Riassunti di Microbiologia, moduli 2 e 3

H

ciascuno dei quali produce combinazioni uniche di citochine che reclutano cellule e effettrici come

H1 H2

e T

i macrofagi, i lifociti B che producono anticorpi e i neutrofili. Le cellule dei sottogruppi T

hanno un ruolo nell’immunità adattativa, promuovendo l’infiammazione e la produzione di

H17 amplificano la risposta immunitaria innata, e le cellule Treg

anticorpi mentre le cellule T

sopprimono l’immunità quando questa non è necessaria.

I macrofagi svolgono un ruolo centrale come

APC nell’immunità adattiva cellulo-mediata

(figura accanto): i macrofagi inglobano,

processano, e espongono l’antigene alle cellule

H1 che a loro volta producono IL-2

T

(interleuchina-2), una citochina che promuove

la crescita e l’attivazione di altre cellule T e

attiva i macrofagi attraverso altre citochine.

Come regola generale, anche i macrofagi

inattivi fagocitano e uccidono la gran parte dei

batteri, ma alcuni agenti patogeni sopravvivono

e si moltiplicano nel fagolisosoma e tra questi

agenti patogeni intracellulari troviamo

Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium

leprae e Listeria monocytogenes, batteri che

causano rispettivamente la tubercolosi, la

Gli animali inoculati con una dose moderata di lebbra e la listeriosi.

M. tuberculosis sono in grado di superare

l’infezione e immunizzarsi grazie allo sviluppo di una risposta immunitaria mediata dalle cellule T-

H1 che attraverso la secrezione di citochine quali l’interferone gamma

infiammatorie ovvero le T

(IFN-JJ D

), il fattore di necrosi tumorale (TNF-ɲͿ e fattore stimolante le colonie di granulociti-

monociti (GM-CSF) sono capaci di attivare i macrofagi e altri fagociti non specifici. I macrofagi

H1

attivati da T inglobano e distruggono le cellule estranee in modo più efficiente rispetto ai

macrofagi inattivi; sorprendentemente, i macrofagi attivati e immunizzati contro M. tuberculosis

fagocitano e distruggono anche microrganismi non correlati alla loro immunizzazione, come

H1 e l’effettore dell’attivazione dei macrofagi

Listeria. La specificità risiede al livello delle cellule T

agisce in modo non specifico e così i macrofagi attivi uccidono più velocemente tutti quei batteri

intracellulari che normalmente si moltiplicherebbero in cellule di macrofagi non attivi o in altri tipi

H1 non solo uccidono le cellule infettate dal patogeno ma

di cellule. I macrofagi attivati con T

aiutano anche nella distruzione delle cellule tumorali in quanto queste spesso producono antigeni

specifici non presenti nelle cellule normali. Le cellule tumorali possono essere distrutte dai

H1 che reagiscono con l’antigene specifico del tumore; il rigetto del

macrofagi attivati dalle cellule T

trapianto, uno dei maggiori problemi riscontrati dopo il trapianto di organi o tessuti da un

H1 H1

: in questo caso, le cellule T

individuo all’altro, è anche mediato dai macrofagi attivati da T

riconoscono le proteine MHC del trapianto, innescando l’attivazione dei macrofagi e il rigetto.

H2

Le cellule T svolgono un ruolo fondamentale nell’attivazione delle cellule B e nella produzione

di anticorpi: le cellule B mature sono rivestite di anticorpi che fungono da recettori per l’antigene.

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Quando un antigene si lega a questi recettori,

la cellula B non produce immediatamente

anticorpi, ma dapprima ingerisce per

endocitosi l’antigene legato all’anticorpo e poi

lo degrada in peptidi di più piccole dimensioni;

gli antigeni peptidici così formatisi sono poi

presentati in superficie dalle proteine MHC II

delle cellule B (Figura A accanto). Le cellule B,

funzionando sia da APC che da cellule

produttrici di anticorpi, svolgono un duplice

ruolo: infatti come APC, la cellula B ingerisce e

processa l’antigene in peptidi che, dopo il

legame alle proteine MHC II, sono presentati

H2

alle cellule T che rispondono con la

produzione di IL-4 (interieuchina-4) e IL-5,

citochine che, attivano la cellula B a

differenziarsi in una plasmacellula che

produce e secerne anticorpi.

H17

Le cellule T , che derivano da cellule T indifferenziate o naive, (figura 21) possono essere

H

indotte a differenziarsi dalle citochine IL-6 e TNF-13 prodotte dalle cellule dendritiche quando

si

incontrano microrganismi patogeni. Sotto l’influenza di queste citochine, le cellule T H

H17 che a loro volta producono IL-17 e altre citochine capaci di attirare i

differenziano in cellule T H17

neutrofili nel sito d’infezione; questa è la loro funzione principale e, dato che le cellule T

svolgono tale funzione indipendentemente dal contatto con l’antigene, si comportano come

amplificatori dell’immunità innata.

