Farmacologia, riassunto

La farmacologia

La farmacologia studia l’interazione tra farmaco e organismo, fornendo conoscenze su origine, farmacocinetica, farmacodinamica, usi terapeutici, interazioni tra farmaci e reazioni avverse. Il farmaco è qualsiasi sostanza che, introdotta nell’organismo, induce cambiamenti di funzioni biologiche e può essere curativo o sintomatico, profilattico o diagnostico. Se la modifica indotta dal farmaco è positiva si parla di medicamento, se invece è negativa si parla di veleno: ciò che distingue il medicamento dal veleno è la dose.

I farmaci possono essere naturali se prodotti da microrganismi animali o vegetali, e non naturali se prodotti per sintesi chimica. Il placebo è una sostanza farmacologicamente inerte che provoca un effetto, un sintomo o una malattia. L’efficacia clinica è la capacità di un farmaco di modificare positivamente la storia di una malattia. I farmaci interagiscono con l’organismo tramite recettori, antagonisti chimici e substrati. I recettori sono costituiti da proteine, che possono essere enzimatiche, di trasporto e strutturali.

Farmacodinamica

La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci sull’organismo e il loro meccanismo d’azione. Le variazioni funzionali indotte dal farmaco possono essere stimolanti, se aumentano l’attività funzionale, o inibenti, se la riducono. La variazione è monofasica se l’azione è stimolante o inibente, bifasica se è prima stimolante e poi inibente. La sede dell’azione farmacologica può essere locale o topica, se interessa solo la zona di applicazione del farmaco, regionale, se interessa un’intera regione, sistemica se interessa tutto l’organismo.

L’azione farmacologica ha varie fasi: tempo di latenza, che è l’intervallo tra somministrazione e azione del farmaco; incrementazione, in cui l’azione aumenta; acme, che è il picco massimo d’azione; decremento, in cui l’azione decresce. La dose è il più importante fattore che condiziona l’azione dei farmaci e il rapporto dose-effetto è regolato da due leggi: la prima afferma che “col crescere della dose si ha prima un effetto stimolante e poi a dosi maggiori uno inibente”; la seconda afferma che “col crescere della dose si ha aumento di intensità, frequenza e durata dell’effetto farmacologico e riduzione del tempo di latenza.

L’andamento farmacologico può essere:

• A S italica: è il più frequente e prevede tre fasi: iniziale, in cui a grandi aumenti di dose corrisponde un piccolo aumento dell’effetto; media, in cui a piccoli aumenti di dose corrisponde un grande aumento dell’effetto; terminale, in cui a grandi aumenti di dose corrisponde un piccolo aumento decrescente dell’effetto.
• Parabolico: corrisponde alla fase media e terminale dell’andamento a S italica.
• Rettilineo: in cui a un aumento della dose corrisponde un aumento dell’effetto.

Farmacocinetica

La farmacocinetica studia assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione. Le vie di somministrazione sono distinte in enterali, parenterali ed altre vie. Quelle enterali sono:

• Orale: è la più utilizzata, semplice, sicura e a basso costo; dopo la somministrazione vi è assorbimento da parte della mucosa intestinale, da cui dipendono gli effetti.
• Rettale: caratterizzata da incompleto assorbimento e latenza nell’insorgenza di effetti; è utilizzata per pazienti poco collaborativi come i bambini.
• Sublinguale: evita l’esposizione del farmaco al tratto gastrointestinale, determina rapida comparsa di effetti ed è impiegata in casi di emergenza.

Le vie parenterali necessitano di uno strumento di somministrazione e si distinguono in:

• Endovenosa e intrarteriosa: con effetto quasi immediato e senza assorbimento.
• Intramuscolare: simile a quella endovenosa ma con rapido assorbimento.
• Sottocutanea: ad assorbimento lento e costante, utile per iniezioni di antidolorifici.
• Intratecale: con iniezione nello spazio intermembrana delle meningi ed è utilizzata per anestesie locali e somministrazioni di analgesici e antibatterici.

Altre vie di somministrazione sono: nasale, per farmaci ad azione locale o sistemica; inalatoria di gas e vapori, utile se il bersaglio è il polmone; applicazione a cute e mucose, che può essere topica ad effetto locale, transdermica, se la cute non è il bersaglio ma la superficie assorbente.

