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Il metabolismo dei farmaci
OGNI FARMACO PUO' DARE ORIGINE A PIU' DI UN METABOLITA. IL METABOLISMO DEI FARMACI Riassunto: Prima di essere eliminati, la maggior parte dei farmaci viene metabolizzata (inattivazione). Il metabolismo di un farmaco può servire alla sua attivazione (profarmaco). Il fegato è l'organo maggiormente implicato MA non l'unico. I farmaci sono trasformati in molecole più idrosolubili, facilmente eliminabili (Enzimi di Fase I e Fase II). Gli enzimi deputati al metabolismo sono presenti in varie isoforme e la loro espressione può essere regolata. Aumentata espressione di un enzima: perdita di efficacia per un farmaco (induzione enzimatica). Ridotta attività di un enzima deputato al metabolismo: tossicità inaspettata per un farmaco (inibizione enzimatica).
[Descrivete il metabolismo dei farmaci; Descrivere la fase I/ fase II dei farmaci; Descrivi il processo di induzione/inibizione enzimatica.]
ESCREZIONE (sia del farmaco che del...
Escrezione biliare e circolo enteroepatico
- Le cellule epatiche trasferiscono varie sostanze, inclusi i farmaci, dal plasma alla bile per mezzo di sistemi di trasporto (Trasportatori per gli anioni, Trasportatori per i cationi, Trasportatori per gli acidi biliari).
- Coniugati idrofili dei farmaci (glucuronati) concentrati nella bile sono immessi nell'intestino.
- Tra le attività svolte dalla popolazione batterica a livello gastroenterico vi è la metabolizzazione di diversi farmaci (biotrasformazione extraepatica).
- Reazione di idrolisi e di riduzione (deconiugazione) (Fase III)
- Il farmaco può essere riassorbito ed il circolo può ripetersi: circolo enteroepatico
- Risultato: "riserva" di farmaco ricircolante (fino al 20% del farmaco totale presente nell'organismo)
- Il circolo enteroepatico diventa predominante in presenza di escrezione biliare prevalente.
- Azione prolungata
Esempi
importanti dal punto di vista clinico: i glucuronidi della morfina sia escreti nell'urina sia eliminati con la bile vengono idrolizzati MORFINA e la maggior parte della morfina può essere riassorbita. La morfina orale non possiede una spiccata azione analgesica quando somministrata in dosi singole a causa della sua scarsa biodisponibilità (quota di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica/circolo sanguigno). L'efficacia dellasomministrazione cronica a dosi ripetute sembra risultare dalla presenza del circolo enteroepatico, che permette una ricircolazione della morfina e dei suoi metaboliti. Le dosi analgesiche efficaci variano considerevolmente da paziente a paziente (variazione individuale nel metabolismo del farmaco). Per questi motivi è necessario somministrare la morfina a dosi personalizzate e monitorare il suo effetto analgesico di giorno in giorno.
Vie di eliminazione dei farmaci
- Principali:
- RENALI (escrezione)
- EPATICHE (metabolismo)
- Secondarie:
- ...
POLMONARE (tramite arie espirata)
b. INTESTINALE
c. CUTANEA (sudore)
d. SALIVARE
e. LACRIMALE
f. MAMMARIA (con latte materno)
Escrezione renale
Il rene ha il compito di filtrare continuamente il sangue. È uno degli organi più irrorati e riceve infatti il 25% della gittata cardiaca, che corrisponde a circa 1,2-1,5 l/min. L'escrezione renale dipende da:
- Filtrazione: il farmaco libero entra nel filtrato glomerulare.
- Il sangue arriva al nefrone attraverso l'arteriola afferente ed esce attraverso quella efferente. Dalle due arteriole si origina una fitta rete di capillari (glomerulo renale) che è avvolta dalla dilatazione del tubulo renale denominata CAPSULA DEL BOWMAN.
- A livello del glomerulo renale avviene l'ultrafiltrazione. Questo processo consiste in un passaggio di acqua, e di tutti i componenti di basso peso molecolare presenti nel sangue, attraverso l'endotelio dell'arteriola e dell'epitelio del tubulo renale. Una volta avvenuto
Questo passaggio l'ultrafiltrato si ritrova a livello del TUBULO CONTORTO PROSSIMALE
- Che cos'è l'ultrafiltrato? Con il termine ultrafiltrato s'intende tutto il contenuto ematico che passa dal sangue all'interno dei tubuli renali.
- Non vengono filtrati farmaci legati alle proteine plasmatiche.
2. Secrezione tubulare:
- Con il processo di secrezione s'intende il passaggio di sostanze che sono state ultrafiltrate, ma che possono eventualmente passare dal sangue al tubulo renale attraverso la secrezione tubulare.
- Alla base di tutto questo processo ci sono i meccanismi di trasporto, quindi c'è la presenza di carriers che aiutano nell'eliminazione di certe sostanze quando quest'ultime non vengono ultrafiltrate a livello del glomerulo renale.
- Agiscono contro gradiente.
- Farmaci non filtrati vengono secreti direttamente dall'arteriola efferente ai tubuli mediante due carriers, uno per gli acidi (penicillina)
meccanismi di trasporto
- È un trasporto mediato da proteine particolari con bassa specificità di substrato
- Rappresenta il meccanismo maggiormente responsabile dell’eliminazione dei farmaci
Riassorbimento:
Con il termine riassorbimento s'intende il passaggio di sostanze, presenti nel lume del tubulorenale che ritornano nella circolazione sistemica. Fenomeno influenzato dal pH urinario e dalla pKa del farmaco.
