Riassunto esame Embriologia umana, prof. Vannucchi, libro consigliato Embriologia umana, Gnocchi

Embriologia

L'embriologia tratta dell’embrione, ovvero uno degli stadi di sviluppo di un feto; l’embrione non viene sempre chiamato così, ma gli vengono attribuiti nomi diversi in base allo stadio, alle dimensioni, alla sede in cui si trova e al numero di cellule. Il periodo embrionale nell’organismo umano dura 8 settimane, raggiunte le quali l’embrione diventa un feto. Il feto è un bambino in miniatura, poiché possiede già organi, arti... Deve però continuare a crescere di dimensioni e a maturare; infatti, non tutti gli organi sono maturi a 8 settimane, tanto è che nessuno sopravvivrebbe se nascesse a 8, 10, 15 settimane. Basti pensare che l'apparato respiratorio è uno di quelli che si sviluppa più tardi, ma è anche uno dei più necessari. Si nasce nel momento in cui si è in grado di sopravvivere.

L'embrione presenta già un cranio di dimensioni importanti (che possederà anche alla nascita, quando avrà una circonferenza che è poco meno di quella definitiva), poiché la testa e le spalle, per come è fatta la circolazione fetale, ricevono il massimo di sangue e quindi di ossigeno, e di conseguenza cresceranno molto di più rispetto ad altre componenti corporee, come gli arti inferiori, i quali alla nascita sono lunghi quanto gli arti superiori.

L’embrione impiega 38 settimane per diventare feto e per nascere, ma 40 sono le settimane ostetriche. Infatti, essendo difficile stabilire quando è avvenuta la fecondazione, le ostetriche e i ginecologi cominciano il conto dall’ultimo ciclo; servono circa 14 giorni per arrivare all’ovulazione e quindi poi alla fecondazione. Si parte dai gameti/cellule germinali maschili e femminili, che si formano nelle gonadi, rispettivamente il testicolo e l’ovaio. Queste cellule alla nascita si trovano in uno stadio stabile, che è diverso nel maschio e nella femmina, e nel quale rimarranno fino alla pubertà. Alla nascita le gonadi sono mature, per permettere, una volta arrivati alla pubertà, la formazione dei gameti. I gameti sono cellule aploidi, e cioè con solo metà del patrimonio genetico normale: dovranno unirsi con un gamete di sesso opposto per dare origine ad un individuo diploide.

Gametogenesi maschile = spermatogenesi

Il testicolo presenta una capsula che prende il nome di tonaca albuginea, che lo contiene formando setti che delimitano logge e che protegge ciò che c'è all’interno. Prima della pubertà nel testicolo sono presenti i cordoni testicolari: strutture cordonali, quindi piene, che contengono i gameti allo stadio primitivo, ossia gli spermatogoni, e cellule che hanno il compito di tenerli assieme. Questi non solo sono presenti durante il periodo embrionale e fetale, ma per tutta la vita del soggetto. Infatti, costituiscono un pool di cellule staminali con una potenzialità mitotica, e sono in grado di dividersi e di maturare diventando nuovi gameti, i quali, a loro volta, saranno in grado di fare mitosi. Questo è facile da ricordare se si pensa che ad ogni eiaculazione fuoriescono 10 spermatozoi, e che perciò il testicolo non può contenere in uno stesso momento tutti gli spermatozoi che verranno espulsi nella vita. La formazione dei gameti maturi avviene naturalmente con un'intensità e una frequenza minore con l’avanzare dell’età: l’attività dei gameti si ridurrà progressivamente, fino al verificarsi dell’andropausa, che è però meno brusca della menopausa della donna.

Alla pubertà, sotto stimolazione ormonale, i cordoni si trasformano in tubuli seminiferi, che sono cavi. Gli spermatogoni si dividono per mitosi e danno origine a cellule chiamate spermatociti di tipo I, che attraverso la meiosi I o riduzionale formeranno gli spermatociti di tipo II, aploidi. Essi compiono la meiosi II e formeranno due spermatidi, ovvero degli spermatozoi senza coda. Gli spermatidi diverranno spermatozoi nel processo di spermioistogenesi. All’interno dei tubuli si osservano i gameti maschili a vari stadi di sviluppo, dai meno ai più maturi andando verso il centro del tubulo.