I farmaci attraversano le membrane mediante quattro processi:

• Diffusione passiva: avviene secondo gradiente senza energia.
• Diffusione facilitata: avviene secondo gradiente tramite proteine trasportatrici.
• Trasporto attivo: avviene contro gradiente tramite proteine trasportatrici utilizzando ATP.
• Endocitosi: con cui molecole ionizzate attraversano la membrana tramite invaginazione, detta endosoma che, fondendosi coi lisosomi, degrada il farmaco e lo riammette nell’ambiente extracellulare.

L’assorbimento è la fase in cui il farmaco passa dalla sede di somministrazione al torrente ematico ed è influenzato dall’estensione della superficie di contatto, dal tempo di contatto, dall’integrità delle superfici e dalla perfusione ematica, cioè il flusso di sangue che perfonde il tessuto nell’unità di tempo.

La distribuzione è la fase in cui il farmaco passa dal torrente ematico agli organi e tessuti bersaglio. La maggior parte dei farmaci, per circolare nel sangue, si lega all’albumina, ma solo la quota libera di farmaco ha effetto. Un altro fattore che determina la velocità di diffusione è la velocità di perfusione ematica: più un tessuto è vascolarizzato, più velocemente il farmaco raggiungerà il sito d’azione. Lo spazio in cui il farmaco si distribuisce è il volume apparente di distribuzione, che non è alcuno spazio anatomico reale.

Il metabolismo è la fase di trasformazioni enzimatiche che avviene nel fegato e porta una sostanza da lipofila a idrofila. Le reazioni enzimatiche possono essere di fase I e II: le prime comprendono ossidazione, riduzione e idrolisi, aumentano la polarità di un farmaco e fungono da substrato per quelle di fase II, che comprendono condensazione e coniugazione, aumentano l’idrosolubilità del farmaco e facilitano l’escrezione. Se l’attività enzimatica aumenta si parla di induzione, se si riduce si parla di inibizione. Per alcune molecole inattive, dette pro farmaci, il metabolismo produce metaboliti attivi e sostanze tossiche.

L’escrezione può essere renale (urine), epatica (bile e feci) e polmonare (aria). L’escrezione renale dipende da filtrazione, secrezione e riassorbimento: nel primo caso piccole molecole idrofile filtrano per diffusione passiva; nel secondo caso, le molecole non filtrate si spostano verso capillari e la secrezione avviene tramite due sistemi di trasporto, uno per i farmaci acidi e uno per quelli basici; nel terzo caso la parte di farmaco filtrata non ionizzata è riassorbita. Nell’escrezione epato-biliare i farmaci sono eliminati grazie a processi di coniugazione nel fegato con aumento della massa molecolare, grazie a sistemi di trasporto. Il riassorbimento avviene da parte della mucosa intestinale e, attraverso la vena porta, raggiunge fegato e circolazione (circolo enteroepatico). L’escrezione polmonare avviene mediante respirazione ed è importante per gli anestetici volatili e per il monitoraggio da parte del personale sanitario.

L’analisi farmacocinetica quantifica i processi farmacocinetici attraverso parametri quali:

• Emivita: è il tempo di riduzione del 50% di un farmaco dal plasma.
• Biodisponibilità: è la frazione di farmaco non modificata che raggiunge il circolo sanguigno.
• Clearance: è la capacità dell’organismo di eliminare il farmaco ed è proporzionale alla velocità di eliminazione e inversamente proporzionale alla concentrazione plasmatica.
• Volume di distribuzione: relaziona la quantità di farmaco presente nell’organismo con la sua concentrazione plasmatica, per capirne la ripartizione tra plasma e tessuti.
• Monitoraggio terapeutico dei farmaci: determina la loro concentrazione nei liquidi biologici per determinare il regime posologico.

Preparazioni farmaceutiche

I farmaci sono preparati in forme adatte alle vie di somministrazione. I farmaci possono essere officinali, già pronti in farmacia e sempre preparati allo stesso modo; magistrali, non disponibili in farmacia, ma da preparare dietro ricetta del medico; galeniche, non brevettate e preparate liberamente dal farmacista; specialità, brevettate e preparate solo dalla ditta farmaceutica che ne detiene il brevetto.

Il farmaco generico o equivalente è prodotto industrialmente e non protetto da brevetto, è identificato dalla DCI del principio attivo ed è interscambiabile con la specialità medicinale da cui deriva a patto che contenga la stessa quantità di principio attivo; è commercializzato senza marchio ed è scontato di almeno il 20%. Le preparazioni farmaceutiche si ottengono per operazione meccanica, soluzioni, distillazione, estrazione di principi attivi, con e senza eccipienti, con e senza intervento di calore.

