Riassunti Embriologia

Gametogenesi

Meiosi

Processo che avviene solo nelle gonadi e permette la divisione di una cellula diploide avente 46 cromosomi in 4 cellule aploidi aventi 23 cromosomi. È fondamentale per la fecondazione, quando il corredo cromosomico torna diploide. Difetti nella separazione degli omologhi al termine della meiosi 1, o dei cromatidi fratelli alla fine della meiosi 2, possono portare ad aneuploidie, molte delle quali incompatibili con la vita. Le più importanti sono:

• Trisomia 21, che causa il 95% dei casi di sindrome di Down;
• Quelle riguardanti i cromosomi sessuali, come la sindrome:
• Del Superuomo (XYY);
• Della Superdonna (XXX);
• Di Klinefelter (XXY);
• Di Turner (X).

Apparato riproduttivo maschile

Il pene è l'organo copulativo. Vescichette seminali, prostata e ghiandole bulbo-uretrali, ghiandole esocrine responsabili della produzione del liquido seminale. I testicoli sono organi sessuali primari contenuti nello scroto, vascolarizzati principalmente dall'arteria testicolare, che origina dall'aorta addominale. Il drenaggio è operato da una serie di vene che formano il plesso pampiniforme. Questo circonda l'arteria testicolare, raffreddando il sangue arterioso intorno ai 34-35°C. I testicoli hanno forma ovoidale e sono rivestiti da un connettivo fibroso, detto tonaca albuginea. Questa si ispessisce posteriormente, formando il mediastino, zona di convergenza dei vasi sanguigni che irrorano la gonade. Da qui dipartono dei setti connettivali verso l'interno, che lo suddividono in 250 regioni, dette lobuli. Ogni lobulo è costituito da 4 tubuli seminiferi, immersi in uno stroma connettivale, ove avviene la spermatogenesi. Fra i lobuli vi è connettivo lasso e cellule:

• Di Leydig, sintetizzano androgeni, tra cui testosterone e diidrotestosterone, responsabili della formazione di tubuli seminiferi e genitali esterni;
• Mioidi, contenenti miofibrille che, contraendosi ritmicamente, permettono la progressione degli spermatozoi verso l'epididimo.

Le vie spermatiche

Sono un sistema di dotti formati da epitelio seminifero. Iniziano con i tubuli seminiferi, che comunicano con la rete testis, dei canali che si anastomizzano fra loro. Continuano con i condotti efferenti che immettono gli spermatozoi nell'epididimo, un sottile dotto localizzato sul margine posteriore del testicolo. Questo si ripiega verso l'alto per continuare nel dotto deferente che si estende in una zona terminale più larga, detta ampolla, in contatto con il dotto eiaculatore che attraversa la prostata e converge nell'uretra prostatica e poi peniena.

Spermatogenesi

Esistono 5 tipi di cellule spermatogoniche, quattro delle quali sono lo stesso tipo cellulare in fasi differenziative diverse, che si spostano dalla periferia al centro del tubulo seminifero:

• Spermatogoni, cellule germinali diploidi, localizzate nella piastra basale del tubulo. Rimangono dormienti durante l'infanzia e si attivano in pubertà.
• Spermatociti primari, cellule più grandi che vanno incontro alla 1ª divisione meiotica.
• Spermatociti secondari, vanno incontro alla 2ª divisione meiotica.
• Spermatidi, vanno incontro alla spermiogenesi, trasformandosi in spermatozoi.
• Cellule del Sertoli, di forma triangolare, sono in contatto con la membrana basale dell'epitelio seminifero, ed hanno la superficie apicale nel lume del tubulo. Possiedono lunghi prolungamenti citoplasmatici con cui avvolgono ogni singola cellula germinale fino alla fine della spermiogenesi, dandogli sostegno strutturale e nutritivo e fagocitando le sostanze di rifiuto. Formano tramite giunzioni occludenti, la barriera emato-testicolare che divide l'ambiente del tubulo in 2 strati:
• Basale, accessibile al fluido interstiziale che origina dai vasi sanguigni. È il microambiente degli spermatogoni e degli spermatociti primari;
• Adluminale, affaccia sul lume del tubulo seminifero. È bagnato dal fluido tubulare, secreto dalle cellule del Sertoli. È il microambiente degli spermatociti secondari, degli spermatidi e degli spermatozoi.

