Riassunto completo Fisiopatologia di Bernardi e Damiani

Shivering thermogenesis

Il processo di produzione di calore endogeno è dovuto alle reazioni metaboliche che consumano ATP nel lavoro muscolare (ATPasi miosinica, recupero Ca sarcoplasmatico, Na/K ATPasi).

Sudore

Il sudore è un liquido ipotonico ricco di sali, con composizione simile al plasma privato delle proteine. Contiene dermicidina, una proteina con attività antibatterica, che viene secreto dalle ghiandole sudoripare. Dopo la sua secrezione, è l'evaporazione che permette la dispersione di calore, rappresentando il principale meccanismo di termodispersione. Le ghiandole sudoripare sono stimolate dall’innervazione simpatica colinergica, ad eccezione di quelle del palmo della mano. La sudorazione è stimolata dall’aumento della temperatura core, con una relazione inversa: maggiore è la temperatura cutanea, minore sarà la temperatura ipotalamica a cui si avrà lo stimolo di sudorazione. Inoltre, l'attività fisica può stimolare la sudorazione. L’efficienza di questo meccanismo è legata alla pressione di vapore acqueo.

Ipertermia

Con ipertermia si intende l’innalzamento della temperatura corporea al di sopra dei valori normali imposti dal set point ipotalamico, e può essere febbrile o non febbrile.

Colpo di calore classico (heat stroke)

Il colpo di calore classico rappresenta la fase finale di uno spettro continuo di disturbi (heat stress, heat exhaustion, heat stroke) legati all’aumento della temperatura corporea dovuto all’esposizione alla temperatura ambientale. La triade diagnostica è formata da ipertermia rettale (>40°C), disturbi neurologici e anamnesi positiva per esposizione al calore ambientale. Le cause dell’heat stroke includono l’aumento della temperatura ambientale, che rende inefficaci i meccanismi di dispersione non evaporativi, e l’aumento della pressione di vapore acqueo che porta il sudore alla mancata evaporazione, con conseguente perdita di liquidi senza una diminuzione della temperatura. Ciò comporta una diminuzione della volemia, che può portare a shock ipovolemico, e un aumento della viscosità del sangue con maggior carico per il cuore (inspissatio sanguinis).

Modificazioni emodinamiche

• Si ha una vasodilatazione cutanea per cercare di aumentare la termodispersione.
• Aumento della gittata cardiaca.
• Aumento della frequenza cardiaca (insorgenza di disturbi del ritmo e della conduzione) e respiratoria (alcalosi).

La risposta al calore entra in un circolo vizioso che porta allo shock quando >30% della gittata viene inviato alla cute, in quanto si ha uno shock circolatorio accentuato dai problemi ipotalamici (l’ipotalamo soffre alle alte temperature e perde la sua capacità regolatoria). Si aggiungono inoltre i danni diretti del calore sulle cellule che rilasciano DAMPs, che legando i PPR stimolano una SIRS (sindrome da risposta infiammatoria sistemica). Questa viene anche stimolata dai PAMPs dei batteri intestinali, in quanto si ha ischemia intestinale con danno della parete. La tappa finale è l’insufficienza multiorgano.

Exertional heat stroke

È un colpo di calore causato dall’aumento della temperatura core per cause ambientali e per l’esercizio fisico. Quest’ultimo può diventare un problema in quanto la contrazione muscolare genera calore e perché necessita di un apporto volemico maggiore, comportando quindi un minor volume disponibile per la termodispersione cutanea. Questa situazione, se non viene modificata e se l’esercizio si protrae a lungo, porta a un circolo vizioso che vede necessariamente l’aumento della portata cardiaca e quindi del rischio di uno shock cardiogeno. Le persone più a rischio sono soggetti non allenati che si allenano nelle ore più calde della giornata o in ambienti non adatti, oppure con vestiti non traspiranti. Gli atleti invece sono protetti da meccanismi di adattamento che coinvolgono il cosiddetto cuore d’atleta (ipertrofia eccentrica e bradicardia), che garantisce una maggiore portata, dall’adattamento del microcircolo sottocutaneo e dall’aumento del contenuto di acqua corporea.

Acclimatazione

Si ha inoltre un meccanismo compensatorio chiamato acclimatazione, che comprende una serie di adattamenti che coinvolgono il sistema cardiocircolatorio, il sistema renina-angiotensina-aldosterone, un’aumentata attività sudoripara (iperplasia ghiandolare e abbassamento della soglia di sudorazione), l'espansione della volemia e l’aumento delle heat shock proteins.

Colpo di sole (sun stroke)

Il colpo di sole è un’ipertermia dovuta all’effetto diretto di irraggiamento del sole sui nuclei termoregolatori del tronco encefalico.

