Riassunto esame fondamenti anatomo-fisiologici dell'attività psichica, prof. Maravita. libro consigliato Neuroscienze, Bear

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La chimica dei neurotrasmettitori

I principali neurotrasmettitori sono aminoacidi, amine o peptidi. La maggior parte di trasmettitori

è simile o identica alle sostanze chimiche di base che formano la vita, le stesse sostanze che tutte le

cellule animali usano per il metabolismo.

Gli aminoacidi, i mattoni che costituiscono le proteine, sono essenziali per la vita: infatti, gran parte

delle molecole conosciute sono appunto aminoacidi, amine, derivate da aminoacidi, e peptidi,

(l’ACh è un’eccezione).

derivati da aminoacidi

La convenzione stabilita da Henry Dale classifica i neuroni in gruppi mutualmente esclusivi in base

L’ipotesi che un

ai neurotrasmettitori (neuroni colinergici, glutammatergici, GABAergici, ecc).

neurone abbia un solo trasmettitore viene chiamata principio di Dale. Molti neuroni che contengono

peptidi, però, violano il principio di Dale poiché rilasciano generalmente più di un

neurotrasmettitore. Quando due o più trasmettitori sono rilasciati da una terminazione nervosa

vengono chiamati cotrasmettitori. Tuttavia la maggior parte dei neuroni sembra rilasciare sono un

unico neurotrasmettitore; ciò permette di distinguere senza sovrapposizione le varie classi

neuronali.

Neuroni colinergici

L’acetilcolina (ACh) è il neurotrasmettitore presente nella giunzione neuromuscolare, e viene

sintetizzato da tutti i motoneuroni del midollo spinale e del tronco encefalico. La sintesi

dell’acetilcolina necessita di un particolare enzima denominato ChAT; esso sintetizza ACh nel

citosol e nel terminale assonico e il neurotrasmettitore rimane concentrato nelle vescicole sinaptiche

grazie all’attività del dell’ACh trasportatore.

Siccome la disponibilità di colina (che viene trasportata da un trasportatore specifico) limita la

quantità di ACh che può essere sintetizzata nel terminale assonico, il trasporto di colina dentro un

neurone subisce un processo che vinee chiamato fase limitante della sintesi di ACh.

anche l’enzima che degrada l’ACh, denominato

I neuroni colinergici producono acetilcolinesterasi

L’AChE degrada chimicamente l’ACh in colina e acido acetico; ciò avviene molto

(AChE).

rapidamente poiché l’AChE ha una velocità catalitica tra le più rapide di tutti gli enzimi conosciuti.

Gran parte della colina risultante viene trattenuta dal terminale assonico colinergico e usata

nuovamente per la sintesi di ACh.

Neuroni catecolaminergici

L’amminoacido tirosina è il precursore di tre diversi neurotrasmettitori aminici caratterizzati da una

struttura chimica denominata catecol. Questi neurotrasmettitori assumono collettivamente il nome

di catecolamine. Tali neurotrasmettitori sono:

• la dopamina (DA)

• la noradrenalina (NA)

• l’adrenalina

I neuroni catecolaminergici sono presenti in regioni del sistema nervoso coinvolte nella regolazione

del movimento, dell’umore, dell’attenzione e delle funzioni viscerali. Tutti i neuroni

catecolaminergici contengono l’enzima tirosin-idrossilasi, che catalizza la prima fase della sintesi

L’enzima

catecolaminergica, la conversione di tirosina in un composto denominato dopa. dopa-

decarbossilasi trasforma il dopa in dopamina. Tale enzima è presente in gran quantità nei neuroni

catecolaminergici, di conseguenza la quantità di dopamina sintetizzata dipende soprattutto dalla

quantità disponibile di dopa.

I neuroni che usano NA quale neurotrasmettitore contengono, oltre alla dopa-decarbossilasi,

l’enzima β-idrossilasi

dopa (DBH), che trasforma la dopamina in noradrenalina.

I neuroni adrenergici (che utilizzano il neurotrasmettitore adrenalina) contengono l’enzima

fentolamina N-metiltransferasi (PNMT) che trasforma la noradrenalina in adrenalina.

Neuroni serotoninergici

Il neurotrasmettitore aminico serotonina, chiamato anche 5-idrossitriptamina e abbreviato in 5-HT,

deriva dall’amminoacido triptofano. I neuroni serotoninergici non sono molto numerosi, ma

cervello regolando il tono dell’umore, il comportamento

giocano un ruolo importante nel

emozionale e il sonno.

La sintesi di serotonina si verifica in due passaggi: tramite l’enzima

1. il triptofano viene convertito in un composto intermedio detto 5-HTP

triptofano idrossilasi grazie all’attività dell’enzima 5-HTP

2. il 5-HTP diventa poi 5-HT decarbossilasi.

La sintesi di serotonina appare limitata dalla quantità di triptofano nel fluido extracellulare. La fonte

del triptofano cerebrale è il sangue, e la fonte di triptofano nel circolo sanguigno è il tipo di dieta:

cereali, carne, prodotti caseari sono particolarmente ricchi di triptofano.

Neuroni aminoacidici

Gli aminoacidi glutammato (Glu), glicina (Gly) e acido gamma-aminobutirrico (GABA)

servono da trasmettitori in gran parte delle sinapsi del SNC. Il glutammato e la glicina vengono

sintetizzati dal glucosio e da altri precursori che usano enzimi gli enzimi preesistenti nelle cellule.

La distinzione principale tra neuroni glutamminergici e non glutamminergici risiede nel tipo di

trasportatore che riempie le vescicole sinaptiche.