Le giunzioni occludenti tra le cellule del Sertoli hanno permeabilità selettiva: si aprono temporaneamente, grazie alla secrezione della citochina TNF-alfa, per permettere il passaggio degli spermatociti dal compartimento basale a quello adluminale. La barriera emato-testicolare rende il testicolo immunologicamente privilegiato, infatti, se gli spermatozoi venissero introdotti in una zona differente dell'organismo, scatenerebbero una reazione autoimmune. Questo perché i gameti, che compaiono dalla pubertà in poi, presentano antigeni nuovi e l'organismo ha sviluppato già da tempo le competenze immunitarie.

La spermatogenesi è il processo che permette agli spermatogoni di differenziarsi in spermatozoo. Inizia con la pubertà e nell'adulto vengono prodotti tra i 500 e i 1000 spermatozoi al secondo. Si divide in 3 fasi:

1. Fase mitotica. Vi è la proliferazione degli spermatogoni A Dark (Ad), staminali di riserva che hanno la cromatina intensamente colorata, ad eccezione di una piccola area. Si differenziano in spermatogoni A Pale (Ap), con cromatina pallida e scarsamente colorata. Danno origine a spermatogoni B che, con una successiva mitosi, differenziano in spermatociti primari. Gran parte va incontro ad apoptosi, dovuta al controllo qualità.
2. Fase meiotica, dura circa 24 giorni, ove gli spermatociti primari, con la meiosi 1, diventano spermatociti secondari. Questi con la meiosi 2, si differenziano a loro volta in spermatidi.
3. Spermiogenesi, lo spermatide diventa uno spermatozoo andando incontro a:
   • Compattazione del DNA nel nucleo;
   • Sviluppo di flagello dal centriolo prossimale, mentre quello distale degenera;
   • Sviluppo dell'acrosoma nel Golgi;
   • Espulsione dei corpi residuali, ovvero citoplasma superfluo che viene fagocitato dalle cellule del Sertoli.

Nell'uomo, dalla divisione mitotica di uno spermatogonio Ap fino allo spermatozoo finale passano circa 74 giorni. Tuttavia, ogni 16 giorni, regioni diverse del tubulo seminifero iniziano la spermatogenesi in maniera non coordinata, per garantire una presenza continua di gameti. Lo spermatozoo è formato da:

• Testa, appiattita, contiene nucleo ed acrosoma, una vescicola di enzimi idrolitici tra cui acrosina, collagenasi e fosfatasi acida per superare le membrane glicoproteiche dell'ovocita.
• Coda, è possibile dividerla in 4 parti:
  • Collo, si articola con la testa in corrispondenza di una depressione detta fossa articolare. Contiene un centriolo prossimale e una piastra basale da cui dipartono 9 fibre dense longitudinali che danno flessibilità al flagello.
  • Tratto intermedio, dal collo all'annulus, una struttura proteica ad anello, posta poco prima dell'inizio del flagello. Contiene i microtubuli ed è circondato da una guaina mitocondriale;
  • Tratto principale, dall'annulus al tratto terminale, vi è una riduzione del calibro della coda;
  • Tratto terminale, l'assonema del flagello, rivestito direttamente dalla membrana plasmatica.

Nelle vie spermatiche, gli spermatozoi scorrono dalla porzione più bassa dell'epididimo, grazie all'azione peristaltica di alcuni tratti muscolari lisci del dotto deferente. Dopo aver acquisito la motilità del flagello, gli spermatozoi si accumulano nel tratto terminale dell'epididimo, immersi nel liquido seminale, avente funzione protettiva e trofica. Lo sperma formatosi, attraverso il dotto eiaculatore, viene immesso nell'uretra prostatica, e poi espulso attraverso l'orifizio uretrale esterno con l'eiaculazione, grazie alla contrazione dei muscoli uretrali e bulbo-cavernosi. L'eiaculazione retrograda è impedita dalla contrazione dello sfintere vescicale. La maturazione si completa nel tratto riproduttivo della donna, con il processo di capacitazione, un aumento della fluidità di membrana, grazie alla rimozione del colesterolo da quest'ultima.

