quando invece la flessione

avviene dalla parte opposta, i pochi canali aperti si

in parte, e l’ingresso passivo di

chiudono, almeno K che

si verificava viene quasi del tutto annullato, portando ad

un potenziale del recettore di tipo iperpolarizzante.

In seguito al signalling, la cellula deve andare incontro ad

una situazione di recovery del Vm. Ci sono vari sistemi di

trasporto che mediano questo ripristino: una pompa per il

2+

Ca nella parte più basale della cellula che estrude questi

ioni, dei canali del K voltaggio-dipendenti che portano

2+

fuori K, un canale del K sensibile al Ca che butta fuori

2+

K quando il livello del Ca nel citosol aumenta. Tutti

questi ioni vengono portati nella perilinfa.

La sensibilità di queste cellule garantisce una via di

trasduzione del segnale molto rapida e immediata.

Alcuni studi hanno dimostrato che la sensibilità di queste

cellule alle sollecitazioni meccaniche: misurando la

rigidità del fascetto di ciglia in rapporto alla trasduzione meccano-

elettrica è stato osservato che ciascun fascetto ha una maggiore rigidità

lungo l’asse morfologico di simmetria, che non ad angolo retto (questo

consente la rapidità della risposta), la trasduzione meccano-elettrica non

avviene nella parte basale della cellula bensì a livello della punta delle

stereociglia. Questo è stato osservato misurando le differenze di

potenziale a livello delle punte del fascetto di stereociglia.

Il sistema vestibolare ha una vascolarizzazione molto ampia ed è

estremamente sensibile a sostanze tossiche, quello che avviene in seguito

ad assunzione di sostante tossiche è la labirintite (giramenti di testa)

poiché la vascolarizzazione arriva immediatamente al vestibolo che

percepisce la tossicità di questi composti. Gli aminoglicosidi bloccano i

canali delle cellule ciliate, in particolare quelli delle punte delle stereociglia; analogamente è stato visto che i

2+

canali del Ca sono maggiormente concentrati sulla punta delle stereociglia.

Le sinapsi: sono abbastanza standard, talora si ritrovano a livello delle connessioni, soprattutto efferenti un

particolare accumulo di vescicole che forma un vero e proprio corpo denso di vescicole contenenti il

neurotrasmettitore.

un movimento rotatorio della testa l’endolinfa

Durante si muove

all’interno del canale di sinistra e del canale di destra. Essendo presenti

due vestiboli, le informazioni che arrivano alla corteccia vestibolare sono

in contrapposizione e vengono elaborate a livello superiore. Per un

movimento del capo verso sinistra nel vestibolo sinistro il liquido sale,

mentre nell’altro il liquido scende. Tutte le informazioni che arrivano

dagli organi otolitici (sacculo e utricolo) e dai canali semicircolari sono

trasmesse alla porzione vestibolare dell’VIII nervo, ai nuclei vestibolari

del tronco dell’encefalo e alla porzione vestibolare del cervelletto, dove

vengono rielaborate. Nel tronco cerebrale ci sono anche delle connessioni

col sistema visivo, ogni volta che viene mossa la testa vengono mossi

inconsapevolmente anche gli occhi, quindi esiste una connessione tra il

sistema vestibolare e il sistema visivo. In anni recenti è stata messa in

evidenza una connessione talamico-cerebrale-corticale per il sistema

vestibolare, quindi esiste una connessione con il talamo e una connessione

corticale (chiamata Parieto-Insulare) a livello del lobo temporale.

Apparato acustico è sensibile a un’onda una forma di energia meccanica. L’onda sonora è

Il sistema uditivo, sonora, ovvero

un’oscillazione delle particelle in un mezzo trasmesse in linea retta. Le onde sonore non si propagano nel

vuoto (assioma). Il suono si propaga in maniera uniforme e con velocità diversa a seconda della natura del

mezzo, quindi nell’aria nell’acqua e in alcuni solidi

ha una velocità di 340m/sec, tre volte tanto (~1500m/sec)

l’acciaio si può arrivare a

come ~5000m/sec. Le onde sonore sono prodotte in laboratorio mediante un

diapason. L’onda sonora è data da onde di compressione e rarefazione delle particelle d’aria, quindi si può

distinguere una Frequenza delle

onde sonore (distanza tra un picco

e l’altro) e una Intensità o

Pressione. Le onde sonore

prodotte da un diapason

rappresentano un suono puro,

quindi hanno tutte un andamento

sinusoidale in cui si distinguono

due grandezze: la Frequenza,

ovvero il numero di oscillazioni in un certo intervallo di tempo, misurata in cicli/sec o in Hertz (Hz), e

l’Ampiezza dell’onda, ovvero l’altezza dell’onda,

o Intensità la massima escursione verticale del profilo

dell’onda rispetto alla sua situazione di quiete, misurata in decibel (dB).

L’orecchio umano è sensibile L’orecchio umano non è in

ad un intervallo compreso tra i 20 e i 20.000 Hz.

grado di percepire gli ultrasuoni (esistono animali in grado di recepirli), quindi gli ultrasuoni non sono stimoli

adeguati per le nostre strutture uditive, mentre lo sono per quelle del cane che ha un sistema acustico più

Per calcolare l’ampiezza del potenziale del recettore si utilizza sempre una scala

sviluppato. logaritmica perché

consente un ambito di estensione molto più ampio, lo stimolo di riferimento ha una frequenza di 1000 Hz.