Intorno alle cellule germinali, a ridosso della membrana basale che circonda i tubuli, si trovano le cellule di Sertoli, bersaglio dell’FSH, che si occupano della maturazione dei gameti e dell’acquisizione della loro forma definitiva; infatti rimuovono dallo spermatide una quota di citoplasma, per ridurre al minimo le dimensioni della testa dello spermatozoo, nella quale si troveranno essenzialmente il nucleo e l’acrosoma, ovvero un grande lisosoma formatosi per coalescenza di vescicole provenienti dal Golgi e che permetterà di superare (ialuronidasi e acrosina) le barriere della cellula uovo e quindi di fecondarla, e permetteranno la formazione della coda. Essa assume la forma e la struttura di un assonema: è fatta da microtubuli, intorno ai quali si spiralizzano tantissimi mitocondri (formando il manchette), che devono fornire un’energia intensa allo spermatozoo, siccome quest’ultimo ha bisogno di muoversi autonomamente e controcorrente dentro le vie femminili per raggiungere l'ovocita.

Quando si forma lo spermatozoo, esso non è ancora in grado di muoversi con la coda, e allora comincia a muoversi per gravità e per spinta delle altre cellule nel fluido seminale, che è presente dentro tutte le vie spermatiche e prodotto principalmente dalle vescichette seminali e dalla prostata. Così facendo raggiungerà l’epididimo dove potrà maturare la sua funzione mobile. Esso è un tratto lungo e abbastanza dilatato delle vie spermatiche, rivestito da un epitelio cilindrico pseudo-stratificato con stereociglia. Esse, nell’uomo, secernono un liquido che nutre gli spermatozoi, che qui stazionano finché non acquisiscono la motilità, e rilasciano anche dei fattori che stimolano la capacità di muoversi della coda.

Regolazione

Nello stroma del testicolo, quindi nel connettivo fra i tubuli, si trovano le cellule di Leydig o cellule interstiziali del testicolo che, dalla pubertà, producono androgeni, e in particolare testosterone, e la cui azione è modulata dall’ipofisi, attraverso la produzione delle principali gonadotropine: la follicolostimolante FSH, che nell’uomo stimola la produzione di spermatozoi e nella donna lo sviluppo del follicolo, e la luteinizzante LH, che nell’uomo stimola le cellule interstiziali stesse e nella donna il corpo luteo. I termini “follicolostimolante” e “luteinizzante” sono mutuati dalla gonade femminile, ma indicano ormoni presenti anche nell’uomo. L’ipofisi, a sua volta, sarà sotto il controllo dell’ipotalamo. Gli ormoni sessuali maschili, e in parte anche quelli femminili, sono prodotti in parte anche dalla porzione reticolare della corticale del surrene.

Gametogenesi femminile

Nella femmina, la gametogenesi è legata ad eventi che coinvolgono più organi, e si ripetono regolarmente, costituendo cicli della durata di circa 28 giorni. Nella fase iniziale dello sviluppo intrauterino, la gonade è asessuata. Poi, per la presenza del sesso genetico, viene rimodellata e diventa un’ovaio. Anche le cellule germinali sono inizialmente indifferenziate, e nella gonade femminile diventano ovogoni. Essi si dividono per mitosi formando ovociti primari, i quali intraprendono la meiosi ma rimangono bloccati nella profase I (20-30µm); essi quindi non possono più dividersi, ma solo diventare aploidi.

Alla 30° settimana di vita intrauterina il numero di ovociti è pari a circa 6 milioni, ma col tempo la maggior parte degenera: alla nascita fra le due ovaie sono presenti circa 2 milioni di cellule e alla pubertà il numero si riduce ulteriormente a 300-400.000. Di queste soltanto 400 circa completeranno il loro ciclo di maturazione e saranno espulse. Le cellule si riducono di numero perché involvono o perché non hanno intorno a sé un'adeguata protezione, data dalle cellule follicolari, che hanno anche funzione trofica.

Quando le cellule che si trovano nell’ovaio incominciano ad assumere le caratteristiche di ovogoni, vengono subito circondate da cellule che derivano dal tessuto embrionale nel contesto del quale si è formata la gonade, e che prende il nome di mesoderma. Queste cellule si organizzano intorno all'ovocita, formando un singolo strato sottile e generando un follicolo primordiale, il quale rimarrà come tale fino alla pubertà. Il follicolo è separato dallo stroma ovarico circostante da una membrana basale e risulta essere già molto grande e non crescerà molto successivamente; a crescere saranno soprattutto le cellule che gli stanno intorno. Inoltre, il suo nucleo presenta lo stesso aspetto di quello del neurone: chiaro, grande e con un nucleolo centrale.