Abbiamo parlato dei linfociti B descrivendoli come caratterizzati alla loro superficie da recettori

formati da immunoglobuline che, dopo aver presentato gli antigeni alle cellule T, si differenziano

in plasmacellule secernenti anticorpi. L’immunità anticorpo-mediata risulta dall’attività degli 416

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anticorpi, proteine solubili che si trovano nei liquidi corporei. Gli anticorpi (o immunoglobuline, Ig)

provvedono un’immunità protettiva antigene-specifica nei riguardi di patogeni extracellulari e di

pericolose proteine solubili, come le tossine. Le Ig sono molecole proteiche capaci di combinarsi

in modo specifico con epitopi antigenici, sono presenti nel siero e in altri liquidi corporei, come le

secrezioni delle mucose e il latte: il siero contenente anticorpi specifici per un antigene è chiamato

antisiero. Sulla base delle loro proprietà fisiche, chimiche e immunologiche, le immunoglobuline

possono essere distinte in cinque classi principali: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE.

a) La maggior parte degli anticorpi circolanti è rappresentata dalle IgG, che costituiscono

circa l’80% delle immunoglobuline sieriche: ogni IgG è formata da quattro catene

polipeptidiche (figura sotto) legate tra loro da ponti disolfuro (legami S-S) intercatena. Una

singola proteina IgG è costituita da due identiche catene leggere, ciascuna formata da 220

aminoacidi e di peso molecolare 25.000 Da, accoppiate a due identiche catene pesanti,

ciascuna costituita da 440 aminoacidi e di peso molecolare 50.000 Da; il totale del peso

molecolare è 150.000 Da. Un anticorpo IgG funzionante contiene due siti di

legame per l’antigene, alla cui formazione partecipano

sia la catena leggera sia quella pesante; in altre parole,

questo tipo di anticorpo è bivalente e può legare due

identici epitopi. Ogni catena pesante delle IgG è formata

da più distinti domini proteici: un dominio variabile e tre

domini costanti di circa 110 aminoacidi (Figura accanto).

Il dominio variabile, la cui sequenza aminoacidica è

diversa per ogni differente anticorpo, è coinvolto nel

legame con l’antigene; i tre domini costanti sono invece

identici in tutte le molecole di IgG. Ogni catena leggera

consiste di due parti di uguale grandezza, un dominio

variabile (V) e un dominio costante (C): il dominio

variabile di questa catena interagisce con il dominio

variabile della catena pesante per legare l’antigene.

La sequenza aminoacidica del dominio costante è la stessa nelle catene leggere di anticorpi

dello stesso tipo e generalmente si occupa del legame con le proteine del complemento.

Il sito di legame dell’antigene alle IgG, come anche quello di tutte le altre classi di

immunoglobuline, è formato dall’interazione cooperativa tra il dominio variabile della

catena pesante e di quella leggera (Figura sopra dx: interazione tra i domini variabili in

giallo della catena leggera e in blu della catena pesante). Infatti, tali porzioni interagiscono

a formare un sito molecolare capace di legare in maniera forte, ma non covalente,

l’antigene: la forza del legame dell’antigene all’anticorpo è definita affinità di legame; un

anticorpo possiede un’alta affinità se interagisce fortemente con un antigene. Il sistema

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immunitario ha la capacità di riconoscere, o legare, innumerevoli antigeni, ognuno dei quali

è riconosciuto da un unico sito di legame: per fornire protezione nei riguardi di ogni

possibile antigene, ciascun individuo è in grado di produrre anticorpi con miliardi di

differenti siti di legame. I nuovi anticorpi sono costantemente generati in virtù di processi

di ricombinazione e di eventi mutazionali a carico dei 300 geni che codificano i domini

variabili: i geni della catena pesante e di quella leggera codificano insieme quell’unico tipo

di anticorpo che sarà espresso sulla superficie di ogni cellula B prima del suo incontro con

l’antigene. L’interazione dell’antigene con gli anticorpi presenti sulla cellula B stimola

quest’ultima a produrre e secernere copie dell’anticorpo preformato.

Gli anticorpi delle altre classi di

immunoglobuline differiscono dalle

IgG. Il dominio costante della

catena pesante di una data

immunoglobulina definisce la sua

classe e può avere una delle

seguenti cinque sequenze

(JJ ) che

aminoacidiche: gamma

che definisce le IgA, mu (μ,) che definisce le IgM, delta (G) che definisce le

definisce le IgG, alfa (D)

che definisce le IgE. Le sequenze del dominio costante costituiscono i tre quarti

IgD ed epsilon (H)

delle catene pesanti delle immunoglobuline delle classi IgG, IgA, IgD e i quattro quinti delle catene

pesanti delle IgM e delle IgE (Figura sopra).

b) Le IgM si presentano, in genere, come un aggregato di cinque molecole di

immunoglobuline unite l’una all’altra per mezzo di almeno un corto peptide, chiamato

catena J. Circa il 10% degli anticorpi ritrovati nel siero

sono IgM; in una tipica risposta immunitaria

indotta da un’infezione batterica, le IgM sono

le prime immunoglobuline a essere prodotte:

pur trattandosi di immunoglobuline dotate di

bassa affinità, questo problema è compensato

dall’alta valenza di una molecola di IgM che,

essendo pentamerica, presenta fino a 10 siti di

legame disponibili per l’interazione con

l’antigene (figura accanto). Il termine avidità è

usato per descrivere la forza di legame

risultante dai molteplici siti di legame presenti

in una IgM: perciò, nei riguardi dell’antigene,

una IgM ha una bassa affinità, ma un’alta

avidità. Sotto forma di monomeri le IgM sono

anche presenti alla superficie delle cellule B,

dove possono legare l’an