Inizialmente era stato utilizzato un sistema di misurazione che è stato successivamente abbandonato, il Bel,

definito come intensità su intensità di riferimento (Bel=I /I ). Tuttavia questa misura era risultata troppo

i 0

portando quindi all’adozione del dB

grande, come misuraN dB= 20log P /P dove P è la pressione di

i 0 0

riferimento. L’energia dell’onda sonora è proporzionale al quadrato della pressione. In tempi più recenti sono

state adottate nuove unità di misura che si tende ad utilizzare a seconda di quello che una studia: Bar

(dine/cm2) o Pascal (Newton/m2). A 120 dB le stereociglia delle cellule ciliate si spezzano ed attualmente

non sono stati trovati rimedi in grado di favorirne la rigenerazione.

La musica ha un andamento armonioso, diverso da quello del diapason, ed i centri superiori si occupano della

scomposizione in tanti suoni di questa informazione, il rumore al contrario non è scomponibile in alcuna

maniera. è l’apparato di conduzione dell’onda sonora verso le strutture interne, quindi

Le strutture: l’orecchio esterno

l’onda sonora viene convogliata, grazie alle strutture esterne del nostro orecchio, al meato acustico esterno.

L’orecchio medio è l’apparecchio che trasmette l’onda sonora, mentre l’orecchio interno permette la

ripartizione, decodificando le onde sonore di frequenza diversa e successivamente trasduce il suono in un

linguaggio comprensibile da parte delle strutture. Sono tre livelli da un punto di vista strutturale.

dell’orecchio.

Struttura

Dal Padiglione Auricolare, attraverso il Meato Uditivo

Esterno si arriva, attraverso la membrana del Timpano

medio,

all’orecchio dove il suono viene trasmesso a tre

ossicini: Martello, Incudine e Staffa. Il piede della staffa

poggia sulla membrana della Finestra Ovale che a sua volta

immette nell’orecchio interno, rappresentato dalla Coclea.

La coclea ha una forma di tubo avvolto su sè stesso di due

giri e mezzo intorno a un asse centrale e ricorda la casina

l’orecchio

della lumaca. Sotto il punto di vista anatomico

l’occhio.

interno si trova praticamente sotto

un’onda sonora arriva alla membrana

Quando del timpano,

trova questi tre ossicini immersi in un mezzo gassoso, per

arrivare al piede della staffa che poggia sulla membrana

della finestra ovale. L’onda sonora a questo punto deve

attraversare la membrana della finestra ovale e per entrare

nell’orecchio interno dove il mezzo cambia da gassoso a

L’onda sonora deve superare

liquido (endolinfa), questa barriera in fisica viene definita Impedenza.

l’impedenza acustica, la difficoltà che ha un corpo di farsi mettere in moto da un’onda sonora.

ovvero Il rischio

è che l’onda sonora, una volta arrivata alla membrana della finestra ovale non venga trasmessa ma venga

Il problema dell’impedenza acustica viene risolto con una specie di “trucco” molto

riflessa, cioè torni indietro.

semplice: l’onda pressoria che grava sulla membrana del timpano viene trasmessa e concentrata sulla piccola

membrana della finestra ovale che è parecchie volte

più piccola rispetto a quella della membrana del

in questo modo l’onda pressoria,

timpano, diventa

molto più grande e quindi viene trasmessa

completamente, con solo una piccola frazione di

dell’orecchio medio

dispersione. La funzione è

quella di un trasformatore idraulico di pressione,

quindi quella di trasmettere (di far rifrangere)

completamente l’onda sonora e non farla riflettere.

interno:

L’orecchio è una struttura complessa, un

avvolgimento a spirale di due volte e mezzo intorno

a un asse centrale chiamato Modiolo. La coclea, è

una struttura a tre camere, tre ambienti diversi, o

scale, o camere: la Scala Vestibolare, collocata sommariamente, la Scala Media e, sotto, la Scala Timpanica.

La scala media è la porzione più importante perché contiene le cellule della trasduzione del segnale, cioè le

cellule ciliate, messe in posizione verticale. La Membrana Basilare rappresenta il pavimento della scala

media ed è anche la struttura in cui decorrono le fibre nervose afferenti che poi costituiranno il nervo acustico

L’Organo

e prendono rapporto sinaptico con le cellule ciliate. del Corti è costituito da cellule ciliate, cellule

di supporto, cellule di tessuto connettivo che aiutano e sostengono questa verticalizzazione delle cellule e fibre

È posizionato all’interno del

nervose attraverso cui viene percepito il suono e trasmesso il PdA al cervello.

condotto cocleare sopra la zona tecta una regione della

,

membrana basilare occupata da tale organo.

Il suono entra nella scala vestibolare (o superiore), arriva

all’apice della coclea ed infine esce dalla scala timpanica

(o inferiore). In realtà la scala superiore e quella inferiore

sono in comunicazione tra loro mediante una struttura

L’elicotrema può essere

chiamata Elicotrema.

idealizzato come lo spazio rimanente, quando ci si infila

un paio di guanti, tra il dito e la superficie del guanto.

sonora

L’onda una volta uscita dalla scala timpanica

impatta con una seconda finestra, la Finestra Rotonda,

che si trova subito sotto la finestra ovale. La finestra

nell’orecchio medio.

rotonda infine immette di nuovo Le

cellule ciliate sono situate nella scala media e

apparentemente non vengono toccate ma in realtà lo

è l’onda di

stimolo adeguato per queste cellule

compressione che viene esercitata dall’onda sonora.