Feocromocitoma

È un tumore secernente catecolamine della midollare del surrene che causa un’ipertermia per diminuzione della termodispersione. Le catecolamine, infatti, determinano vasocostrizione dei capillari cutanei impedendo così la dispersione di calore. Inoltre, stimolano la trasformazione del tessuto adiposo bianco (soprattutto quello perirenale) in tessuto adiposo bruno, aumentando così il metabolismo basale.

Ipertiroidismo

L'ipertiroidismo può essere causa di un’ipertermia da cause endogene per aumentata produzione di calore, in quanto gli ormoni tiroidei sono disaccoppianti nella reazione di fosforilazione ossidativa. Inoltre, stimolano la differenziazione delle fibre muscolari lente in rapide. Queste ultime hanno una quantità maggiore di Na/K ATPasi e di Ca ATPasi (reticolo sarcoplasmatico), determinando quindi una produzione di calore maggiore in caso di contrazione.

Ipertermia maligna

È una condizione patologica associata a una mutazione puntiforme genetica autosomica dominante, che provoca la sostituzione di un amminoacido a livello del canale di rilascio del calcio del reticolo sarcoplasmatico associato a DHPR localizzato a livello delle cisterne terminali. Questa mutazione comporta che, in presenza di alogeni (es. anestetico), il canale Ryr sia costitutivamente aperto, comportando una contrazione massiva dei muscoli. Inoltre, la Ca ATPasi del reticolo che cerca di riportare il Ca al suo interno lavora in un circolo futile, causando solamente un consumo di ATP e quindi produzione di calore. Si è inoltre dimostrato che anche i mitocondri, cercando tramite una pompa di portare al loro interno il Ca, determinano a loro volta un aumento della produzione di calore.

Prevenzione

Per la prevenzione si può usare il contracture test, in cui si preleva un po' di muscolo e poi in vitro si aggiunge caffeina. Se la curva concentrazione caffeina-contrazione è spostata a sinistra, è indice di rischio per ipertermia. Si può anche usare alogeni. Se si ha negatività in entrambi i test, è possibile escludere il rischio, ma ci possono essere casi equivoci in cui è consigliata l’analisi genetica.

Ipertermia febbrile

L'ipertermia febbrile è dovuta all’innalzamento del set point ipotalamico, che porta quindi a un aumento della temperatura core.

Eziologia e patogenesi febbre

La febbre implica un processo infiammatorio che può avere cause endogene (citochine prodotte da cellule infiammatorie quali IL-1, IL-6 e TNF-alpha) o esogene (esotossine o pirogeni esogeni che attivano i toll-like receptors) e coinvolge le cellule quali PMN e macrofagi. Le citochine agiscono a livello sistemico determinando la produzione di PGE2 (prostaglandina che si forma per azione di una ciclossigenasi che utilizza come substrato acido arachidonico). Questa prostaglandina raggiunge l’ipotalamo dove è la causa del resetting della temperatura.

Fisiopatologia febbre

• Adattamenti del SNA: si nota un aumento della scarica simpatica che determina aumento della frequenza cardiaca, tachipnea, aumento del metabolismo basale e vasocostrizione cutanea. Si ha quindi ritenzione di calore e aumento della sua produzione.
• Adattamenti endocrini (dipendenti da IL-6): aumentano le concentrazioni di glucocorticoidi, catecolamine, glucagone e GH. Ha un effetto soprattutto sulla secrezione di ADH che stimola quindi la ritenzione di liquidi.
• Adattamenti metabolici: L’IL-1 media un aumento del catabolismo proteico, ciò comporta la liberazione di amminoacidi (in particolare alanina) che vengono utilizzati nei processi di gluconeogenesi. Per quanto riguarda il metabolismo glucidico, abbiamo complessivamente una iperglicemia dovuta in primis all’effetto del glucagone e accentuata da numerosi meccanismi quali la gluconeogenesi (da alanina e da acido lattico e piruvico), la glicogenolisi, insulino-resistenza muscolare e adiposa (TNF-alpha, glucocorticoidi e GH). Questa situazione ha il preciso scopo di permettere a tessuti come cervello e cuore (insulino-indipendenti) un maggior apporto di glucosio. Infine, si ha una iperlipemia in quanto si ha una lipolisi che permette di avere acidi grassi liberi per le reazioni energetiche.

Parametri ematochimici

Essendo la febbre una risposta di fase acuta, è possibile notare anche le altre risposte di fase acuta mediate dal fegato quali aumento della VES, aumento di fibronectina, iposideremia, aumento del complemento, aumento PCR, leucocitosi e trombocitosi.

