Riassunto esame fondamenti anatomo-fisiologici dell'attività psichica, prof. Berlingeri, libro consigliato Neuroscienze - Esplorando il cervello

Cenni storici

Antica Grecia

Ippocrate giunse a sostenere che il cervello era la sede dell'intelligenza e della percezione. Aristotele riteneva che il cuore fosse la sede dell'intelletto e che il cervello svolgesse la funzione di radiatore per il raffreddamento del sangue.

Impero Romano

Galeno, abbracciando la tesi di Ippocrate, la sviluppò suggerendo che il cervelletto fosse la sede del controllo muscolare e l'encefalo quella delle sensazioni, avendone scoperto la diversa consistenza. Scoprì anche spazi cavi, i ventricoli, all'interno dei quali vi era liquido, il che concordava con la credenza del funzionamento del corpo in accordo con l'equilibrio fra quattro umori.

Rinascimento

Cartesio fu il principale sostenitore della teoria fluido-meccanica, che sosteneva la dipendenza del movimento degli arti dal pompaggio del liquido umorale dai ventricoli attraverso i nervi. Riteneva che la mente fosse la sede delle capacità proprie solo degli uomini e il corpo quella delle capacità comuni a quelle animali. Alcuni studiosi si accorsero dell'esistenza di materia grigia e materia bianca nel cervello e sostennero l'idea, giusta, che quest'ultima contenesse le fibre che giungevano alla e dalla prima.

XIX secolo

• Galvani e Boys-Reymond dimostrarono che i muscoli si contraevano in seguito a stimoli elettrici provenienti dai nervi e che questi stimoli elettrici potevano essere generati dal cervello.
• Bell e Magendie notarono che le fibre nervose contenute nei nervi si dividono prima di entrare nel midollo spinale in due branchie: la radice dorsale entrava nella parte posteriore del midollo e conteneva solo fibre sensitive e la radice ventrale entrava nella parte anteriore e conteneva solo fibre motorie.
• Gall, fondatore della frenologia, propose che le dimensioni di certe porzioni del cervello potessero essere correlate a tratti della personalità.
• Florens dimostrò, col metodo dell'ablazione separata, l'idea di Bell secondo cui le fibre motorie avessero origine dal cervelletto e quelle sensitive dall'encefalo. Egli inoltre, oppositore della frenologia, mostrò che tutte le regioni del cervello partecipavano equamente alle funzioni celebrali.
• Broca mostrò che il lobo frontale sinistro era specializzato nella produzione del linguaggio parlato.
• Munk provò che la regione occipitale era specializzata nella visione.

La teoria del neurone

Prima di riuscire a studiare le cellule del sistema nervoso, gli scienziati si trovarono di fronte a diversi problemi da risolvere. Il primo riguardava la piccola dimensione dei neuroni, che venne risolto con lo sviluppo del microscopio composto. Ma per poter osservare il tessuto era necessario tagliarlo in fette sottili la cui consistenza gelatinosa non era abbastanza compatta per poter essere osservata. Questo problema venne risolto con l'immersione del tessuto nella formaldeide che fissava i tessuti. La svolta finale per il progresso della neuroscienza cellulare si ebbe con l'introduzione di tinture che coloravano selettivamente alcune parti del tessuto celebrale.

Il colorante di Nissl metteva in evidenza i nuclei delle cellule e del materiale che circondava il neurone (corpi di Nissl). Con la scoperta del colorante di Golgi, si scoprì che il neurone era composto da una parte centrale che conteneva il nucleo, il soma o corpo cellulare o pericario, e numerosi piccoli tubicini che si irradiavano da questo, i neuriti, che si dividono in assone e dendriti. L'assone è uno solo ed ha un diametro unitario per tutta la sua lunghezza e i suoi rami si estendono ad angolo retto. I dendriti sono più d'uno e più corti e si assottigliano man mano che ci si allontana dal soma.

Il colorante di Golgi venne utilizzato con grande effetto da Cajal che intuì che i neuriti dei diversi neuroni non sono connessi in modo continuo, ma devono comunicare per contatto e non per continuità.