Il GABA non fa parte dei 20 aminoacidi che danno origine alle proteine, per questo motivo esso

viene sintetizzato solo da quei neuroni che lo usano come neurotrasmettitore. Il precursore del

GABA è il glutammato e l’enzima che lo sintetizza è la decarbossilasi dell’acido glutammico

Il GABA viene metabolizzato dall’enzima

(GAD). GABA-transaminasi.

Altri presumibili neurotrasmettitori e messaggeri intercellulari

La più interessante scoperta degli ultimi anni sui neurotrasmettitori ha evidenziato come piccole

molecole lipidiche, chiamate endocannabinoidi, possono essere rilasciati dai neuroni postsinaptici

dal “post” verso il “pre”, è

e agire sui terminali presinaptici. La comunicazione in questa direzione,

chiamata trasmissione retrograda e pertanto gli endocannabinoidi sono messaggeri retrogradi.

Tali messaggeri servono come un sistema di feedback per regolare le classiche forme di

“pre” al “post”.

trasmissione sinaptica che seguono la via dal

I canali trasmettitore-dipendenti

Questi canali sono strutture minuscole e complesse. Un singolo canale può essere:

• sensibile ad alcune sostanze chimiche e al voltaggio

• in grado di regolare il flusso di correnti sorprendentemente ampie con grande precisione

• in grado di operare una scelta tra alcuni ioni molto simili e può venir regolato da altri sistemi

recettoriali

La struttura di base dei canali trasmettitore-dipendenti

Il canale ionico trasmettitore-dipendente che è stato studiato in maniera più approfondita è il

recettore nicotinico ACh presente nei muscoli scheletrici. Questa molecola è un pentamero, un

insieme di cinque subunità proteiche disposte a formare un singolo poro che attraversa la

membrana. Quattro diversi polipeptidi vengono usati quali subunità per costituire il recettore

α, β, γ δ. α

nicotinico: essi sono chiamati e Il canale completo è formato da due subunità e da una

α per l’ACh; è necessario

subunità di ogni altro tipo. Su ogni subunità è presente un si to di legame

per causare l’apertura del canale.

il legame simultaneo di ACh su entrambi i siti Ogni subunità

α-elica.

polipeptidica è formata da quattro strutture ad

I canali dipendenti per gli aminoacidi

I canali dipendenti per gli aminoacidi mediano la maggior parte della trasmissione sinaptica veloce

Numerose proprietà distinguono questi vanali l’uno dall’altro e definiscono le loro

del SNC.

funzioni all’interno del cervello:

• la farmacologia dei loro siti di legame descrive quali trasmettitori influenzano i canali

• la cinetica del processo di legame e dell’apertura dei canali determina la durata dei loro

effetti

• la selettività dei canali ionici determina se essi producono eccitazione o inibizione e se il

2+

Ca penetra nella cellula in quantità notevole

• la conduttanza dei canali aperti permette di determinare la grandezza dei loro effetti

Canali dipendenti per il glutammato

Tre sottotipi di recettore per il glutammato prendono i nomi dai loro agonisti selettivi: AMPA,

NMDA e kainato. Ciascuno di essi è un canale ionico glutammato-dipendente. I canali AMPA e

NMDA mediano al maggior parte della trasmissione sinaptica veloce nel sistema nervoso, mentre i

recettori kainati esistono in tutto il cervello ma la loro funzione non è ancora chiara.

+ + 2+

I canali AMPA sono permeabili sia al Na che al K e generalmente non sono permeabili a Ca .

L’effetto della loro attivazione è quello di far entrare gli ioni Na + nella cellula, causando una rapida

e ampia depolarizzazione.

I recettori AMPA coesistono con i recettori NMDA in molte delle sinapsi cerebrali, così la maggior

parte dei potenziali postsinaptici eccitatori (PPSE) mediati dal glutammato possiedono delle

componenti che dipendono da entrambi i recettori.

I canali NMDA differiscono dai canali AMPA per due importanti ragioni:

• 2+

i canali NMDA sono permeabili agli ioni Ca

• l’influsso di corrente ionica attraverso i canali NMDA è voltaggio dipendente

2+

Il Ca può stimolare il rilascio presinaptico del neurotrasmettitore. Da un punto di vista

è in grado di attivare numerosi enzimi, regolare l’apertura di una notevole

2+

postsinaptico, il Ca

varietà di canali e influenzare l’espressione genica; se la quantità di 2+

Ca è troppo alta la cellula può

anche morire.

Canali dipendenti per il GABA e per la glicina

Il GABA media la gran parte dell’inibizione sinaptica del SNC mentre la glicina media la restante

parte di questa inibizione. Sia il recettore GABAA che il recettore per la glicina controllano un

α

-

canale selettivo al Cl . Ogni recettore possiede una subunità che si lega al trasmettitore e alcune

β

subunità che invece non si legano.

L’inibizione sinaptica viene regolata nel cervello. Troppa inibizione porta alla perdita di coscienza e

al coma; poca inibizione porta ad una crisi parziale.

I recettori e gli effetti associati alla proteina G

Vi sono molteplici sottotipi di recettore associati alla proteina G; la trasmissione presso questi siti

recettoriali comprende tre successivi punti:

1. il neurotrasmettitore si lega alla proteina recettoriale

2. le proteine G si attivano

3. i sistemi effettori si attivano

La struttura di base dei recettori associati alla proteina G

Molti recettori associati alla proteina G sono semplici variazioni di una struttura comune che

α-eliche