Shear stress

Lo shear stress è uno stress endoteliale dovuto al flusso non laminare del torrente ematico. È associato all’ipertensione ed è un fattore di rischio nello sviluppo di una placca aterosclerotica.

Sindrome di Carrefour

La sindrome di Carrefour è una sindrome in cui è possibile osservare la formazione di placche aterosclerotiche in zona di biforcazione delle arterie. Ciò è dovuto al fatto che in queste zone il flusso ematico si fa turbolento causando shear stress con conseguente attivazione endoteliale.

Placca aterosclerotica matura

La placca aterosclerotica matura avanzata è la forma finale della trasformazione dell’ateroma. Essa è caratterizzata da un core necrotico centrale ricco in cristalli di colesterolo (rilasciato da cellule schiumose necrotiche), da un cappuccio fibroso che sormonta il core e protrude verso il lume arterioso. Questo è composto da miofibroblasti, ossia cellule muscolari lisce della tonaca muscolare che, sotto lo stimolo infiammatorio (PDGF), sono stimolate alla crescita e alla differenziazione con acquisizione di fenotipo fibroblastico. Infine, si possono notare le spalle, ossia le zone laterali della placca in cui sono visibili cellule infiammatorie quali linfociti e cellule schiumose.

Complicanze placca aterosclerotica

• Trombosi dovuta alla formazione del trombo al di sopra della placca (sia in presenza di ulcerazioni di quest’ultima che in assenza). Avviene se il flusso rallenta (es. coronarie) e un fattore di rischio è la concentrazione ematica di Lp(a) (LDL+apoproteina) che interferisce con il processo di fibrinolisi. La trombosi può essere dovuta anche a un frammento di trombo che diventa un embolo circolante.
• Ulcerazione della placca da cui possono distaccarsi dei pezzi (trombosi) o addirittura il core necrotico con conseguente embolia grassosa. Solitamente le placche che vanno incontro ad ulcerazione sono sprovviste di cappuccio fibroso.
• Vasospasmo indotto da serotonina e trombossano prodotti dalle piastrine (trombo sulla placca).
• Formazione di un aneurisma che può andare incontro a rottura.
• Emorragia subintimale dovuta alla rottura dei vasa vasorum che irrorano la tonaca media.

Ruolo protettivo attività fisica aerobica

• Verso l’iperlipidemia: le fibre rosse stimolate dall’attività fisica utilizzano acidi grassi per la produzione di Acetil-CoA, come conseguenza si avrà una diminuzione dei livelli di lipidi circolanti. Si è inoltre visto che l’attività fisica diminuisce la quantità di colesterolo totale e il rapporto LDL/HDL.
• Verso il diabete mellito: si attiva il processo di traslocazione di GLUT4 sulla membrana plasmatica (tramite AMPK), inoltre dopo l’esercizio il muscolo ha un metabolismo glucidico elevato per 24/48 ore. Infine, l’esercizio per lunghi periodi stimola l’espressione cronica di GLUT-4.
• Verso l’ipertensione: tramite il riflesso barocettore dovuto all’esercizio prolungato che stimola per lunghi periodi i barocettori, che poi scaricano sul parasimpatico diminuendo bpm e pressione media. Inoltre, si ha un processo di adattamento e rimodellamento vascolare, con aumento del calibro delle arterie (arteria d’atleta).

Aneurisma

Con aneurisma si intende una dilatazione locale di un’arteria o di una cavità cardiaca, dotata di parete propria, in continuità con il circolo arterioso, e che deve la sua formazione all’alterazione strutturale (perdita di elasticità a seguito di eventi lesivi) della parete stessa.

Aneurisma a bacca

Gli aneurismi congeniti a bacca colpiscono il circolo del Willis (unione di arteria basilare, carotide esterna ed interna), colpiscono il 1-5% della popolazione e vanno incontro a rottura nel 20-50% dei casi in seguito a fattori predisponenti quali ipertensione, traumi, fumo, alcool, cocaina.

Aneurisma sifilitico dell’aorta

È una malattia causata dal treponema pallidum (batterio che causa sifilide) che raggiunge la tonaca media dell’arco aortico, determinando un’arterite con formazione di gomme sifilitiche (granulomi immunitari) che compromettono la resistenza strutturale aortica, determinando la formazione dell’aneurisma.

Aneurisma di Rasmussen

L'aneurisma di Rasmussen è dell’arteria polmonare, dovuto al micobatterio della tubercolosi che dal parenchima polmonare per contiguità infetta la parete arteriosa (arteria polmonare) dove causa la formazione di granulomi tipici, indebolendo la struttura arteriosa e causandone la dilatazione. In caso di rottura in cavità polmonare si avrà emottisi.