Struttura del neurone

• Soma: è la parte centrale di forma più o meno sferica. Il fluido acquoso al suo interno è il citosol, ricco di potassio. Al suo interno vi sono gli stessi organuli che si possono trovare nelle cellule animali. I più importanti sono:
  • Nucleo: sferico, posizionato centralmente, contenuto all'interno di un doppio involucro, la membrana nucleare, perforata da pori. Al suo interno vi sono i cromosomi, contenenti DNA. Le specifiche porzioni di DNA utilizzate per assemblare la cellula è ciò che differenzia il neurone dalle altre.
  • REG: membrane con strutture globulari molto dense, i ribosomi. È il sito della maggior parte della sintesi proteica. Alcuni ribosomi non sono attaccati alla membrana ma sono liberi e alcuni di essi appaiono attaccati a formare polisomi.
  • REL: gruppi di organuli membranosi che non hanno ribosomi sulla membrana, che agiscono come regolatori delle concentrazioni di sostanze.
  • Apparato di Golgi: è un sito di elaborazione chimica e selezionale delle diverse proteine che devono essere destinate alle varie zone del neurone.
  • Mitocondrio: è un organulo con molteplici ripiegature membranose, le creste, fra le quali vi è uno spazio intermembrana, la matrice. Sono la sede della respirazione cellulare.
  • Membrana neuronale: serve come barriera per contenere il citoplasma all'interno del nucleo e per escludere sostanze che potrebbero danneggiare la cellula. È costellata di alcune proteine che pompano sostanze all'interno ed all'esterno della cella. Altre proteine formano pori che fungono da regolatori.
  • Citoscheletro: è l'impalcatura del neurone che gli conferisce la sua forma. È costituito da:
    • Microtubuli: hanno grandi dimensioni e sono tubi vuoti costituiti da tubulina.
    • Microfilamenti: sono i più piccoli e molto numerosi. Sono trecce di cavi di actina.
    • Neurofilamenti: sono i filamenti intermedi del resto del corpo. Sono molteplici subunità formate da tre cavi proteici.
• Assone: è una struttura che si trova solo nel neurone altamente specializzata al trasporto di informazioni a distanza nel sistema nervoso. Ha inizio con una parte detta cono d'integrazione e non avendo ribosomi sulla sua lunghezza le sue proteine devono originarsi dal soma. Gli assoni spesso si ramificano ed i rami sono detti assoni collaterali. La parte finale è detta terminale dell'assone o bottone terminale ed il punto in cui esso entra in contatto con un altro neurone o altre cellule, passando loro l'informazione, è detto sinapsi. Se l'assone nella sua lunghezza ha dei rigonfiamenti essi sono bottoni sinaptici. Il citoplasma del terminale differisce da quello dell'assone poiché:
  • I microtubuli non si estendono nel terminale.
  • Il terminale contiene cavità membranose, le vescicole sinaptiche.
  • La superficie di fronte alle sinapsi ha una copertura densa di molte proteine.
  • Il terminale è provvisto di molti mitocondri.
• Sinapsi: è formata da due parti: la parte presinaptica e quella postsinaptica, i cui nomi indicano la direzione del flusso. La prima corrisponde ad un terminale assonico, mentre la seconda può essere il dendrite o il soma di un altro neurone. Lo spazio fra la membrana presinaptica e quella postsinaptica è detto spazio intersinaptico e il trasferimento dell'informazione è detto trasmissione sinaptica. L'informazione sotto forma di impulso elettrico viaggia lungo l'assone fino al terminale dove viene trasformato in segnale chimico, il neurotrasmettitore, per attraversare lo spazio intersinaptico e che viene poi riconvertito in impulso elettrico sulla membrana postsinaptica.
• Trasporto assonico: è il normale flusso di materiali lungo l'assone. Questo materiale viene incapsulato all'interno di vescicole e si sposta nei microtubuli dell'assone grazie all'intervento della chinesina che fa sì che il materiale dal soma giunga al terminale (trasporto anterogrado). Il percorso contrario è detto trasporto retrogrado e sembra che abbia la funzione di fornire segnali al soma riguardo a cambiamenti nei bisogni metabolici che avvengono nel terminale ed avviene per mezzo della dineina.
• Dendriti: tutti quelli appartenenti ad un unico neurone sono detti albero dendritico, che hanno diverse forme e grandezze in base alle quali vengono classificati i diversi tipi di neurone, e ciascun ramo dell'albero è detto ramo dendritico. Essi funzionano come antenne per i neuroni e per questo motivo sono coperti da sinapsi ed al di sotto della membrana hanno una miriade di recettori. I dendriti di alcuni neuroni hanno delle spine dendritiche che ricevono alcuni tipi di input sinaptici.