Riassorbimento dei farmaci non-ionizzati. Il processo è:
- diffusione passiva
- pH-dipendente
- alcalinizzazione o acidificazione delle urine negli avvelenamenti
I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera pH dipendente.
A pH alcalino i farmaci che sono acidi deboli si trovano sotto forma ionizzata, quindi sono meno riassorbiti a livello renale e più velocemente escreti.
Viceversa, a pH acido i farmaci che sono basi deboli si trovano sotto forma ionizzata.
Quindi sono meno riassorbiti a livello renale e più velocemente escreti. Fase Farmacodinamica Perché una sostanza ha una determinata azione o tossicità? → Farmacodinamica porta alla comprensione dei meccanismi d'azione → Farmacocinetica studia il correlati ad assorbimento, decorso nel tempo e l'intensità dell'effetto distribuzione, metabolismo ed escrezione. Che cosa studia la farmacodinamica? La farmacodinamica studia gli effetti biochimici ed il meccanismo d'azione dei farmaci e si propone di: • identificare i siti d'azione dei farmaci • delineare le interazioni fisiche o chimiche tra farmaco e cellula • caratterizzare la sequenza completa degli eventi che seguono la formazione del complesso farmaco-recettore Quali sono i bersagli dell'azione dei Farmaci? a) Recettori classici di sostanze endogene (per i neurotrasmettitori (adrenalina) b) Canali ionici (calcio-antagonisti; anestetici locali) c) Enzimi- (aspirina: ciclo-ossigenasi)
- d) Trasportatori (omeprazolo: pompa protonica)
Che cos'è un recettore?
Il recettore di un farmaco è un qualsiasi componente macromolecolare dell'organismo, per lo più di natura proteica, dotato di propria funzione:
- presente sulla superficie o all'interno della cellula
- dispongono di un sito di legame specifico che consente il legame con un determinato composto
- la conformazione e la funzionalità della proteina recettoriale mutano in seguito al legame con il ligando.
I recettori possono essere proteine integrali di membrana.
Qual è l'effetto del Farmaco sul recettore?
- Legame Farmaco-Recettore con un agonista dà inizio alla catena di eventi biochimici che portano agli effetti farmacologici osservati.
- L'antagonista si lega al recettore, ma lo blocca ed impedisce il legame con l'agonista o la sostanza endogena (Esempio blocca il legame del neurotrasmettitore).
- Un farmaco
è potenzialmente capace di modificare la velocità con la quale si svolge qualsiasifunzione dell’organismo. →• Non creano effetti, ma si limitano a modulare funzioni già in atto i farmaci influenzano inmodo quantitativo le funzioni fisiologiche delle cellule bersaglio, ma non impartiscono nuovefunzioni.
Che tipo di legame si forma tra Farmaco e Recettore?
Il contatto tra farmaco e recettore deve persistere un tempo significativo e sufficiente per generarel’effetto biologico:
- legami a bassa energia
- numero di legami elevato
- la superficie della molecola di farmaco e quella del recettore sono chimicamente complementaril’una all’altra.
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE (Complesso farmaco recettore stabile e duraturo)
- Attrazione elettrostatica con formazione di legami ionici.
- Il complesso farmaco-recettore viene stabilizzato dalla formazione di numerosi ponti idrogeno eforze di vsan der Waals.
Tipi di legami a bassa energia: legami ionici,
ponti di idrogeno, forze di Van der Waals
Famiglie di recettori
-
Recettori IONOTROPICI (collegati a canali ionici):
- Coinvolti principalmente nella trasmissione sinaptica veloce
- Sono proteine contenenti circa 20 domini trasmembrana che formano 5 subunità organizzate intorno ad un canale.
- Il legame con il ligando e la conseguente apertura del canale avvengono in pochi millisecondi
- Esempi: Recettori per l'acetilcolina di tipo nicotinico (nACh), Recettori per il Gaba A (GABA: acido γ-amminobutirrico).
-
Questo tipo di recettore mostra diversi punti di attacco farmacologico:
- Sito di legame per il trasmettitore, sul quale agiscono agonisti ed antagonisti (agonista: gaba).
- Poro ionico che può essere chiuso da "bloccanti".
- Siti di legame allosterico tramite i quali è possibile la modulazione della funzione del recettore (es. benzodiazepine).
-
Recettori collegati alle proteine G:
- Definiti anche recettori
metabotropici
- Tutti contengono sette regioni transmembrana
- Uno dei loop intracellulari è più grande degli altri ed interagisce con la proteina Gα
- Proteina G è una proteina di membrana comprendente tre subunità (la sub. ha attività GTP-asica) α
- Quando il trimero si lega al recettore occupato dall'agonista, la subunità si dissocia (perde GDP) ed attiva un effettore (enzima di membrana o canale ionico). In alcuni casi la subunità βγ può rappresentare l'attivatore. Il guanosintrifosfato o GTP è un ribonucleotide trifosfato formato dalla guanina, dal ribosio e da tre gruppo fosfato.
- L'attivazione dell'effettore viene terminata quando la molecola di GPT legata viene idrolizzata