Poliarterite nodosa

La poliarterite nodosa è una sindrome da immunocomplessi che si depositano sulla superficie arteriosa causando l’attivazione del complemento, che tramite reazione infiammatoria causa l’alterazione strutturale dell’arteria. Questa sindrome è caratterizzata dalla presenza di numerosi piccoli aneurismi.

Malattia di Kawasaki

È una vasculite idiopatica che colpisce le coronarie negli infanti e che causa aneurismi.

Aneurisma da Marfan

L'aneurisma da Marfan è dovuto all’alterazione della fibrillina 1, che è una componente fondamentale della MEC e costituisce le fibre elastiche. La sua mutazione o assenza causa quindi una maggiore rigidità dell’elastina aortica, con conseguente formazione di un aneurisma.

Aneurisma cardiaco

Gli aneurismi cardiaci si formano in conseguenza a un infarto o a una cardiomiopatia. Queste due situazioni patologiche causano infatti alterazioni della struttura cardiaca e si può venire a determinare la formazione di un aneurisma cardiaco.

Trombo

Il trombo è una massa solida, formata da tutti gli elementi del sangue, adesa alla parete vascolare o alle cavità cardiache, che si forma esclusivamente in vivo. Non è un semplice coagulo, in quanto per essere definito trombo deve essere adeso alle pareti dei vasi o del cuore.

Triade di Virchow

La triade di Virchow descrive le tre situazioni che predispongono alla formazione di un trombo. Singolarmente, sono necessarie ma non sufficienti; se coesistono almeno due delle situazioni in questione, il rischio aumenta esponenzialmente. Le tre situazioni di rischio sono:

• Alterazioni del flusso ematico, che possono avvenire per stasi (tipicamente venosa o nella fibrillazione atriale) oppure per passaggio da flusso lineare a flusso vorticoso. Per esempio, in un flusso normale per scatenare un processo coagulativo è necessaria l’adesione ad alta affinità piastrinica, mentre nei casi di stasi basta quella a bassa affinità. Inoltre, la stasi provoca ipossia, che stimola le cellule endoteliali a secernere vWF (tramite corpi endoteliali Weibell-Palade) e ad esprimere recettori per favorire i processi di adesione.
• Alterazioni dell’endotelio, in quanto queste favoriscono l’adesione piastrinica. Possono essere alterazioni strutturali funzionali se è presente una lesione che espone il collagene IV oppure quando vengono espresse molecole di adesione.
• Alterazioni dei componenti del sangue. Di cui sono importanti:
  • Aumentata produzione di fibrinogeno, che interviene nel processo di aggregazione, agisce inoltre insieme al fibrinogeno anche fibronectina e trombina.
  • Riduzione della fibrinolisi.
  • Aumento della viscosità ematica, in quanto il fibrinogeno si pone a ponte fra emazie, causandone l’impilamento e aumentando la VES.

Adesione piastrinica

Si ha una prima fase di adesione diretta delle piastrine all’endotelio danneggiato tramite recettori per il collageno IV esposti sulle piastrine (si parla di adesione a bassa affinità). Successivamente interviene il vWF (prodotto da piastrine ma soprattutto da endotelio) che stabilizza il legame fra piastrina e collageno, determinando un’interazione ad alta affinità grazie a un complesso glicoproteico (per la formazione di questa transizione è importante la stasi, in quanto facilita il legame). Il vWF ha inoltre la funzione di proteggere il fattore VIII della coagulazione dalla proteina C.

Aggregazione piastrinica

Il fenomeno immediatamente successivo all’adesione piastrinica è l’aggregazione piastrinica, in cui è coinvolto il fibrinogeno, che ha la funzione di essere il precursore della fibrina ma è anche una proteina di fase acuta. Il fibrinogeno si lega a ponte fra le piastrine e media la loro aggregazione (tramite ponti glicoproteici), inoltre porta alla reazione di rilascio in cui le piastrine mediano il rilascio di:

• Trombossano A2 (TxA2) che induce vasospasmo, riducendo l’emostasi e facendo retrarre il coagulo.
• vWF che agisce nel meccanismo di aggregazione.
• ADP che stimola la reazione di rilascio di altre piastrine amplificando il processo.

Malattie associate

Malattia di Von Willebrand

La malattia di Von Willebrand è causata dall’assenza di vWF, che quindi causa una porpora trombocitopatica dovuta all’alterazione dell’adesione piastrinica.

Sindrome di Bernard-Soulier

La sindrome di Bernard-Soulier è una sindrome causata dalla...