Tipi di neuroni

• Classificazione in base al numero di neuriti: il numero totale di assoni e dendriti fa sì che vengano chiamati unipolari, con un neurite, bipolari, con due, multipolari, con tre o più neuriti.
• Classificazione basata sui dendriti: in relazione al fatto che abbiano spine vengono diversificati in spinose e non spinose, inoltre la forma degli alberi dendritici ha suggerito diversi nomi: nella corteccia celebrale, ad esempio, abbiamo le cellule piramidali (spinose) e le cellule stellate (di entrambi i tipi).
• Classificazione basata sulle connessioni: connessioni sulla superficie sensoriale del corpo vengono chiamate neuroni sensitivi primari, neuroni che fanno sinapsi con muscoli e comandano movimenti sono detti motoneuroni, neuroni che fanno sinapsi con altri neuroni sono detto interneuroni.
• Classificazione basata sulla lunghezza degli assoni: neuroni con assoni molto lunghi sono detti neuroni di I tipo del Golgi, con assoni più corti sono neuroni di II tipo del Golgi o a circuito locale.
• Classificazione basata sul neurotrasmettitore: in base alla loro chimica possono essere suddivisi.

Altre cellule neuronali

• Glia: contribuisce alla funzione celebrale sostenendo i processi neuronali.
• Astrociti: il maggior numero di glia è dato da questi che riempiono lo spazio tra i neuroni ed hanno la funzione di controllare il contenuto chimico dello spazio extracellulare.
• Oligodendroglia e cellule di Schwann: forniscono strati di membrana che isolano gli assoni, la guaina mielinica, che periodicamente si rompe lasciando scoperte alcune regioni chiamate nodi di Ranvier. La mielina rende più veloce la trasmissione degli impulsi. Le prime si trovano solo nel sistema nervoso centrale e contribuiscono a mielinizzare più assoni, le seconde solo nel sistema nervoso periferico e mielinizzano solo un assone.
• Cellule non neuronali
• Cellule ependimali: forniscono il rivestimento dei ventricoli pieni di fluido all'interno del cervello e determinano la direzione nella migrazione delle cellule durante lo sviluppo celebrale.
• Microglia: assomigliano a fagociti e rimuovono gli avanzi di neuroni e gli morti o in via di degenerazione.

Movimento degli ioni

I movimenti ionici attraverso i canali sono influenzati da due fattori: diffusione ed elettricità.

Diffusione

È un movimento casuale che dipende dalla temperatura e che tende a distribuire gli ioni nella soluzione in modo tale che ci sia uno spostamento netto di ioni, spingendoli attraverso i canali della membrana, da una regione ad alta concentrazione ad una a bassa concentrazione. La diversa concentrazione è detta gradiente di concentrazione e gli ioni fluiscono in base a questo. Lo spostamento necessita, per poter avvenire, della presenza di canali permeabili agli ioni sulla membrana e di un gradiente di concentrazione.

Elettricità

La quantità di cariche elettriche in movimento è detta corrente elettrica ed è positiva quando segue la direzione di un movimento di cariche positive. Due fattori determinano la quantità di corrente: il potenziale elettrico o voltaggio che è la forza esercitata su una particella carica e riflette la differenza di carica tra anodo e catodo e la conduttanza elettrica che misura la facilità con cui una carica può migrare da un punto all'altro.

Basi ioniche del potenziale di membrana a riposo

La carica elettrica ai lati della membrana non è uniformemente distribuita: l'interno del neurone è elettricamente negativo rispetto all'esterno. Questa differenza fissa è detta potenziale di riposo (65 mV di solito) e viene mantenuta quando il neurone non genera impulsi.

Potenziale di equilibrio

Si verifica quando le forze elettriche e di diffusione sono uguali e opposte ed il movimento netto di ioni cessa.

Equazione di Nernst

Serve a calcolare il potenziale di equilibrio di ogni ione, poiché conoscendolo con la sua carica elettrica e la differenza di concentrazione attraverso la membrana è possibile dedurre se l'interno della cellula è positivo o negativo al potenziale di equilibrio.

Distribuzione degli ioni attraverso la membrana

Il potenziale di membrana neuronale dipende dalle concentrazioni ioniche sui due lati di essa ed i gradienti sono indotti dall'azione di pompe ioniche presenti su di essa. Due sono le pompe più importanti: la pompa sodio-potassio, che è un enzima che idrolizza ATP in presenza di Na⁺ all'interno della cellula scambiandoli con i K⁺ presenti all'esterno. La pompa del calcio è un enzima che trasporta attivamente Ca²⁺ fuori dal citoplasma attraverso la membrana cellulare.

