farmacologia riassunto

Farmaci per il trattamento dei disturbi psichiatrici

Ansiolitici e ipnoinduttori

I farmaci ansiolitici hanno un effetto tranquillizzante, mentre il farmaco ipnoinduttore (ipnotico-sedativo) è in grado di indurre sonnolenza. I farmaci maggiormente utilizzati appartengono alle seguenti categorie:

• Benzodiazepine (BDZ): Agiscono sul recettore GABA A come modulatori allosterici e sono in grado di aumentare la frequenza di apertura del canale mediante un sito di legame diverso. Distribuzione dipende dalla liposolubilità.

Metabolizzazione epatica → Eliminazione renale → Utilizzo cronico tolleranza e dipendenza → Effetti collaterali azione sul SNC. Le benzodiazepine si classificano in base alla loro emivita in:

• Emivita brevissima: Brotizolam, Midazolam, Triazolam
• Emivita breve: Alprazolam ≤ 6 ore, Oxazepam, Temazepam, Lorazepam, Lormetazepam
• Emivita media da 6 a 12 ore: Bromazepam, Flunitrazepam, Estazolam, Nitrazepam
• Emivita lunga 12-24 ore: Clordiazepossido, Diazepam, Flurazepam

• Derivati non benzodiazepinici: Vengono definiti anche farmaci Z. Zolpidem → classe delle imidazopiridine. Rapida insorgenza d’azione e breve emivita (2-4 ore). Zaleplon → È una pirazolo-pirimidina. Metabolizzazione epatica. Emivita di circa 1 ora.

• Barbiturici: Agiscono come antagonisti del GABA, prolungando l’apertura del canale del Cl. Vengono utilizzati per: induzione dell’anestesia, trattamento a lungo termine dello stato di male epilettico, delle convulsioni tonico-cloniche e dell’eclampsia. Gli effetti collaterali sono dovuti alla depressione sul SNC.

In base alla durata d’azione si dividono in:

• Emivita brevissima 20 min: Tiopentale
• Emivita breve 3-8 ore: Pentobarbital, Secobarbital, Amobarbital
• Emivita lunga 1-2 giorni: Fenobarbital, Metilfenobarbital, Barbexaclone, Primidone

• Melatonina: Ormone prodotto dalla ghiandola pineale. Viene utilizzato per il trattamento a breve termine dell’insonnia in pazienti di età ≥ 55 anni. L’emivita è di circa 3-4 ore e l’eliminazione è renale.

Antidepressivi

La depressione si divide in: sindromi depressive pure e sindromi in associazione ad uno stato maniacale. Vi sono due ipotesi per spiegare le basi biochimiche della depressione:

1. Ipotesi aminergica: carenza di serotonina e noradrenalina
2. Ipotesi recente: alterazioni a livello cerebrale nei processi di neuroplasticità per presenza di una vulnerabilità genetica influenzata da eventi ambientali avversi

Gli antidepressivi si dividono in:

• Antidepressivi triciclici (TCA): Inibiscono la ricaptazione delle monoamine (noradrenalina, serotonina e dopamina).

Effetti collaterali: Muscarinici (tachicardia, tremore), Antimuscarinici (ritenzione urinaria, secchezza fauci, visione offuscata), Cardiovascolari (ipotensione, alterazioni elettrocardiografiche).

I principali esponenti sono: Amitriptilina, Nortriptilina, Imipramina, Trimipramina, Dosulepina.

• Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI): Farmaci di prima scelta nella depressione maggiore. Nei bambini inducono l’aumento dell’attività motoria, mentre vengono preferiti dai pazienti per un’inferiore tossicità.

Effetti collaterali: Disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, calo ponderale); Disturbi sessuali; Ansia; Tremore.

I farmaci appartenenti a questa classe sono: Fluoxetina, Citalopram, Escitalopram, Paroxetina, Fluvoxamina, Sertralina.

• Inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SNRI): Gli SNRI determinano un aumento della trasmissione serotoninergica e/o noradrenergica. Vengono impiegati per il trattamento della depressione maggiore, del disturbo d’ansia generalizzato e del dolore neuropatico diabetico periferico. L’emivita varia da 5 a 11 ore.

I principali esponenti sono: Venlafaxina, Duloxetina.

Effetti collaterali: Cefalea; Disturbi gastrointestinali (nausea, stipsi); Disturbi sessuali.

• Inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO): Vengono impiegati in ambito psichiatrico, ma sono stati via via abbandonati a causa dell’interazione con altri farmaci o alimenti. I pazienti, infatti, devono seguire una dieta molto selettiva. Nonostante questo, vengono utilizzati per il trattamento della depressione maggiore, nei disturbi del panico, nei disturbi di ansia generalizzata, nelle fobie sociali, nei disordini ossessivo - compulsivi e nei disturbi alimentari.