Le forme farmaceutiche sono anche classificate in:

• Solido per uso orale (compresse e capsule)
• Liquide per uso orale (sciroppi, infusi e tisane)
• Per applicazione cutanea (creme, pomate e lozioni)
• Per inalazioni (nebulizzatori e inalatori)
• Pressurizzate (spray)
• Parenterali (iniezioni e infusioni)
• Auricolari, nasali e oromucosali (collutori, lavaggi e tamponi)
• Oftalmiche (colliri)
• Somministrabili per le cavità naturali inferiori (supposte e clisteri)

Fattori inerenti al farmaco

Una volta scelto un farmaco bisogna individuare uno schema terapeutico, stabilendo via di somministrazione, dose, intervallo di assunzione e durata del trattamento. La via di somministrazione dipende dalla situazione clinica. In base alla dose lo schema terapeutico può essere: a dosi fisse, in cui si utilizza sempre la stessa dose, a dosi variabili, con aggiustamento in base alla risposta, a dose massima tollerata, con aumento graduale fino alla comparsa di reazioni avverse, a dose minima tollerata, che è inversa a quella precedente.

I farmaci possono essere somministrati più volte al giorno, ma si possono verificare le seguenti situazioni: costanza dell’azione farmacologica, in cui gli effetti non cambiano, accumulo, con progressivo aumento della permanenza del farmaco, ipersensibilità o iperreattività, con aumento di frequenza, intensità e durata dell’azione farmacologica, tolleranza o abitudine, con progressiva perdita di effetto farmacologico.

La tolleranza è una desensibilizzazione in relazione alla dose: per ottenere la risposta attesa occorre usare dosi sempre maggiori. Quando si interrompe la somministrazione del farmaco per cui è comparsa abitudine, si manifestano sintomi astinenziali, che la classificano in semplice, voluttuaria e tossicomanigena: la prima non causa disturbi e non stimola desiderio; la seconda stimola desiderio più o meno intenso; la terza causa crisi d’astinenza.

In base alla velocità d’insorgenza si distingue tra tolleranza acuta o tachifilassi, che si manifesta dopo poche dosi, e cronica o

radio filassi, che si manifesta dopo ripetizione ravvicinata di dosi efficaci. In base ai meccanismi d’induzione, la tolleranza è congenita, determinata sin dalla prima assunzione, acquisita, determinata da cambiamenti di distribuzione, metabolismo e recettoriali, appresa o comportamentale, determinata da meccanismi di compensazione per conservare la funzione in caso di intossicazione. L’accumulo si ha per somministrazioni troppo ravvicinate di un farmaco, cioè prima che sia stata eliminata la dose precedente, con aumento della concentrazione plasmatica e comparsa di effetti tossici; interrotte le somministrazioni l’accumulo si attenua.

Fattori relativi al paziente

I fattori relativi al paziente sono:

• Genetici: distinguono i soggetti in metabolizzatori lenti, che biotrasformano un farmaco in maniera ridotta, e rapidi, in cui può non esserci effetto terapeutico a dosi ripetute perché metabolizzano rapidamente.
• Dietetici: riguardano interazioni tra alimenti e farmaci, con potenziamento di tossicità, fallimento terapeutico o aumento dell’efficacia.
• Relativi al peso: tenendo conto di modifiche di massa corporea e del rapporto tra contenuto idrico e massa adiposa. La stessa dose di un farmaco è più attiva in soggetti magri, che richiedono dosi minori rispetto agli obesi. Un indice più affidabile è la superficie corporea, che tiene conto di peso e altezza ed è importante per gli aggiustamenti delle terapie.
• Età: con differenze tra pazienti pediatrici e geriatrici. Nel paziente pediatrico il legame dei farmaci a proteine plasmatiche è ridotto per la loro più bassa concentrazione. Nei primi 2-3 anni anche la clearance renale è minore per minore flusso ematico renale e minore filtrazione glomerulare. Con l’avanzare dell’età i profili farmacocinetici variano per cambiamenti della composizione corporea, ridotta funzionalità degli organi di eliminazione, ridotta concentrazione di albumina e acqua corporea, incremento del tessuto adiposo, riduzione della funzionalità renale. Inoltre, si riduce l’attività di enzimi epatici e la funzione gastrointestinale. Nell’anziano, infine, vi è ipersensibilità ai farmaci al SNC.
• Sesso: con differente velocità di metabolismo epatico attribuita al diverso rapporto tra ormoni sessuali maschili e femminili. Si hanno diverse risposte ai farmaci anche per diversa quantità di adipe, menopausa, ciclo mestruale, trattamento con contraccettivi e gravidanza.
• Stati patologici: come alterata funzione epatica, insufficienza renale, patologie gastrointestinali, insufficienza circolatoria e polmonare e ipertiroidismo.

