Riassunto di Farmacologia

Il metabolismo dei farmaci

OGNI FARMACO PUO' DARE ORIGINE A PIU' DI UN METABOLITA. IL METABOLISMO DEI FARMACI Riassunto: Prima di essere eliminati, la maggior parte dei farmaci viene metabolizzata (inattivazione). Il metabolismo di un farmaco può servire alla sua attivazione (profarmaco). Il fegato è l'organo maggiormente implicato MA non l'unico. I farmaci sono trasformati in molecole più idrosolubili, facilmente eliminabili (Enzimi di Fase I e Fase II). Gli enzimi deputati al metabolismo sono presenti in varie isoforme e la loro espressione può essere regolata. Aumentata espressione di un enzima: perdita di efficacia per un farmaco (induzione enzimatica). Ridotta attività di un enzima deputato al metabolismo: tossicità inaspettata per un farmaco (inibizione enzimatica).

[Descrivete il metabolismo dei farmaci; Descrivere la fase I/ fase II dei farmaci; Descrivi il processo di induzione/inibizione enzimatica.]

ESCREZIONE (sia del farmaco che del...

Escrezione biliare e circolo enteroepatico

• Le cellule epatiche trasferiscono varie sostanze, inclusi i farmaci, dal plasma alla bile per mezzo di sistemi di trasporto (Trasportatori per gli anioni, Trasportatori per i cationi, Trasportatori per gli acidi biliari).
• Coniugati idrofili dei farmaci (glucuronati) concentrati nella bile sono immessi nell'intestino.
• Tra le attività svolte dalla popolazione batterica a livello gastroenterico vi è la metabolizzazione di diversi farmaci (biotrasformazione extraepatica).
• Reazione di idrolisi e di riduzione (deconiugazione) (Fase III)
• Il farmaco può essere riassorbito ed il circolo può ripetersi: circolo enteroepatico
• Risultato: "riserva" di farmaco ricircolante (fino al 20% del farmaco totale presente nell'organismo)
• Il circolo enteroepatico diventa predominante in presenza di escrezione biliare prevalente.
• Azione prolungata

Esempi

importanti dal punto di vista clinico: i glucuronidi della morfina sia escreti nell'urina sia eliminati con la bile vengono idrolizzati MORFINA e la maggior parte della morfina può essere riassorbita. La morfina orale non possiede una spiccata azione analgesica quando somministrata in dosi singole a causa della sua scarsa biodisponibilità (quota di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica/circolo sanguigno). L'efficacia dellasomministrazione cronica a dosi ripetute sembra risultare dalla presenza del circolo enteroepatico, che permette una ricircolazione della morfina e dei suoi metaboliti. Le dosi analgesiche efficaci variano considerevolmente da paziente a paziente (variazione individuale nel metabolismo del farmaco). Per questi motivi è necessario somministrare la morfina a dosi personalizzate e monitorare il suo effetto analgesico di giorno in giorno.

Vie di eliminazione dei farmaci

1. Principali:
   • RENALI (escrezione)
   • EPATICHE (metabolismo)
2. Secondarie:
   • ...

POLMONARE (tramite arie espirata)

b. INTESTINALE

c. CUTANEA (sudore)

d. SALIVARE

e. LACRIMALE

f. MAMMARIA (con latte materno)

Escrezione renale

Il rene ha il compito di filtrare continuamente il sangue. È uno degli organi più irrorati e riceve infatti il 25% della gittata cardiaca, che corrisponde a circa 1,2-1,5 l/min. L'escrezione renale dipende da:

1. Filtrazione: il farmaco libero entra nel filtrato glomerulare.
   • Il sangue arriva al nefrone attraverso l'arteriola afferente ed esce attraverso quella efferente. Dalle due arteriole si origina una fitta rete di capillari (glomerulo renale) che è avvolta dalla dilatazione del tubulo renale denominata CAPSULA DEL BOWMAN.
   • A livello del glomerulo renale avviene l'ultrafiltrazione. Questo processo consiste in un passaggio di acqua, e di tutti i componenti di basso peso molecolare presenti nel sangue, attraverso l'endotelio dell'arteriola e dell'epitelio del tubulo renale. Una volta avvenuto

Questo passaggio l'ultrafiltrato si ritrova a livello del TUBULO CONTORTO PROSSIMALE

• Che cos'è l'ultrafiltrato? Con il termine ultrafiltrato s'intende tutto il contenuto ematico che passa dal sangue all'interno dei tubuli renali.
• Non vengono filtrati farmaci legati alle proteine plasmatiche.