Alla pubertà, inizia un processo di maturazione dell’ovocita e del follicolo che prende il nome di follicologenesi. Si forma il follicolo primario. Le cellule follicolari attorno all’ovocita diventano cubiche e tra queste e l’ovocita si forma una sorta di spessa membrana basale, formata da glicoproteine e mucopolisaccaridi, la zona o membrana pellucida. Prolungamenti citoplasmatici delle cellule follicolari attraversano la zona pellucida e si mettono in contatto con l’ovocita. Gli strati di cellule follicolari aumentano e sulla loro membrana compaiono i recettori per l’FSH, che stimola la formazione del follicolo secondario.

All’esterno del follicolo le cellule dello stroma ovarico si organizzano in due porzioni: teca interna e teca esterna. L’interna produce ormoni steroidei (androstenedione, testosterone e soprattutto estrogeni). Anche le cellule della granulosa (c. follicolari), che circondano l’ovocita, producono estrogeni, poiché presentano l’enzima aromatasi. Il follicolo aumenta enormemente di dimensioni, mentre quelle dell’ovocita restano stazionarie, e le sue cellule secernono nello spazio extracellulare il liquido follicolare che si raccoglie in uno spazio detto antro. L’ovocita è spinto da un lato circondato da alcune cellule follicolari, dette del cumulo ooforo. Il follicolo è ora chiamato follicolo antrale.

La granulosa e il liquido follicolare aumentano e si forma il follicolo maturo o di Graaf. Durante questo periodo di sviluppo, l'ovocita ha completato la meiosi I. I livelli di FSH e di LH aumentano per impedire al follicolo di andare in atresia. Esso fa una divisione grandemente asimmetrica e forma un'altra piccola cellula, che contiene essenzialmente il DNA e poco altro, che è detta globulo polare ed è contenuta tra l’ovocita e la zona pellucida. Sia il globulo polare sia l'ovocita iniziano la meiosi II e si fermano in metafase II, un periodo criticissimo: i cromosomi sono schierati all'equatore e sono agganciati dalle fibre del cinetocore, sono quindi esposti massimamente alle traslocazioni o suddivisioni asimmetriche dei cromatidi. L’ovocita rimane in questo stadio fino alla fecondazione e se non dovesse essere fecondato andrà incontro a degenerazione.

Il follicolo maturo ha le dimensioni di alcuni centimetri: l'ovaio di una primipara misura all’incirca 5-6 cm di diametro e un follicolo maturo è ben visibile ecograficamente, al punto da occupare quasi metà dell’ovaio. Il follicolo crea una pressione meccanica sull’ovaio: lo stroma per un po’ si adatta, mentre la superficie è molto fragile, perché rivestita da un epitelio cubico semplice e non da uno stroma spesso, come quello che troviamo nel testicolo. La pressione viene associata ad una anomalia e scatena una reazione infiammatoria, con un aumento delle prostaglandine pro-infiammatorie, un aumento di leucotrieni. Questa risposta aumenta ulteriormente la pressione sulla parete dell’ovaio, fino a che quest’ultima non si rompe e si ha l’ovulazione: il follicolo si apre, le cellule della granulosa che circondano l’antro e prendono il nome di cellule della corona radiata si interrompono e l’ovocita che è dentro viene fatto schizzare fuori, rivestito dalle cellule della corona. Esso incontra poi la porzione prossimale della tuba, che è dilatata. Sebbene le vie genitali femminili, a differenza di quelle maschili, non siano in continuità con la gonade, c'è questa zona nella tuba, che prende il nome di ampolla tubarica, proprio a ridosso delle ovaie, che presenta delle espansioni tissutali, le quali si mettono in connessione, non con l’ovaio direttamente, ma con il mesovaio, un meso che riveste l’ovaio. Ma l’ovocita può uscire anche dalla parte opposta, finendo nell’addome, dove verrà mangiato dai macrofagi. A questo punto abbiamo una cicatrizzazione della zona di interruzione: si riforma dapprima dello stroma, poi dell’epitelio lo riveste. Le numerosissime cellule follicolari che sono rimaste e le cellule della teca interna cambiano attività trascrizionale: se fino ad ora hanno prodotto soprattutto estrogeni, e in parte anche del progesterone, ora producono prevalentemente progesterone, la cui quantità prevale nettamente rispetto a quella di estrogeni. Queste cellule prendono il nome di luteiniche e la struttura che resta, che si riavvolge su sé stessa e che diventa nuovamente piena, viene detta corpo luteo. Esso degenererà dopo circa due settimane se non avverrà la fecondazione.