MAO-A: responsabile del metabolismo di noradrenalina, serotonina e tiramina. I farmaci utilizzati sono: Fenelzina, Tranilcipromina, Isocarboxazide.

MAO-B: responsabile del metabolismo della dopamina. I farmaci utilizzati sono: Selegilina, Rasagilina.

Effetti collaterali: Epatotossicità; Ipertensione; Interazioni alimentari.

• Altri antidepressivi: Bupropione: inibisce il trasportatore della noradrenalina e della dopamina. Viene utilizzato per il trattamento degli episodi di depressione maggiore, per la sintomatologia da astinenza e il carving da nicotina. Emivita di 20 ore.

Effetti collaterali: Agitazione; Insonnia; Reazione di ipersensibilità; Anoressia.

Mirtazapina: blocca la trasmissione noradrenergica, serotoninergica e istaminergica. Viene utilizzata nel trattamento della depressione maggiore. Emivita media di circa 20-40 ore ed eliminazione biliare e renale.

Effetti collaterali: Sedazione; Aumento dell’appetito e del peso corporeo; Secchezza delle fauci; Capogiri; Stipsi.

Trazodone: si utilizza per il trattamento dei disturbi depressivi con o senza componente ansiosa. È un inibitore della ricaptazione della serotonina ed un antagonista dei recettori 5-HT. Emivita è di 12 ore.

Effetti collaterali: Sonnolenza; Priapismo; Ipertensione arteriosa ortostatica.

Ademetionina: viene utilizzato per il trattamento delle sindromi depressive di lieve entità. Supera la barriera ematoencefalica, aumenta la concentrazione di ademetionina liquorale ed aumenta nell’encefalo il turnover di serotonina e noradrenalina.

Antipsicotici

Si utilizzano per il trattamento degli episodi acuti e nel trattamento cronico della schizofrenia, nelle sindromi schizoaffettive, negli episodi maniacali delle sindromi bipolari, nel trattamento di sintomi psicotici associati alla demenza di Alzheimer e nel trattamento della sindrome di Gilles de la Tourette. I farmaci si dividono in:

• Tipici (antagonisti della dopamina): Fenotiazine - Attenuano rapidamente i sintomi positivi, inducendo indifferenza emotiva e rallentamento psicomotorio.

Con catena laterale alifatica:

• Clorpromazina: ha un elevato legame con le proteine plasmatiche e si distribuisce in tutto l’organismo. Attraversa la barriera ematoencefalica, la placenta e il latte materno. L’eliminazione è molto lenta e subisce il ricircolo enteroepatico.
• Levomepromaziona: si somministra solo per via orale ed è molto simile alla Clorpromazina.
• Promazina: ha un’elevata affinità per i recettori istaminergici H₁, mentre ha una bassa affinità per i dopaminergici D₂, serotoninergici 5-HT e muscarinici. Ha un’emivita di 6 ore ed eliminazione urinaria.

Con struttura piperazinica:

• Flufenazina: si pensa agisca bloccando i recettori dopaminergici, α-adrenergici e muscarinici. Composto altamente lipofilo e viene rilasciato lentamente dal tessuto adiposo. Viene eliminato con le feci e le urine.
• Perfenazina, Trifluoperazina: si distribuiscono in tutti i tessuti e vengono eliminate inalterate o sottoforma di metaboliti.

Con struttura piperidinica:

• Periciazina: presenta un forte effetto sedativo e regolatore dell’umore e consente una normalizzazione del sonno. L’eliminazione avviene per via renale ed, in misura minore, per via biliare.

• Derivati del butirrofenone: Aloperidolo: antagonista non selettivo dei recettori della DA con attività sui recettori α-adrenergici. Buona biodisponibilità, elevato legame plasmatico, emivita di 24 ore ed eliminazione per via urinaria o fecale.
• Bromperidolo: differenza con l’aloperidolo → sostituzione di un Cl con un Br.
• Droperidolo: usato per la prevenzione ed il trattamento di nausea e vomito post-operatorio in adulti e bambini, per la prevenzione di nausea e vomito provocati da derivati di morfina durante l’analgesia post-operatoria negli adulti.

• Derivati dell’indolo: Ziprasidone: elevata affinità sia per i recettori dopaminergici D₂ sia per i recettori serotoninergici 5-HT_2A. Si utilizza per il trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare. Elevato legame con le proteine plasmatiche; metabolismo epatico; eliminazione urinaria e fecale.