2. Secrezione tubulare:

• Con il processo di secrezione s'intende il passaggio di sostanze che sono state ultrafiltrate, ma che possono eventualmente passare dal sangue al tubulo renale attraverso la secrezione tubulare.
• Alla base di tutto questo processo ci sono i meccanismi di trasporto, quindi c'è la presenza di carriers che aiutano nell'eliminazione di certe sostanze quando quest'ultime non vengono ultrafiltrate a livello del glomerulo renale.
• Agiscono contro gradiente.
• Farmaci non filtrati vengono secreti direttamente dall'arteriola efferente ai tubuli mediante due carriers, uno per gli acidi (penicillina)

meccanismi di trasporto

• È un trasporto mediato da proteine particolari con bassa specificità di substrato
• Rappresenta il meccanismo maggiormente responsabile dell’eliminazione dei farmaci

Riassorbimento:

Con il termine riassorbimento s'intende il passaggio di sostanze, presenti nel lume del tubulorenale che ritornano nella circolazione sistemica. Fenomeno influenzato dal pH urinario e dalla pKa del farmaco.

Riassorbimento dei farmaci non-ionizzati. Il processo è:

• diffusione passiva
• pH-dipendente
• alcalinizzazione o acidificazione delle urine negli avvelenamenti

I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera pH dipendente.

A pH alcalino i farmaci che sono acidi deboli si trovano sotto forma ionizzata, quindi sono meno riassorbiti a livello renale e più velocemente escreti.

Viceversa, a pH acido i farmaci che sono basi deboli si trovano sotto forma ionizzata.

1. (aspirina: ciclo-ossigenasi)
2. d) Trasportatori (omeprazolo: pompa protonica)

Che cos'è un recettore?

Il recettore di un farmaco è un qualsiasi componente macromolecolare dell'organismo, per lo più di natura proteica, dotato di propria funzione:

1. presente sulla superficie o all'interno della cellula
2. dispongono di un sito di legame specifico che consente il legame con un determinato composto
3. la conformazione e la funzionalità della proteina recettoriale mutano in seguito al legame con il ligando.

I recettori possono essere proteine integrali di membrana.

Qual è l'effetto del Farmaco sul recettore?

• Legame Farmaco-Recettore con un agonista dà inizio alla catena di eventi biochimici che portano agli effetti farmacologici osservati.
• L'antagonista si lega al recettore, ma lo blocca ed impedisce il legame con l'agonista o la sostanza endogena (Esempio blocca il legame del neurotrasmettitore).
• Un farmaco

è potenzialmente capace di modificare la velocità con la quale si svolge qualsiasifunzione dell’organismo. →• Non creano effetti, ma si limitano a modulare funzioni già in atto i farmaci influenzano inmodo quantitativo le funzioni fisiologiche delle cellule bersaglio, ma non impartiscono nuovefunzioni.

Che tipo di legame si forma tra Farmaco e Recettore?

Il contatto tra farmaco e recettore deve persistere un tempo significativo e sufficiente per generarel’effetto biologico:

1. legami a bassa energia
2. numero di legami elevato
3. la superficie della molecola di farmaco e quella del recettore sono chimicamente complementaril’una all’altra.

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE (Complesso farmaco recettore stabile e duraturo)

1. Attrazione elettrostatica con formazione di legami ionici.
2. Il complesso farmaco-recettore viene stabilizzato dalla formazione di numerosi ponti idrogeno eforze di vsan der Waals.

Tipi di legami a bassa energia: legami ionici,

ponti di idrogeno, forze di Van der Waals

Famiglie di recettori

1. Recettori IONOTROPICI (collegati a canali ionici):

   • Coinvolti principalmente nella trasmissione sinaptica veloce
   • Sono proteine contenenti circa 20 domini trasmembrana che formano 5 subunità organizzate intorno ad un canale.
   • Il legame con il ligando e la conseguente apertura del canale avvengono in pochi millisecondi
   • Esempi: Recettori per l'acetilcolina di tipo nicotinico (nACh), Recettori per il Gaba A (GABA: acido γ-amminobutirrico).

2. Questo tipo di recettore mostra diversi punti di attacco farmacologico:

   1. Sito di legame per il trasmettitore, sul quale agiscono agonisti ed antagonisti (agonista: gaba).
   2. Poro ionico che può essere chiuso da "bloccanti".
   3. Siti di legame allosterico tramite i quali è possibile la modulazione della funzione del recettore (es. benzodiazepine).

3. Recettori collegati alle proteine G:

   • Definiti anche recettori

metabotropici

• Tutti contengono sette regioni transmembrana
• Uno dei loop intracellulari è più grande degli altri ed interagisce con la proteina Gα
• Proteina G è una proteina di membrana comprendente tre subunità (la sub. ha attività GTP-asica) α
• Quando il trimero si lega al recettore occupato dall'agonista, la subunità si dissocia (perde GDP) ed attiva un effettore (enzima di membrana o canale ionico). In alcuni casi la subunità βγ può rappresentare l'attivatore. Il guanosintrifosfato o GTP è un ribonucleotide trifosfato formato dalla guanina, dal ribosio e da tre gruppo fosfato.
• L'attivazione dell'effettore viene terminata quando la molecola di GPT legata viene idrolizzata