Questa spinge verso il basso la scala media nel suo

la rispinge verso l’alto,

percorso e, tornando indietro e

quindi verso il pavimento. Le cellule ciliate presenti nella

scala media in questo modo a questo livello risentono di

questo spostamento e si muovono. Le cellule

ciliate presenti a questo livello sono prive del

chinociglio, che viene perso nel corso dello

sviluppo, al posto del chinociglio rimane il Polo

Basale, questo però non cambia la funzionalità

della cellula, le cui stereociglia rimangono

orientate, e quindi se piegate dalla parte dello

stereociglio più alto depolarizzano, mentre dalla

parte opposta iperpolarizzano. Sopra le

stereociglia di queste cellule c’è ancora un’altra

struttura. Questa struttura è una membrana

chiamata Membrana Tettoria, analoga alla

membrana otolitica funzionalmente ma non

strutturalmente (mancano gli otoliti). Questa è

una membrana che possiede dei forellini

attraverso cui passano le stereociglia che

vengono tenute leggermente imbrigliate, quindi

non sono completamente libere di muoversi. La

tettoria ha un punto d’inserzione

membrana

diverso rispetto a quelle del pavimento della scala

media, chiamata Membrana Basilare.

Membrana tettoria e membrana basilare non

hanno lo stesso punto d’inserzione quindi la

flessione di una in una direzione, porta ad una

flessione dell’altra in direzione opposta. Questo

movimento determina la flessione delle stereociglia

delle cellule cigliate. Questa sfasatura tra i punti

d’inserzione della membrana tettoria e della

membrana basilare impediscono il loro movimento

all’unisono. Un’onda di compressione che fa

le ossa dell’orecchio medio,

abbassare si riflette su

tutta la scala media, quindi sulla membrana tettoria e

sulle cellule che si troveranno a questo livello. Al

contrario, quando torna indietro, fa sollevare il

pavimento, quindi la membrana basilare, prima di

andare a spingere verso la finestra rotonda. Quindi il

movimento delle stereociglia è un movimento

secondario rispetto a quello della scala vestibolare e

della scala timpanica, queste stereociglia si piegano

come nel sistema vestibolare. L’onda di

compressione fa scendere la membrana basilare e

quando poi lo stimolo arriva all’elicotrema e torna

indietro fa sollevare il pavimento e quindi la

membrana basilare stessa. Le varie frequenze non

vengono decodificate da qualsiasi cellula ciliata, ma

le cellule ciliate hanno una loro distribuzione lungo

tutta la membrana basilare e codificano a seconda

della loro posizione sulla membrana basilare stessa,

nel senso che dalla parte dell’apice della coclea le

cellule cigliate decodificano meglio le frequenze

basse, mentre, man mano che si procede verso la

membrana della finestra ovale, le frequenze

codificate aumentano di valore. Circa a metà della

membrana basilare vengono decodificate le

frequenze intermedie (~1000Hz), mentre quelle più

elevate (~10000 Hz) vengono rilevate a livello della

parte più prossimale alla finestra ovale. Esiste quindi

una distribuzione preferenziale. Le cellule che decodificano le

frequenze basse sono leggermente diverse da quelle che

decodificano le frequenze intermedie e da quelle che

decodificano le frequenze più elevate.

Anche queste cellule sono spontaneamente attive, quindi hanno

una loro frequenza di base che può aumentare e diminuire.

Anche qui sono presenti delle molle molecolari ed un gate che

a riposo tiene chiusi i canali e, a seconda di come si piegano

queste cellule, possono aprire il gate e lasciar passare la

2+

corrente di K e Ca .

Anche nell’apparato acustico le cellule ciliate hanno la porzione apicale a contatto con l’endolinfa e la parte

Questo fenomeno come nell’apparato vestibolare porta ad una

basale della cellula a contatto con la perilinfa.

2+

corrente cationica di K e Ca verso la parte apicale, e ad un contatto con un normale liquido extracellulare

nell’organo del Corti hanno una disposizione particolare

della parte basale della cellula. Le cellule ciliate con

Le cellule ciliate nell’organo del Corti

tre fila di cellule ciliate esterne e una fila di cellule cigliate interne.

sono affiancate da cellule di sostegno e tessuto connettivo che forma dei veri e propri pilasti, chiamati pilastri

di Deiters. Non è chiaro il significato della differenza tra le cellule ciliate esterne ed interne, tuttavia vi è una

differenza di innervazione enorme tra cellule ciliate interne (a cui arrivano tante connessione per cellula,

afferenti), ed esterne (in cui una fibra, solitamente di tipo efferente, ricopre molteplici cellule). Da qui è stata

avanzata l’ipotesi che le cellule cigliate esterne potrebbero essere gli elementi che aumentano la sensibilità

della coclea. un’onda di

In seguito ad decompressione la membrana basilare si alza,

mentre un’onda di compressione induce il movimento in senso

opposto, portando le stereociglia a piegarsi verso il ciglio più lungo e

più corto (rispettivamente). Il movimento differenziale a seconda del

tipo di onda è dato dal diverso punto di inserzione della membrana

tettoria rispetto a quello della membrana basilare. Questo porta le due

membrane ad un disallineamento che provoca durante uno

spostamento, lo slittamento della membrana tettoria muovendo le

cellule ciliate di conseguenza. Fornendo lo stesso tipo di stimolo verso

la membrana della finestra ovale e verso la membrana della finestra

un’assenza di stimolazione,

rotonda si osserva perché stimoli uguali ed

opposti che arrivavano alla membrana basilare contemporaneamente

inefficaci. Questo è stato l’esperimento che ha

sono assolutamente adeguato è rappresentato da un’onda

provato che lo stimolo di

compressione che percorre tutta la scala vestibolare e torna indietro a

livello dell’elicotrema e va a spingere sulla membrana della finestra

rotonda nella scala timpanica.

