Farmacologia, riassunto

S

riducendo così l’affinità della miosina per il complesso calcio-calmodulina e quindi

l’interazione actina-miosina, con rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale. La loro

azione dura circa 4-6 ore e gli effetti collaterali sono tachicardia, aritmie, ipopotassemia e

iperglicemia.

Tra gli anticolinergici antimuscarinici abbiamo i bromuri, che antagonizzano i

recettori M₃ con broncodilatazione e riduzione delle secrezioni bronchiali.

Per l’asma cronica si usano gli β₂-agonisti a lunga durata d’azione, cromoni,

glucocorticoidi, antileucotrieni, metilxantine e anticorpi monoclonali anti IgE.

I β₂-agonisti a lunga durata d’azione sono somministrati per via inalatoria ogni 12 ore e

sono indicati per l’asma notturna. Sono somministrati con glucocorticoidi inalatori e i loro

effetti collaterali sono gli stessi dei β₂-agonisti a breve durata. I cromoni inibiscono il

rilascio di IgE e di mediatori dell’infiammazione da parte di mastociti, inibiscono l’attività

di microfagi, eosinofili, neutrofili e monociti; sono somministrati per via inalatoria e

l’effetto collaterale è la tosse. I glucocorticoidi riducono le cellule infiammatorie nelle

vie respiratorie e inibiscono la produzione di citochine; essi entrano nella cellula, si legano

a recettori del citoplasma che traslocano nel nucleo; si legano poi a regioni del DNA dette

GRE, che codificano proteine antinfiammatorie e riducoeno la sintesi di quelle pro-

infiammatorie. Sono somministrati per via inalatoria, orale o endovenosa. Gli effetti

collaterali sono atrofia delle corde vocali, irritazione della faringe e tosse, blocco e ritardo

della crescita, osteoporosi, diabete mellito, ipertensione, cataratta e glaucoma. Gli

antileucotrieni sono somministrati oralmente e rilasciano la muscolatura liscia

bronchiale, riducono la secrezione della mucosa e la permeabilità capillare. Gli effetti

collaterali sono cefalea, dolori addominali, febbre, diarrea e vertigini. Tra le metilxantine

vi è la teofillina, che è broncodilatatore per inibizione non selettiva della fosfodiesterasi

con aumento di cAMP. È somministrata per via orale, aumenta l’attenzione, riduce il senso

di fatica, causa nervosismo, tremore e convulsioni; gli effetti collaterali sono nausea,

vomito, insonnia e palpitazioni. Gli anticorpi monoclonali anti IgE impediscono il

legame delle IgE a cellule infiammatorie. È somministrato per via sottocutanea e gli

effetti collaterali sono infezioni e cefalea.

Farmaci del sistema cardiovascolare

Farmaci ipertensivi

L’ipertensione arteriosa è una condizione clinica in cui la pressione arteriosa è elevata,

con aumento di lavoro per il cuore. La pressione arteriosa è il risultato di due misure,

sistolica e diastolica, che dipendono rispettivamente da contrazione e rilassamento del

cuore tra un battito e l’altro. L’ipertensione può essere primitiva o essenziale se non si

conoscono le cause ed è più frequente; secondaria se le cause sono conseguenza di

altre malattie. Lo scopo della terapia antipertensiva è ridurre morbidità e mortalità della

patologia, trattando i fattori di rischio. La terapia deve iniziare gradualmente con basse

dosi di un singolo farmaco: se non si raggiungono i valori pressori desiderati, si può

cambiare farmaco, aumentare la dose del primo o passare ad una terapia combinata con

due farmaci. Gli antipertensivi di prima scelta sono diuretici, β-bloccanti, ACE-

inibitori, calcio-antagonisti, antagonisti recettoriali dell’angiotensina II. Nella

terapia di seconda scelta, invece, si possono associare i diuretici con β-bloccanti,

ACE-inibitori, antagonisti recettoriali dell’angiotensina o coi calcio-antagonisti;

questi ultimi si possono associare con β-bloccanti, ACE-inibitori o antagonisti

recettoriali dell’angiotensina. Diuretici

I diuretici incrementano il volume delle urine riducendo il riassorbimento di Na e H2O nel

nefrone, che è l’unità funzionale del rene, riducendo volemia, cioè il volume totale di

sangue, e pressione sanguigna. I diuretici possono essere tiazidici, dell’ansa e

risparmiatori di potassio.

I tiazidici bloccano il co-trasportatore di Na e Cl nel tubulo contorto distale, aumentando

così la perdita di H2O, Na, K e il riassorbimento di Ca. Sono quelli più utilizzati e il

prototipo è droclorotiazide. Essi sono usati per l'ipertensione cronica lieve o moderata,

cirrosi epatica, nefropatia diabetica e ritenzione sodica. Gli effetti collaterali sono

ipopotassemia, iposodiemia, ipercalcemia e alcalosi metabolica con aumentata

+

escrezione di H .

I diuretici dell’ansa impediscono il co-trasporto di Na, K e Cl nel tratto ascendente

dell’ansa di Henle, favorendone l’escrezione e inibendo l’assorbimento di Mg e Ca. I loro

prototipi sono furosemide e acido etacrinico, che inducono una diuresi più intensa

rispetto agli altri. Furosemide e torasemide sono legate a proteine plasmatiche e

hanno basso volume di distribuzione; sono somministrati endovena con risposta rapida;

l’effetto di furosemide dura 2-3 ore, quello di torasemide 4-6 ore; sono dose-dipendenti e

utilizzati in caso di edema polmonare, iperkaliemia, insufficienza renale e ipercalcemia;

sono escrete per via biliare e renale e gli effetti collaterali sono ipopotassemia,

ipomagnesemia, ipocalcemia e ototossicità.