• Derivati del tioxantene: Zuclopentixolo: elevata attività nei confronti dei recettori dopaminergici del sistema mesolimbico, sui recettori muscarinici e sui recettori α-adrenergici, serotoninergici e istaminergici. Metabolismo epatico con formazione di metaboliti inattivi. Effetti collaterali sindrome neurolettica maligna. Tolleranza.

• Derivati della difenilbutilpiperidina: Pimozide: viene impiegato per la terapia antipsicotica di mantenimento di lunga durata in pazienti psicotici cronici e acuti. Eliminazione renale.

• Diazepine e derivati: Vengono utilizzate per il trattamento della schizofrenia e della mania da moderata a grave. Sono affini per diversi tipi recettoriali come quelli dopaminergici (D₁-D₄), serotoninergici, muscarinici, α-adrenergici, istaminergici (H₁). Sono metabolizzati a livello epatico. I principali esponenti sono: Clozapina, Olanzapina, Quetiapina.

• Benzamidi: Vengono utilizzati per il trattamento a breve o medio termine della distania. Presentano un’elevata affinità per i recettori dopaminergici D₂ e D₃. Sono escreti per via renale con farmaco immodificato. Effetti collaterali EPS; Disturbi gastrointestinali; Aumento di peso; Insonnia; Ansia; Agitazione. Le benzamidi sono: Amusulpride, Levosulpride, Sulpride, Tiapride.

• Altri psicotici: Riserpidone: utilizzato per il trattamento della schizofrenia, della mania e del disturbo bipolare. Antagonista selettivo monoaminergico con elevata affinità per i recettori dopaminergici D₂ e serotoninergici 5-HT_2A. Emivita di circa 24 ore.

Effetti collaterali: insonnia; EPS; Sonnolenza; Cefalea; Aumento di peso; Tachicardia.

Aripiprazolo: viene impiegato per il trattamento della schizofrenia, a partire dai 15 anni; per il trattamento di episodi maniacali da grado moderato a severo in pazienti affetti da disturbo bipolare. È sia un agonista parziale dei recettori dopaminergici D₂ e serotoninergici 5-HT_1A sia un antagonista per i recettori serotoninergici 5-HT_2A. Ha un elevato legame con le proteine plasmatiche. Metabolismo epatico ed escrezione fecale.

Effetti collaterali: Aumento di peso; Visione offuscata; Irrequietezza; Insonnia; Ansia; Rischio suicidario.

Paliperidone: viene utilizzato per il trattamento degli episodi maniacali o psicotici del paziente adulto schizofrenico e per il trattamento della schizofrenia nei pazienti adulti. Si lega ai recettori dopaminergici D₂ e serotoninergici 5-HT₂; blocca i recettori adrenergici α₁ e α₂ ed istaminici H₁. Escrezione per via renale.

Effetti collaterali: Aumento di peso; Sedazione.

Farmaci per la terapia della mania e del disturbo bipolare

Il disturbo affettivo bipolare è un disturbo emotivo, caratterizzato da episodi maniacali ciclici. Le cause non sono ancora note, ma sembra che ci sia una preponderanza dell’attività catecolaminergica. L’età tipica di esordio è tra i 20 e i 30 anni.

Carbonato di litio: farmaco anti-maniacale e stabilizzante dell’umore per prevenire i cambiamenti d’umore nel paziente bipolare sembri aumenti alcune azioni della serotonina e la sintesi di acetilcolina, aumentando la captazione di colina nelle terminazioni nervose; interagisce con numerosi enzimi presenti nell’organismo. Assorbimento rapido e completo. Escrezione tramite le urine. Emivita di circa 20 ore.

Effetti collaterali: Tremore; Diminuzione della funzione tiroidea; Polidipsia; Poliuria; Edema e Sindrome bradicardia-tachicardia.

Acidovalproico: farmaco antiepilettico in grado di esercitare effetti anti-maniacali.

Vantaggio: Tollerabilità.

Carbamazepina: farmaco antiepilettico ed è efficace sia nella profilassi che nel trattamento del disturbo bipolare.

Olanzapina: Antipsicotici. Trattamento dell’episodio acuto della mania.

Risperidone: Utili nel periodo iniziale.

Farmaci analgesici oppioidi

Gli analgesici oppioidi creano tolleranza e dipendenza fisica. Assorbimento: elevato effetto di primo passaggio. Gli oppioidi più lipofili vengono assorbiti velocemente. Distribuzione: si legano alle proteine plasmatiche con vario grado di affinità e si localizzano in elevate concentrazioni in tessuti altamente perfusi (encefalo, polmoni, fegato, reni, milza). Il muscolo scheletrico rappresenta il serbatoio di riserva, mentre il tessuto adiposo è responsabile dell’accumulo. Metabolismo: metaboliti polari rapidamente escreti attraverso le urine. L’emivita può essere aumentata dalla co-somministrazione di probenecid o altri farmaci che inibiscono il trasportatore di farmaci P-glicoproteina.