Codificazione delle varie frequenze sonore. Il grafico delle curve

l’intensità dello stimolo

tonali riporta (in dB) in funzione della

frequenza a cui le cellule rispondono meglio. Il modo di rispondere

delle cellule situate in una determinata posizione è una curva che ha

una risposta molto secca e precisa. Ci sono delle frequenze

preferenziali a cui rispondono le cellule che si trovano ai vari

livelli della membrana basilare. È stato visto inoltre che le

cellule ciliate se stimolate cambiano di lunghezza e tendono

ad accorciarsi o ad allungarsi rispettivamente in seguito a

depolarizzazione o a iperpolarizzazione

Il nervo acustico segue un percorso simile al percorso del

nervo vestibolare: arriva al midollo spinale, al ponte, al

mesencefalo, forma una stazione talamica e successivamente

si porta alla corteccia uditiva del lobo parietale.

Le cellule ciliate, come spesso succede con i sistemi che

costituiscono le modalità sensoriale, sono cellule epiteliali ma

non rigenerano e non hanno turnover, questo significa che

le cellule con cui un individuo nasce rimangono per tutta la

vita. Recentemente tuttavia è stato evidenziato che forse le

cellule basali con funzione di sostegno possono in certe

occasioni, eventualmente differenziarsi e dare origine a

cellule ciliate, questa è una situazione probabilmente

abbastanza inusuale e non fisiologica.

parte dell’elicotrema sono codificate preferenzialmente le basse frequenze e

La Risonanza Meccanica.Dalla

mano a mano che ci si sposta lungo la membrana basilare sono codificate le frequenze via via più alte fino a

prossimale all’orecchio medio.

quelle massime, 10.000 e 20.000Hz sono codificate dalla parte più Il contributo

più importante sulla scoperta del meccanismo con cui la vibrazione della membrana basilare codifichi le

differenti onde sonore è stato dato da H. von Helmholtz (1887), grande fisico (I principio della termodinamica)

e fisiologo. Egli scoprì attraverso studi anatomici che la membrana basilare possiede delle Striature

Trasversali (paragonate ai tasti di un pianoforte) e che la membrana basilare non è uniforme nel suo percorso

finestra ovale fino all’elicotrema. In particolare ha una forma di un

ma varia in ampiezza, a partire dalla

trapezio isoscele con la base maggiore dalla parte dall’elicotrema. Grazie a queste scoperte von Helmholtz

sviluppò la teoria che differenti frequenze sonore sono codificate su diverse posizioni della membrana basilare.

“Teoria dell’Onda

Successivamente G. von Békésy (premio Nobel nel 1961), sviluppa la Viaggiante”

concludendo che ogni suono non fa vibrare solo una porzione ristretta della membrana basilare ma, a partire

dalla finestra ovale, inizia una vera e propria onda viaggiante che percorre tutta la coclea. Le diverse frequenze

sonore producono diverse onde viaggianti e i picchi di queste onde si trovano su punti diversi della membrana

basilare, confermando la teoria di von Helmholtz.

Questo fenomeno è dovuto ad una distribuzione differenziale di cellule ciliate con proprietà diverse lungo il

percorso della membrana basilare. Le cellule ciliate hanno una risonanza meccanica, quindi una frequenza di

base, che tuttavia non è uguale per tutte le cellule ciliate, dove la membrana è più rigida le cellule cigliate

hanno delle stereociglia più corte e rigide, quindi meno flessibili, mentre dove la membrana basilare è più

larga e flessibile le stereociglia delle cellule cigliate sono più lunghe e flessibili. A questa risonanza meccanica

corrisponde la risonanza elettrica; ogni cellula ha una particolare oscillazione spontanea e un potenziale di

riposo, che dipende dalla sua posizione lungo la membrana basilare. Quindi le cellule possiedono delle

caratteristiche meccaniche che rispecchiano le loro caratteristiche elettriche.

La frequenza delle oscillazioni spontanee è uguale alla frequenza a cui le cellule meglio rispondono agli

l’onda viaggiante nasce in una certa zona

stimoli meccanici, quindi perché in quella zona ci sono le cellule

che hanno proprio quella frequenza di oscillazione spontanea. Quindi, siccome l’attivazione meccanica apre

e chiude i canali a seconda di come si muovono queste stereociglia, le variazioni di potenziale nelle cellule

ciliate non sono altro che un’amplificazione delle oscillazioni spontanee.

sollecitazioni meccaniche fossero responsabili dell’apertura

Alcuni studi hanno verificato se effettivamente le

e chiusura dei canali.

Prove sperimentali:

È stata misurata la rigidità dei fascetti di ciglia in rapporto alla trasduzione meccano-elettrica ed è stato visto

fascette di stereociglia sono più rigide lungo l’asse di simmetria

che le rispetto a quanto lo siano in posizione

l’evidenza

ortogonale. La latenza della risposta è molto breve, quasi assente, in accordo con che la risposta

uditiva è molto rapida, quindi la trasduzione del segnale è molto rapida con il coinvolgimento di pochi secondi

messaggeri. Il senso evolutivo è dato dal fatto che tutti i sensi sono e rappresentano dei sistemi di allarme nei

confronti di eventuali pericoli. Una differenza di pochi millisecondi dal suono alla percezione potrebbe essere

fatale, quindi la trasduzione del segnale deve essere immediata con effetti di apertura e chiusura di canale e

ovviamente passaggio di corrente. La trasduzione si verifica alle punte delle stereociglia dove avviene il

zona d’ingresso dei cationi

passaggio di corrente cationica. Per verificare la sono state misurate le piccole

differenze di potenziale che esistono a vari livelli delle stereociglia, oppure a livello del corpo cellulare. Anche

in queste cellule gli antibiotici aminoglicosidici bloccano i canali e hanno effetto sempre a livello della punta

La molla d’accesso è stata

dei fascetti di stereociglia. identificata come un legame tra le punte, ed anche qui

le proteine coinvolte sono proteine della ECM, quindi caderine, proteine simili alle integrine e così via.