Ciclo dell'ovaio

Abbiamo così descritto il ciclo dell’ovaio, che dura circa 28 giorni: la prima metà di esso, detta fase follicolare, porta alla maturazione del follicolo e all’ovulazione. L’LH rimane basso per tutti i giorni precedenti l’ovulazione, per poi costituire picco, molto più alto di quello di FSH, all'incirca 24 ore prima dell'ovulazione. Questo aumento coincide con un aumento della temperatura corporea (un metodo “anticoncezionale” o proconcezionale è proprio quello di misurare la temperatura vaginale ogni giorno nelle medesime condizioni; infatti, essa può aumentare anche di 1°). I valori di LH ritornano poi bassi e si forma il corpo luteo, durante la fase luteinica.

Ciclo uterino

Parallelamente al ciclo ovarico, avviene il ciclo uterino, che inizia dal giorno che coincide con l'inizio del ciclo mestruale, con una fase che dura fino al 14 giorno, ed è detta fase proliferativa. Al giorno 0 si ha il distacco della porzione spongiosa dell’endometrio/decidua mestruale, ovvero la parte più ricca di vasi sanguigni dove si sarebbe dovuto annidare l’embrione, e rapidamente, sebbene gli effetti si vedranno solo dopo qualche giorno, inizia una nuova attività proliferativa da parte delle componenti rimaste, per ricostruire la porzione dell’endometrio che è stata perduta. Questa fase termina con il picco di LH ed è seguita, dopo l'ovulazione e dopo un periodo di stasi nelle 24 ore successive, da una fase di secrezione: in cui le ghiandole uterine aumentano drasticamente di dimensioni e la loro attività secretoria. Durante la fase secretoria la parete uterina è adeguata all’impianto dell’embrione. Questo momento è condizionato anche dai tempi di sopravvivenza dei gameti: un ovocita sopravvive in media 24 ore, mentre gli spermatozoi hanno una vita più lunga, ma gran parte di questa serve loro per arrivare in sede di fecondazione. L’ovocita ha una vita così breve perché sta nella cavità tubarica, dove si trova una secrezione ad azione trofica molto modesta, e poiché è una cellula grossa, con molto citoplasma, che viene spostata da lì solo grazie al movimento delle cellule ciliate delle tube (lo stesso accade per lo zigote). Durante questo cammino passivo lo zigote va incontro ad una serie di modificazioni e una volta arrivato in utero è pronto per potercisi annidare. Lo zigote arriva tra i 5 e i 7 giorni dopo l’ovulazione, quando l’utero è pronto ad accoglierlo, siccome è al massimo del suo sviluppo e della sua attività secernente.

Quando l'ovaio viene stimolato da FSH maturano 10, 15 follicoli contemporaneamente da ciascun ovaio; tuttavia, uno solo, o al massimo due, fisiologicamente, potranno concludere il percorso. Il motivo per il quale uno prevalga sull'altro non è chiaro: forse chi parte prima, ovvero chi possiede più cellule follicolari, può rispondere maggiormente all'azione di FSH e probabilmente riesce ad arrivare prima degli altri e quindi a proseguire più in là. Gli altri follicoli arriveranno poco più in là dello stadio di follicoli secondari e non diventeranno mai antrali; in alcuni di essi si potranno vedere ecograficamente delle cavità, ma in ogni caso poi regrediranno.

Fecondazione

L’ovocita sosta nell’ampolla tra le 24 e le 48 ore, ma già dopo 36 ore diventa un po’ troppo vecchio. Gli spermatozoi sono partiti in 100 milioni, ma il loro numero si riduce durante il viaggio attraverso la porzione prossimale della vagina e l’utero, che spesso non è in posizione verticale, ma piegato, per cui i gameti maschili devono crearsi da sé lo spazio in cui passare all’interno di una cavità virtuale. Giunti al fondo dell’utero, metà degli spermatozoi vanno nella tuba di dx e metà in quella di sx. Gli spermatozoi attraversano la fase di capacitazione: la parete uterina produce molecole che li stimolano ad esprimere sulla membrana la proteina che li renderà capaci di essere riconosciuti da recettori che si trovano sulla membrana pellucida dell’ovocita.