Spermiogramma

Analisi del liquido seminale per valutare la fertilità maschile. Il volume normale è compreso tra i 2-6 cL. La normozoospermia è 2-6cL e 20-200 milioni di spermatozoi per cL, con almeno l'80% con morfologia normale ed il 30% di motilità dopo 9 ore dall'eiaculazione. Azoospermia: assenza di spermatozoi. Oligozoospermia: riduzione della concentrazione. Astenozoospermia: riduzione della mobilità. Teratozoospermia: aumento di spermatozoi con morfologia anomala (bicefali o bicaudati).

La spermatogenesi è controllata dall'asse ipotalamo-ipofisi-testicolo. In risposta al GnRH ipotalamico (ormone rilasciando gonadotropine), vi è la secrezione di:

• FSH (ormone follicolo stimolante), ipofisario, agisce sulle cellule del Sertoli, stimolando la spermatogenesi. Queste secernono inibina B, che inibisce FSH e GnRH (feedback negativo).
• LH (ormone luteinizzante), ipofisario, agisce sulle cellule di Leydig che rilasciano testosterone. Questo stimola l'attività di cellule del Sertoli, del Leydig e mioidi, ma inibisce la secrezione di LH e GnRH (feedback negativo).

Apparato genitale femminile

Le ovaie hanno forma di mandorla e sono localizzate ai lati dell'utero, al di sotto delle tube di Falloppio. Sono ricoperte da un epitelio germinativo cubico semplice, al di sotto del quale si trova un connettivo denso, detto tunica albuginea. Hanno funzione endocrina, poiché secernono estrogeni e progesterone e sono suddivise in:

• Zona midollare, connettivo lasso in cui decorrono vasi e nervi;
• Zona corticale, ove sono presenti i follicoli, ovociti circondati da cellule somatiche appiattite, dette cellule follicolari.

Le tube uterine (o ovidotti o tube di Falloppio) sono due condotti che collegano le ovaie all'utero, rivestiti da epitelio ciliato. Sono divisibili in 4 zone:

1. Infundibolo, ha forma di imbuto ed è localizzato in prossimità delle ovaie. Presenta le fimbre, bordi irregolari che permettono di incanalare l'ovocito maturo nella tuba;
2. Ampolla, area più larga dove avviene la fecondazione;
3. Istmo, segmento più ristretto che comunica con l'utero;
4. Porzione intramurale, sfocia all'interno della parete dell'utero.

L'utero, ha forma a pera rovesciata. È lungo circa 7-8 cm e largo 5-7. È suddiviso in:

• Fondo, parte superiore;
• Corpo, parte intermedia, più ristretta;
• Cervice, parte terminale, percorsa dal canale cervicale, comunica con la vagina.

È costituito da una spessa parete formata da 3 strati:

• Perimetrio, più esterno, sieroso, derivato dal peritoneo viscerale.
• Miometrio, strato di mezzo vascolarizzato, formato da uno stroma di supporto e dai miociti uterini, cellule muscolari lisce che permettono le contrazioni uterine;
• Endometrio, più interno, mucoso, costituito da epitelio cilindrico semplice e uno stroma connettivale sottostante, irrorato da arterie spiraliformi. Contiene ghiandole tubulari semplici, cellule secretorie e ciliate. Lo stroma connettivale si divide in 3 strati:
  • Compatto, composto da connettivo denso;
  • Spugnoso, di connettivo contenente le ghiandole uterine;
  • Basale, contenente le estremità inferiori delle ghiandole uterine.

Strato compatto e spugnoso costituiscono lo strato funzionale che, durante il ciclo mestruale, se non avviene fecondazione ed impianto dell'embrione, viene rimosso, per poi rigenerarsi dallo strato basale. L'utero è collegato alla vagina, dove vengono depositati gli spermatozoi, e termina con la vulva, la parte più esterna.

Ovogenesi

Processo che permette agli ovogoni di specializzarsi in ovociti. Inizia con lo sviluppo embrionale, quando gli ovogoni, dopo una serie di divisioni mitotiche, iniziano la meiosi diventando ovociti primari. Il processo si interrompe nel diplotene della profase 1, quando vengono circondati da uno strato di cellule follicolari appiattite, formando i follicoli primordiali, per poi riprendere in pubertà, con l'inizio del ciclo mestruale. Alla nascita gli ovogoni non sono più mitoticamente attivi, quindi i follicoli rappresentano l'intera riserva di ovociti, destinata ad esaurirsi intorno ai 50 anni con la menopausa.