I legami si trovano tra le cellule ciliate. Se i legami in qualche modo vengono alterati, la trasduzione viene

dei chelanti di questi cationi non c’è trasduzione del segnale. L’orientamento dei legami è

bloccata; usando

d’accordo con la sensibilità vettoriale, cioè che quando si piega da un lato si osserva un risultato e quando si

piega dall’altro si osserva un processo di trasduzione inverso.

Nella coclea umana sono presenti ~30.000 cellule che costituiscono il Ganglio Spirale, la struttura contenente

le fibre del nervo acustico. Il 90% di queste innerva le cellule ciliate interne mentre il 10 % quelle esterne.

Il sistema uditivo, la coclea in particolare, ha un sistema che amplifica lo stimolo sonoro e questo ruolo è

giocato anche dai liquidi della coclea; i liquidi hanno un effetto di smorzamento sul movimento della

membrana basilare, inoltre la sensibilità della coclea è troppo elevata e la sua capacità di discriminazione

troppo selettiva per derivare esclusivamente da proprietà passive, quindi oltre alla deflessione delle ciglia

devono essere presenti meccanismi aggiuntivi. La stimolazione di una preparazione cocleare con suoni di

bassa intensità mostra che il movimento della membrana basilare è più selettivo per le alte frequenze, mentre

la stimolazione con suoni di intensità superiore porta ad una diminuzione drastica della sensibilità della

membrana. Nella coclea esistono emissioni otoacustiche spontanee, cioè la coclea emette spontaneamente

suoni, questo accade in modo particolare nei neonati; lo stesso fenomeno si verifica durante gli Acufeni (quei

non c’è nessun tipo di emissione sonora)

suoni che si sentono quando in realtà questi si pensa che dipendano

da situazioni acute, temporanee determinate da stress e quindi da un eccesso di attività a livello dei

neurotrasmettitori e quindi di conseguenza a livello delle stereociglia delle cellule ciliate corrispondenti. Le

emissioni otoacustiche sono dei fenomeni abbastanza comuni che generalmente non vengono avverite.

Esistono dei sistemi di protezione per le intensità sonore troppo elevate. Sono diversi sistemi, di cui alcuni

comuni a tutte le modalità sensoriali:

“Riflesso Di Attenuazione” dell’organismo

da parte dei due muscoli scheletrici più piccoli situati

nell’orecchio medio: lo Stapedio e Tensore del Timpano.

Questi muscoli quando contratti, abbassano la trasmissione dei

suoni a livello della catena degli ossicini quando, in particolare,

l’intensità sonora è molto elevata. Questo sistema normalmente

dell’orecchio,

è tipico tuttavia esistono meccanismi analoghi

altrove. Nel riflesso di attenuazione muscoli si contraggono ad

esempio quando il soggetto emette la voce. Quindi si

contraggono immediatamente prima che il soggetto cominci a

parlare. L’attenuazione è di ~20 dB. Lo stapedio si contrae

automaticamente prima dell’emissione di voce da parte del

ad un suono

soggetto oppure subito in seguito all’esposizione

di intensità elevata.

La frequenza di scarica del recettore cresce in funzione

logaritmica dell’intensità dello stimolo

efferente

L’innervazione solitamente questa innervazione è di

tipo inibitorio e contribuisce ad abbassare eventuali intensità.

Apparato visivo

La luce visibile va dai 400 ai 760 nm, quindi questo è lo stimolo

adeguato per i nostri fotorecettori, tutto il resto è come se non

ci fosse. La velocità della luce nel vuoto è di 300.000 km/s,

tuttavia la velocità della luce diminuisce quando questa passa

più denso. L’energia del

da un mezzo più rarefatto ad uno

fotone viene calcolata attraverso la formula E=hv dove h è la

costante universale di Plank e v è la frequenza della radiazione.

Il processo di rifrazione è un problema anche nel caso delle

onde elettromagnetiche tuttavia in questo caso è molto più

i raggi passano dall’aria a un mezzo di

complesso: quando

densità diversa vengono deviati, cioè si ha un processo di

Quindi le strutture dell’occhio devono assicurare

rifrazione.

l’ingresso della luce attraverso una serie di strutture trasparenti

che veicolino la luce verso la cornea e poi verso il cristallino,

per arrivare alla retina in un mezzo composto da liquidi. La

retina è l’ultimo organo incontrato dalla luce nel suo percorso.

luce che penetra nell’occhio incontra due lenti:

La Cornea e

Cristallino, venendo rifratta due volte. Il cristallino assolve una

funzione molto attiva nel processo di rifrazione perché è in

grado di cambiare la propria forma, svolgendo il processo di

Accomodazione, al contrario della cornea che è praticamente

suo raggio di curvatura. L’angolo di

solo una lente con un con cui

rifrazione dipende dalla densità del mezzo e dall’angolo

i raggi luminosi colpiscono la superfice di separazione del

mezzo in cui stanno entrando. Un Sistema Ottico Semplice è

una superficie sferica che separa due mezzi con indici di rifrazione diversi. Mentre una Lente è un corpo

trasparente limitato da superfici curve. Nel caso in cui i raggi provengano da una distanza ravvicinata la

raggio, l’unico

superficie sferica trasparente separa due mezzi a densità diversa rifrangendo il raggio che non

viene rifratto è quello che passa per l’asse centrale e il suo decorso coincide con l’asse ottico del sistema,

raggiungendo un punto detto Fuoco Coniugato. Se invece i raggi provengono da una distanza maggiore questi

colpiscono la lente e vengono rifratti in un punto che è dalla stessa parte della provenienza del raggio stesso.