I risparmiatori di potassio provocano ipopotassemia e sono detti anche

antialdosteronici, poiché sono antagonisti dell’aldosterone, che è l’ormone del

riassorbimento di Na e H2O. Essi inibiscono il trasportatore deputato all’entrata di Na e

all’uscita di K, evitando squilibri ionici e perdita di K. Appartengono a questa categoria

spironolattone e canrenone: il primo è rapidamente assorbito dall’intestino e

trasformato nel suo derivato attivo, il canrenone. Entrambi hanno durata d’azione di

circa 48 ore. I risparmiatori di potassio causano iperkaliemia, per cui bisogna evitarli in

presenza di patologie renali o assunzione di FANS, β-bloccanti, antagonisti recettoriali

dell’angiotensina o ACE inibitori. Lo spironolattone determina ginecomastia negli uomini e

tensione mammaria nelle donne.

Sistema renina-angiotensina-aldosterone

Il sistema renina-angiotensina regola l’omeostasi cardiovascolare grazie a enzimi quali

renina, ACE, prorenina, angiotensinogeno, angiotensina I e II e recettori

.

dell’angiotensina II; questi ultimi sono distinti in AT , AT , AT , AT AT₁ media

1 2 3 4

vasocostrizione, produzione e liberazione di aldosterone, rilascio di CA, riassorbimento di

H2O e Na. AT₂ determina vasodilatazione, riduce cGMP e pressione arteriosa, modula

canali ionici neuronali, inibisce la crescita cellulare e migliora la funzione cardiaca. AT₃,

detto “non AT₁ non AT₂”, aumenta cGMP attivando la nitrossido-sintasi e producendo

nitrossido, oltre a provvedere allo sviluppo neuronale. AT₄ regola il flusso ematico,

inibisce il riassorbimento di Na ed è vasodilatatore.

La renina è una glicoproteina prodotta dal nefrone che, una volta liberata in circolo,

converte l’angiotensinogeno in angiotensina I. La renina è liberata da segnali di

barocettori delle pareti vasali, chemorecettori del tubulo distale, recettori β-

.

adrenergici e ɑ-adrenergici La secrezione di renina è favorita da ipotensione,

ipovolemia, agenti β-adrenergici e deplezione di Na, mentre è inibita da β-bloccanti,

angiotensina, vasopressina, NA e aldosterone.

L’angiotensina I è trasformata in angiotensina II da un enzima di conversione, ACE.

L’angiotensina II si lega a recettori di fibrocellule muscolari lisce della parete delle

arteriole, mediandone la contrazione, e a recettori del surrene, incrementando

aldosterone e quindi volemia e pressione arteriosa. L’angiotensina III deriva dalla

degradazione dell’angiotensina II e induce contrazione della muscolatura liscia vascolare.

I farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina inibiscono la liberazione di renina,

ACE, bloccano i recettori AT dell’angiotensina II e inibiscono direttamente la renina.

1 ACE-inibitori

Gli ACE-inibitori sono farmaci di elezione dell’ipertensione arteriosa, scompenso

cardiaco e cardiopatica ischemica. Si legano allo Zn dell’ACE inibendo la conversione

dell’angiotensina II, che è vasocostrittrice. Essi riducono la sintesi di angiotensina II,

inibendone gli effetti, oltre a ridurre aldosterone, con riduzione di resistenze vascolari e

pressione arteriosa. Gli ACE-inibitori sono anche venodilatatori in caso di scompenso

cardiaco, non alterano il metabolismo glucidico e lipidico e interferiscono col simpatico.

- Captopril è somministrato oralmente e assorbito nel tratto gastrointestinale; ha

biodisponibilità del 60% a digiuno, del 35-50% a stomaco pieno e del 45% se

somministrato con antiacidi. Si distribuisce in tutto l’organismo tranne nel SNC. Ha

emivita di 2 ore, che aumenta nella terapia cronica. Il picco di risposta ipotensiva si ha

dopo 2-4 ore; è metabolizzato nel fegato ed escreto per il 75% in urina, 20% in feci e una

piccola quota nel latte materno.

- Enalapril deriva da captopril, è idrolizzato nel fegato con formazione del composto

attivo enalaprilato. È somministrato oralmente, è assorbito per il 60% nel tratto

gastrointestinale; raggiunge il picco plasmatico dopo un’ora e dopo 4 ore è rimosso dal

plasma; l’enalaprilato, invece, è presente per 72-96 ore e ha emivita di 30-35 ore; è

eliminato per via renale ed in minor misura con le feci.

- Lisinopril è simile a enalapril, ma non è metabolizzato; ha biodisponibilità del 25%,

ridotta al 16% per insufficienza cardiaca; emivita di 12,5 ore, prolungata a 54 per

insufficienza renale. È escreto con le urine.

- Quinapril è somministrato oralmente, il picco plasmatico è raggiunto entro un’ora con

assorbimento del 60%; ha emivita di un’ora. È de-esterificato nel metabolita attivo

quinaprilato, che raggiunge picchi plasmatici entro due ore ed è eliminato per via

renale.

- Ramipril è somministrato oralmente, ha biodisponibilità del 20%, picco plasmatico è

raggiunto dopo un’ora e ha emivita di circa un’ora. È metabolizzato nel fegato, dove è

idrolizzato nel metabolita attivo ramiprilato.

- Moexipril è somministrato oralmente, è assorbito in modo incompleto nel tratto

gastrointestinale, il picco plasmatico è raggiunto dopo 1,5 ore e ha emivita di 2-9 ore.

Una dose di 15 mg blocca l’ACE per circa 24 ore; è metabolizzato nel fegato ed eliminato

con bile e urine.

Gli ACE-inibitori utilizzati in monoterapia normalizzano i livelli pressori in circa il 50% dei<