Escrezione: prevalentemente tramite le urine come metaboliti polari o immodificati. I composti coniugati sono escreti anche attraverso la bile.

• Peptidi oppioidi endogeni: Svolgono un ruolo sensoriale mediante un’inibizione delle risposte a stimoli dolorosi, un ruolo modulatorio a livello del tratto gastrointestinale, endocrino e autonomo, un ruolo emozionale ed un ruolo cognitivo nella modulazione dell’apprendimento e della memoria.

A questa classe troviamo: Enkefaline, Endorfine, Dinorfine.

• Morfina: Mima l’azione delle endorfine. Gli oppioidi possono aver attività agonista piena, agonista parziale e antagonista. I recettori oppiodi (μ, δ, κ) sono distribuiti nell’encefalo, nel midollo spinale ed in periferia.

Effetti sul SNC: Analgesia; Alterazioni dell’umore e proprietà di gratificazione; Depressione respiratoria (= riduzione della risposta dei centri respiratori del tronco celebrale alla CO₂ e deprimono anche i centri pontini e bulbari); Effetto antitussivo o bechico (= deprimono il riflesso della tosse mediante un’azione diretta sul centro della tosse localizzato a livello bulbare); Miosi (= costrizione della pupilla attraverso un effetto stimolatore sul nervo parasimpatico che la innerva); Effetti su nausea ed emesi (= stimolazione diretta dei chemocettori del centro del vomito situato nell’area postrema del bulbo); Rigidità del tronco (= azione a livello spinale e sovra spinale); Convulsioni (= inibizione del rilascio di GABA da parte degli interneuroni); Temperatura (= mediata dall’azione di peptidi oppioidi nel SNC).

Effetti periferici: Apparato cardiovascolare (accentuazione dell’ortostatismo fino alla sincope); Apparato gastrointestinale (stipsi attraverso il plesso nervoso mioenterico, a livello dell’intestino tenue si ha un aumento di spasmi periodici, si ha un ritardo del transito di massa fecale con maggior assorbimento di acqua); Vie biliari (contrazione della muscolatura liscia delle vie biliari e possono causare coliche); Apparato urinario (deprimono la funzionalità renale); Utero (tono uterino ridotto e prolungamento del travaglio); Apparato neuroendocrino (liberazione di ADH, prolattina e somatotropina ed inibizione del rilascio di luteinizzante); Prurito (= arrossamenti cutanei dovuti ad effetti centrali ed alla liberazione di istamina).

Effetti collaterali: sedazione; nausea e/o vomito (= stimolazione diretta del centro del vomito); stipsi (= Metilnaltrexone è il farmaco antagonista); prurito (= liberazione di istamina); euforia; disforia; confusione; ipotensione e bradicardia; effetti neuroendocrini ed immunologici; depressione respiratoria (= sovradosaggio accidentale o addiction).

Farmaci per il trattamento dell'epilessia

Le epilessie sono sindromi cerebrali croniche, caratterizzate da episodi parossistici causati da anomalie dell’attività di neuroni cerebrali, dovute alla scarica eccessiva di un pool neuronale. La crisi epilettica è la conseguenza di un’alterazione dei meccanismi regolatori inibitori (GABA) ed eccitatori (glutammato) che modulano lo stato di polarizzazione della membrana neuronale. La terapia antiepilettica è sintomatica, in quanto diminuiscono la frequenza e la severità delle crisi convulsive, cercando di ottimizzare la qualità della vita.

• Barbiturici: GABA-agonisti (GABA_A), aumentando la conduttanza degli ioni Cl- → iperpolarizzazione post-sinaptica depressione dell’attività neuronale.

Fenobarbital: è efficace nelle crisi generalizzate convulsive, nelle mioclonie e nelle crisi parziali. Emivita lunga. Può provocare: sonnolenza e disturbi della parola; alterazioni articolari; deficit della vitamina D e K. È teratogeno.

Pirimidone: è un analogo del Fenobarbital. È assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale. La sua emivita è di 10 ore.

Barbexaclone: Propilexidina (= azione risvegliante) + fenobarbital → diminuisce l’effetto sedativo del farmaco. Può provocare: diminuzione dell’appetito, insonnia, aumento dell’ansia e disturbi comportamentali.