Una lente Concava è una lente che fa divergere i raggi luminosi, mentre la lente Convessa invece li fa

convergere. L’Asse Ottico è la retta che unisce i centri di curvatura delle due facce. Il Centro Ottico di una

punto dell’asse ottico interno alla lente

lente è un in cui un raggio luminoso, attraversandolo non subisce

alcuna deviazione e corrisponde al Fuoco Reale. La Distanza Focale è la distanza f tra il centro della lente e

il fuoco reale e si misura in metri. La Potenza Della Lente è la potenza refrattiva di una lente con distanza

-1

focale di un metro, è uguale a 1/f e viene misurata in Diottrie (m ). La distanza focale di una lente dipende

dai raggi di curvatura delle facce e dall’indice di rifrazione della sostanza che costituisce la lente. L’Indice di

seno dell’angolo incidente/seno dell’angolo rifratto (n=

Rifrazione (n) per la Legge di Snell: (sen i) / (sen

un’unità

r)). Questo valore non ha di misura ma è un numero puro.

Il cristallino è una lente biconvessa, ha un indice di rifrazione di

l’Umor

1.42 e si trova tra due mezzi che sono meno rifrangenti:

Acqueo e il Corpo Vitreo. La cornea che è la prima struttura

dall’umor

attraversata dalla luce, seguita dal cristallino, acqueo e il

corpo vitreo, che pur non essendo vere e proprie lenti sono dei

mezzi trasparenti che la luce deve attraversare prima di colpire la

retina. Umor acqueo e corpo vitreo hanno un indice di rifrazione

simile a quello dell’acqua (1.35).

Sistema Ottico Complesso (occhio): è un sistema formato da più

mezzi rifrangenti separati da superfici sferiche. I centri di curvatura

delle singole superfici sferiche si trovano tutte sulla stessa linea

“Asse

chiamato Ottico del Sistema”.

L’occhio è una sfera collocata in un foro delle ossa craniche tenuto

da vari muscoli Extraoculari che non hanno a che vedere con le

strutture interne. Le strutture di protezione sono rappresentate dalle

Palpebre, dotate di ciglia e dalle Ghiandole Lacrimali,

che secernono il Liquido Lacrimale. Questo serve a

mantenere umida la superficie dell’occhio attraverso il

riflesso di ammiccamento ed ha proprietà antibatteriche,

garantendo la pulizia della superficie corneale.

faccia esterna dell’occhio

La è rappresentata dalla cornea,

verso l’interno

una lente trasparente che prosegue ed

avvolge tutto l’occhio diventando una struttura connettiva

che dà la forma all’occhio, chiamata Sclera. Internamente,

dopo la cornea, c’è una camera, una zona vuota contenente

l’umore acqueo che, oltre a rappresentare uno dei liquidi,

svolge anche la funzione di una lente. Più interiormente

c’è il cristallino, tenuto in posizione verticale da appositi

muscoli. Il cristallino ha una forma irregolare, cioè il

centro di curvatura delle facce anteriori è diverso rispetto a quello delle facce posteriori. Il corpo vitreo è uno

una delle lenti dell’occhio,

spazio vuoto occupato da liquido, che costituisce essendo trasparente. Dalla parte

opposta si trova la Retina, un tessuto nervoso composto da numerosi strati, che, oltre a contenere i

ottico unisce il centro di curvatura

fotorecettori (Coni e Bastoncelli), contiene molti altri tipi cellulari. L’asse

anatomico. L’asse ottico sulla retina

delle varie facce di tutte le lenti, leggermente scostato dall’asse punta ad

una zona chiamata Fovea. La fovea è la parte della retina che contiene soltanto coni ed è la zona con la

massima acuità visiva. NB I coni della fovea sono quelli con i campi recettivi più piccoli in assoluto,

qui c’è la massima concentrazione dei coni.

garantendo la massima discriminazione visiva, Il punto dotato di

massima acuità visiva è molto vicino al foro di emergenza del nervo ottico, che invece non ha fotorecettori,

quindi c’è una zona della retina, sia quella di destra che quella di sinistra, priva di fotorecettori chiamata

“macchia Tuttavia non ci sono “buchi”

cieca di Mariotte” (o Papilla). nel campo visivo perché la retina di

L’assenza di fotorecettori

destra compensa il foro di sinistra e la retina di sinistra compensa il foro di destra.

è una necessità data dal fatto che questo rappresenta il foro di emergenza del nervo ottico. In questo punto il

nervo ottico (l’assone) è privo di guaina mielinica almeno nel primo tratto (dopodiché diventano mielinizzati),

questo permette un minor ingombro ed impedisce il più possibile la distorsione dell’immagine, un

All’interno della sclera si trova un’altra tunica,

assorbimento di raggi luminosi scorretto o distorto. un altro

tessuto chiamato Coroide (o corioide) che rappresenta lo strato vascolarizzato dell’occhio e permette una

elevata vascolarizzazione che non interferisce con le strutture visive o con lo spazio centrale, garantendo

un’assenza di distorsione dell’immagine. Quindi la vascolarizzazione è molto intensa ma

la camera posteriore dell’occhio,

compartimentalizzata nella tunica coroidale. Nonostante la retina tappezzi

non tutta la retina ha dei fotorecettori: le zone dove la luce non viene incanalata direttamente non hanno

dell’immagine. Si

recettori poiché riceverebbero segnali fuori fuoco con una conseguente distorsione

distinguono quindi due zone: la parte ottica della retina, in cui si trovano i fotorecettori e la parte cieca priva

di fotorecettori.