Permeabilità ioniche relative della membrana a riposo

Il potenziale di equilibrio per uno ione è il potenziale di membrana risultante se questa fosse selettivamente permeabile ad esso. Il potenziale di membrana a riposo può essere calcolato con l'equazione di Goldman, che prende in considerazione la permeabilità relativa della membrana nei confronti dello ione.

Canali per il potassio

La selettività per gli ioni K⁺ dipende dalla disposizione dei residui aminoacidi lungo la regione del poro all'interno del canale. La maggior parte dei canali ha 4 subunità con caratteristiche simili ma differente selettività ai K⁺. Mutazione nella disposizione degli aminoacidi dei canali possono portare a disturbi neurologici ereditari.

Importanza della regolazione nella distribuzione esterna del potassio

Il potenziale di membrana è molto sensibile ai cambiamenti di concentrazione di K⁺ extracellulare. Un cambiamento del potenziale di membrana per aumento del potassio all'esterno porterebbe ad una depolarizzazione di essa; per evitarlo vi sono dei meccanismi che regolano la concentrazione di K⁺ extracellulare, uno di questi è la barriera ematoencefalica, altri sono le glia e gli astrociti (tampone spaziale del potassio). Non tutte le cellule sono però protette da innalzamenti del livello del potassio e ciò può portare a serie conseguenze nella fisiologia del corpo.

Potenziale d'azione

Proprietà

I potenziali d'azione hanno caratteristiche universali che sono condivise dagli assoni di ogni specie animale.

Alti e bassi del potenziale d'azione

Durante il potenziale d'azione, il potenziale di membrana da -65 mV diventa per breve tempo positivo. Il potenziale d'azione è formato da una prima parte detta fase crescente, in cui vi è una rapida depolarizzazione della membrana fino al raggiungimento di 40 mV. La parte del potenziale d'azione che porta a questo innalzamento è detto potenziale a punta. A questo segue una fase decrescente in cui si ha un'iperpolarizzazione della membrana che porta il potenziale di membrana ad essere più negativo di quando è a riposo. Infine, vi è un graduale ristabilirsi del potenziale a riposo.

Generazione di un potenziale d'azione

A causa del gradiente di concentrazione e della carica negativa del citosol, gli Na⁺ entrano nella fibra attraverso i canali del sodio che si aprono causando una depolarizzazione della membrana (potenziale generatore) che se raggiungerà il livello di soglia causerà un potenziale d'azione.

Generazione di potenziali d'azione multipli

Una volta iniziato un potenziale d'azione è impossibile cominciarne un altro per 1 msec (periodo refrattario assoluto) ed è difficile iniziare un altro potenziale d'azione per numerosi millisecondi dopo la fine del periodo refrattario assoluto (periodo refrattario relativo), in quanto quest'ultimo porta ad un aumento della corrente necessaria per depolarizzare il neurone fino al livello di soglia.

Potenziale d'azione nella teoria

In teoria, esso è una ridistribuzione della carica elettrica da un capo all'altro della membrana. La depolarizzazione è causata dall'entrata di ioni sodio, l'iperpolarizzazione dall'uscita di ioni potassio. La fase crescente del potenziale si spiega in risposta alla depolarizzazione della membrana per cui i canali per il sodio si aprono e permettono agli Na⁺ di entrare. La fase decrescente si può spiegare se i canali per il sodio si chiudono improvvisamente aprendo quelli per il potassio che fuoriesce.

Il potenziale d'azione nella realtà

Quando la membrana si depolarizza fino al livello di soglia, vi è un aumento transitorio della conduttanza del sodio che porta all'apertura dei canali. Il processo di reintegrazione del potenziale di membrana avviene in seguito al livello negativo della conduttanza di potassio che permette agli ioni K⁺ di fuoriuscire.

Il canale voltaggio-dipendente selettivo per il sodio

Il canale è formato da un singolo polipeptide lungo con 4 sequenze distinte consistenti in 6 tratti ad alfa elica. Il poro rimane chiuso con potenziale negativo, ma nel momento in cui la membrana viene depolarizzata la molecola si deforma assumendo una configurazione che permette agli Na⁺ di entrare. Quando gli ioni attraversano il canale, vengono privati dell'acqua per far sì che possano attraversare il filtro di selettività. Tutti i canali di un singolo assone devono aprirsi per poter generare un potenziale d'azione. La tetrodotossina (TTX) e la saxitossina possono bloccare completamente i potenziali d'azione e le correnti attraverso il canale del sodio ostruendo il poro e facendo legare gli Na⁺ ad un sito specifico all'esterno del canale.