Interazioni tra farmaci

La somministrazione di due o più farmaci insieme può sia migliorare il risultato terapeutico che causare risultati negativi. Le interazioni farmacocinetiche riguardano l’interferenza di un farmaco coi processi farmacocinetici di un altro. Esse:

• Condizionano velocità d’assorbimento e quantità di farmaco assorbita.
• Incrementano la quota libera di farmaco a causa dello spiazzamento farmacologico, che si verifica quando un farmaco legato ad una proteina plasmatica è liberato da un’altra sostanza più affine a quel sito di legame: ciò incrementa la quota libera di farmaco primariamente legato con aumento dell’effetto farmacologico.
• Influenzano il metabolismo, a causa di induzione e inibizione enzimatica o di competizione tra due farmaci per lo stesso enzima.
• Influenzano l’escrezione quando più farmaci utilizzano lo stesso sistema di trasporto.

Le interazioni farmacodinamiche nascono dalla combinazione di meccanismi d’azione dei farmaci sui siti bersaglio. Esse sono positive se migliorano l’attività terapeutica, negative se la riducono. Coinvolgono i recettori nel rapporto agonisti/antagonisti: due agonisti dello stesso recettore sommano i loro effetti, gli antagonisti, invece, riducono gli effetti degli agonisti. Altre invece sono legate a flussi ionici e relativi canali.

Risposte abnormi alla somministrazione dei farmaci

La somministrazione dei farmaci può provocare reazioni idiosincratiche e allergiche. Le reazioni idiosincratiche si hanno quando un soggetto manifesta eccessiva reazione patologica quando entra in contatto col farmaco. Si manifestano fin dalla prima somministrazione, non sono dose-dipendenti, sono imprevedibili e spesso molto gravi. Sono dovute ad alterazioni genetiche, con sintesi di enzimi alterati e comparsa di effetti tossici o assenza dell’effetto farmacologico.

Le reazioni allergiche si verificano dopo esposizione a un farmaco, che si comporta da antigene, legandosi a proteine ematiche o tissutali e formando complessi antigenici che producono immunoglobuline (IgE, IgG, IgM, IgA). Esse possono essere:

• Anafilattiche: per interazione delle IgE con mastociti e basofili, che libera mediatori responsabili di vasodilatazione, edema e infiammazione. Si presentano in tempi brevi con orticaria, vomito, diarrea, edema, broncospasmo, collasso circolatorio e morte. L’intervento terapeutico deve essere immediato per mantenere la pervietà delle vie aeree, ricorrendo in casi gravi a intubazione tracheale, massaggio cardiaco, somministrazione di adrenalina, antistaminici o corticosteroidi.
• Citolitiche o citotossiche: mediate da IgG e IgM, sono a carico di emazie, neutrofili, piastrine, cellule renali e vie escretrici e sono trattate con glucocorticoidi.
• Mediate da immunocomplessi: si depositano nell’endotelio vascolare, causando malattia da siero, polmoniti, vasculiti e sindromi lupoidi.
• Cellulo-mediate: da linfociti T e macrofagi, in cui le cellule entrano in contatto con l’antigene, causando infiammazione per la produzione di citochine. Causano dermatite, febbre e stomatite.
• Pseudo-allergiche: causate da analgesici e FANS, che mimano i sintomi di patologie immunologiche con cui hanno meccanismi in comune. Sono causate da azione degranulante su mastociti e basofili, squilibrio del sistema ciclossigenasi-lipossigenasi con aumento di leucotrieni, presenza di sostanze con istamina.

Farmacologia cellulare e molecolare

I farmaci interagiscono con enzimi, canali ionici, trasportatori e recettori. L’interazione farmaco-recettore è reversibile se coinvolge legami ionici, a H, interazioni di Van der Waals e idrofobiche, irreversibile se coinvolge legami covalenti.

Teorie dell'interazione farmaco-recettore

• Teoria dell’occupazione di Clark: secondo cui l’interazione farmaco-recettore avviene quando... (testo incompleto).