L’occhio viene paragonato a una macchina fotografica. Tuttavia questa è una visione troppo riduttiva di quello

che fa l’occhio, cioè l’immagine viene recepita

anche se il principio a grandi linee è lo stesso, dalla pellicola

i raggi che vengono rifratti

e se ne forma una invertita sul fondo della macchina fotografica. Nell’occhio

secondo le leggi della fisica ottica formano

un’immagine completamente rovesciata nella

fovea, che successivamente verrà raddrizzata.

strutture che formano l’occhio

Le sono raccolte in

quattro raggruppamenti morfologici a ogniuno dei

quali corrisponde una funzione:

 Delle Strutture di Protezione fanno parte

la sclerotica (o sclera), ovvero la continuazione

della cornea, una struttura connettivale che dà la

forma all’occhio, la congiuntiva (una membrana

mucosa che ricopre il bulbo oculare e la parte

interna delle palpebre), le palpebre e le ghiandole

lacrimali.

 Le strutture in rapporto alla

circolazione e alla produzione dell’umore

acqueo sono la coroide e corpo cigliare. La

corioide è la struttura mediana collocata tra sclera

e retina.

 I Mezzi Diottrici rappresentano le lenti,

la cornea, l’umore acqueo, il cristallino

ovvero e

corpo vitreo. Sono due vere lenti di cui una (il cristallino) con un potere di rifrazione diverso, e due

liquidi trasparenti.

 muscoli estrinseci dell’occhio.

È presente inoltre un Sistema di Muscolatura rappresentato dai

I muscoli dell’occhio sono suddivisi in Intrinseci ed estrinseci. I muscoli intrinseci sono muscoli lisci e

costituiscono l’Iride e il Corpo Ciliare, sono innervati dal SNA. La sezione parasimpatica è costituita dai

Nuclei di Edinger-Westpal e dal Ganglio Ciliare, la stimolazione produce il restringimento della pupilla

quindi la Miosi. La sezione ortosimpatica, la cui stimolazione produce la dilatazione della pupilla (Midriasi).

I muscoli estrinseci sono muscoli striati, sei per ogni occhio: retto superiore, retto inferiore, retto mediale,

retto laterale, obliquo superiore ed obliquo inferiore e sono innervati dal III, IV e VI paio di nervi cranici.

L’occhio è formato da tre tonache: la Tonaca Fibrosa è la porzione più esterna. È suddivisa in una porzione

anteriore, rappresentata dalla cornea con dimensioni più modeste e posteriormente dalla sclera più estesa

(rapporto 5/6 la sclera e 1/6 la cornea). La Tonaca Vascolare è ricca di vasi sanguigni e fortemente pigmentata

quali procedendo dall’indietro sono l’iride.

ed è divisa in tre parti, le la coroide, il corpo ciliare, La Tonaca

all’interno

Nervosa, o retina, è situata della tonaca vascolare e si distingue in due parti, posteriore e anteriore.

La parte posteriore è la parte ottica, addossata alla corioide è destinata alla percezione visiva. La parte

anteriore è la parte cieca della retina, a sua volta è suddivisa in parte ciliare, addossata al corpo ciliare, e

iridea, addossata all’iride. dell’occhio

parte I recettori sono recettori del terzo tipo perché tra il fotorecettore

(cono/bastoncello) e la cellula gangliare, ovvero quella che dà luogo al PdA, quindi la vera e propria fibra

nervosa afferente, è interposto un secondo elemento cellulare: la cellula bipolare (interneurone). Gli occhi

durante la visione fanno degli spostamenti minimali automatici, andando a mettere a fuoco gli oggetti nella

la struttura dell’occhio è finalizzata ad avere un ottimale

fovea, quindi in un punto preciso della retina. Tutta

passaggio della luce, con la minima dispersione o deviazione possibile dei raggi luminosi.

La Tonaca Fibrosa: La sclerotica rappresenta i 5/6 posteriori della tonaca fibrosa, è biancastra e opaca ed è

formata da tessuto connettivo denso, i cui fasci si sovrappongono in più strati e si intersecano tra di loro. La

cornea è la parte anteriore della tonaca fibrosa e ne rappresenta circa 1/6, è completamente trasparente e priva

di vasi. È costituita da vari strati: Epitelio Corneale (pavimentoso e fortemente elastico), Lamina Elastica

Anteriore (costituita da una rete di fibrille), la Sostanza Propria (costituita da lamelle elastiche), Lamina

Elastica Posteriore (fortemente elastica) ed Endotelio.

La Tonaca Vascolare: internamente alla sclera si trova la membrana corioidea (o tonaca vascolare), un

segmento di sfera cava a concavità anteriore; anche questa possiede vari strati di lamelle connettivali interposte

tra le arterie e le vene. Il corpo cigliare è costituito da Orbicolo Ciliare, Corona Cigliare e Muscolo Cigliare,

varie strutture che sostengono il cristallino. L’iride è un diaframma che ha un foro (la Pupilla) situato

frontalmente, serve a regolare l’intensità luminosa che deve passare dentro l’occhio, quindi si apre molto in

condizioni di luce crepuscolare o di buio, ed è molto ristretto in condizioni di intensità luminosa molto elevata.

L’iride è sostenuto da tessuto muscolare liscio. Le fibre muscolari radiate e circolari costituiscono il Muscolo

Dilatatore dell’Iride, innervato dalla porzione simpatica dell’SNA, che esegue il processo di midriasi. Lo

dell’SNA

Sfintere dell’Iride invece è un muscolo costrittore e quindi innervato dalla porzione parasimpatica

L’ACh è bloccata dall’Atropina

attraverso sinapsi ad ACh. ovvero la sostanza presente nelle gocce degli

oculisti per far dilatare gli occhi. Il mediatore della via simpatica è ovviamente la noradrenalina.

La funzione della pupilla. La pupilla ha una funzione analoga a quella dei muscoli scapedio e tensore del

timpano dell’orecchio medio, ovvero riduce la quantità di luce che raggiunge la retina e ferma i raggi che

allo scopo di non danneggiare le strutture dell’occhio ed

potrebbero passare per le zone laterali ottenere

un’immagine più chiara e netta possibile. La posizione strategica di questo diaframma, che si trova davanti al

cristallino e dietro alla cornea permette di eliminare dai processi di rifrazione le parti periferiche dei mezzi

concentrare il fascio di luce nella parte centrale, vicino all’asse ottico dell’occhio.

diottrici oculari e quindi di nell’ occhio

I mezzi trasparenti

hanno la funzione di filtrare le

radiazioni dello spettro visibile,

impedire il passaggio alle altre e

rifrangere la luce in modo da

un’immagine esatta degli

formare

oggetti esterni sulla retina, in

particolare nella fovea. Il raggio di

luce deve essere rifratto e non

riflesso perché se fosse riflesso

tornerebbe indietro o verrebbe

disperso. Si distinguono due tipi di

rifrazione: una Rifrazione Statica

ed una Dinamica. La rifrazione

statica è data da un processo puramente passivo legata alle proprietà ottiche della lente, in particolare del

cristallino, la rifrazione dinamica invece è legata ad un meccanismo attivo, chiamato accomodazione.

L’ambito dell’accomodazione, varia con l’età. Per

ovvero il range tra un punto prossimo e un punto remoto

infinito, in fisica ottica, si intende tutto quello che ha distanza superiore a 6 metri e non ha un limite definito

dall’età, il punto prossimo è la più breve distanza a cui si riesce a mettere a fuoco un oggetto e questo cambia

con l’età: a 10anni è di 8 cm a 20 è di 10 e a 50 è di 50cm. Questo processo di rifrazione statica e dinamica

sono processi a carico del cristallino, questa lente convessa, la quale per distanze < a 6m, mette a fuoco senza

alcun intervento attivo, nel caso di una distanza >6m, invece si contrae e cambia il raggio di curvatura della

struttura delle sue facce provocando la rifrazione dinamica. La contrazione quindi favorisce la messa a fuoco

degli oggetti che sono situati vicini, ovvero a meno di 6m. I soggetti metropi, non hanno problemi a formare

l’immagine esattamente sulla retina sia per oggetti vicini che per quelli lontani. Nel caso di soggetti con

l’occhio. miope

alterazioni della vista, la formazione degli oggetti può addirittura arrivare dietro L’occhio

a formare l’immagine all’interno del copro vitreo e non sulla retina; con l’uso delle lenti divergenti si

tende contrario l’occhio ipermetrope è un occhio lungo che va a formare l’immagine

sposta la rifrazione della luce, al

l’occhio stesso, anche in questo caso il difetto viene corretto mediante lenti,

dietro stavolta convesse.

Cataratta: il cristallino è costituito da cellule epiteliali estremamente compattate tra di loro e unite da gap

junction molto molto strette, tanto che sono quasi eliminati i bordi tra cellula e cellula, rendendo la struttura

trasparente. Tuttavia queste cellule epiteliali hanno un ricambio abbastanza scarso, quindi col passare del

tempo questa struttura tende a opacizzarsi e perde di trasparenza per malattie,

produzione di specie ROS, utilizzo di farmaci, i raggi UV, eccesso di

l’alterazione

glucosio (uno dei problemi legati al diabete è proprio della

microcircolazione e quindi lo sviluppo della cataratta).

A livello della fovea le cellule sono disposte con una sorta di lateralizzazione,

come se le cellule si spostassero e si mettessero da parte per favorire il

passaggio della luce. Lo strato di cellule pigmentate è lo strato più esterno,

costituito da epitelio, questo pur essendo attaccato alla retina non ne fa parte

ed è a stretto contatto i fotorecettori, ovvero i coni e i bastoncelli. I recettori

sono collegati con le cellule bipolari mediante collegamento sinaptico i quali

contattano le cellule gangliari, tutte spostate lateralmente in modo da favorire

il più possibile l’incontro della luce con il fotorecettore. Paradosso: la luce e

la trasduzione del segnale viaggiano in direzione opposta.

con l’epitelio

La retina è in stretto rapporto pigmentato che circonda tutta la

dell’occhio.

superficie posteriore Il nome pigmentato deriva dal fatto che

pigmentato

queste cellule contengono melanina. L’epitelio svolge molteplici

funzioni:

 Assorbe la luce non trattenuta dalla retina grazie alla melanina senza rifletterla.

 Ri-sintetizza i pigmenti visivi fotosensibili,

 Fagocita le estremità dei segmenti esterni dei fotorecettori, favorendone il ricambio

I fotorecettori sono cellule nervose quindi rigenerano

solo in minima parte. Gli strati superiori, quindi gli

elementi più esterni del segmento esterno del

bastoncello, si staccano e vengono fagocitati dalle

cellule dell’epitelio pigmentato che recuperano tutti i

materiali riutilizzabili e digeriscono gli scarti. NB la

ri-sintesi dei pigmenti fotosensibili è un processo

molto costoso in termini energetici perché questi

pigmenti escono dal fotorecettore, entrano nella

cellula epiteliale e lì vegnono degradati, il pigmento

viene ri-sintetizzato e ritorna nel fotorecettore.

L’evoluzione evidentemente ha deciso che per

quanto costoso, questo fosse un processo conveniente

perché il fotorecettore fa il fotorecettore: cattura la

luce e trasduce il segnale, ma è bene che non faccia

altro, tutte le altre funzioni sono svolte da queste

cellule di supporto.

Oltre a questo tipo di comunicazione verticale,

fotorecettore-cellula bipolare-cellula gangliare, esiste

un altro tipo di struttura che consente


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in biologia per la ricerca molecolare, cellulare e fisiopatologica
SSD:
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher BioD di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Neurofisiologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Roma Tre - Uniroma3 o del prof Incerpi Sandra.

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