La trasformazione di un follicolo primordiale in ovulatorio, ovvero capace di rilasciare un ovocita maturo, è detta follicologenesi e può essere divisa in 3 fasi:

1. Fase prenatale (ormone-indipendente) è la più lunga e può durare fino a 5 mesi. L'ovocita si ingrandisce e il follicolo primario unilaminare si trasforma in follicolare secondario multilaminare:
   • Le cellule follicolari diventano cubiche ed espongono i recettori per l'FSH;
   • L'ovocito secerne grandi quantità di estrogeni e glicoproteine, che formeranno la zona pellucida, attraversata da sottili prolungamenti citoplasmatici delle cellule follicolari, che nutrono l'ovocito, formando giunzioni gap;
   • Si forma uno strato connettivale sulla superficie del follicolo, diviso in:
     • Teca interna, molto vascolarizzata, espone i recettori per l'LH;
     • Teca esterna, compatta e ricca di collagene.
2. Fase antrale (FSH dipendente), gli estrogeni interagiscono con i recettori espressi dalle cellule follicolari, inducendo la secrezione di liquido follicolare, che causa formazione dell'antro, una cavità nel follicolo. L'ovocito aderisce alla parete follicolare e viene circondato da un ulteriore strato di cellule follicolari che costituiscono il cumulo ooforo. Le cellule che rimangono in contatto con l'ovocito formano la corona radiata. Quelle che formano la parete del follicolo, invece, prendono il nome di cellule della granulosa. Ogni mese l'FSH stimola dai 3 ai 10 follicoli, ma soltanto uno, quello dominante (o di Graaf) completa la crescita ed inizia a secernere grandi quantità di estrogeni, gli altri vanno incontro ad atresia.
3. Fase ovulatoria (FSH ed LH dipendente), capita circa il 14º giorno del ciclo mestruale. Con l'aumento di LH in circolo, il cumulo ooforo ritrae i prolungamenti che lo collegavano all'ovocito e secerne una grande quantità di matrice extracellulare a base di acido ialuronico. Ciò causa il distacco dalla parete follicolare dell'ovocita primario, che completa la meiosi 1 dividendosi in primo globulo polare, più piccolo, e ovocita secondario. Quest'ultimo inizia la meiosi 2, ma si ferma in metafase 2 con l'intervento del complesso enzimatico MPF, formato da CDC2 e ciclina B. Tale blocco sarà superato solo se avviene la fecondazione. Nell'ovocita secondario si formano granuli corticali e un picco di LH permette la formazione dello stigma, un assottigliamento della parete follicolare, che si rompe e permette l'ovulazione, ovvero la fuoriuscita dal follicolo di cumulo ooforo e ovocita. L'ovulo degenera se non fecondato in 48 ore dall'ovulazione.

Il ciclo mestruale

Il ciclo mestruale inizia quando l'ipofisi diventa pienamente funzionale e rilascia FSH ed LH, e si ripete fino alla menopausa. Dura circa 28 giorni, in cui alcuni follicoli antrali completano il loro sviluppo e generano un ovocito maturo. Si divide in:

• Ciclo ovarico, avviene nell'ovaio, è diviso in:
  • Fase follicolare, corrisponde alla fine della fase antrale e alla fase ovulatoria della follicologenesi. Avviene sviluppo ed ovulazione del follicolo dominante, l'avvicinamento delle fimbre all'ovaio e l'intensificazione dell'attività di cellule ciliate e secretorie, per catturare il cumulo ooforo.
  • Fase luteinica, sotto l'azione dell'LH, le cellule granulose e della teca si trasformano in cellule luteiniche, costituendo il corpo luteo e secernono grandi quantità di progesterone per circa 10 giorni. Se l'ovocita non viene fecondato, il corpo luteo regredisce in corpo albicante, per poi scomparire. Se avviene la fecondazione, la blastocisti secerne gonadotropina corionica, impedendo la regressione del corpo luteo, che si trasforma in gravidico. Questo continua a secernere progesterone ed estrogeni, fino al 3º mese di gravidanza, per poi essere sostituito dalla placenta.
• Ciclo uterino, avviene nell'utero, contemporaneamente al ciclo ovarico ed è diviso in:
  • Fase proliferativa (o follicolare), l'endometrio si ispessisce grazie agli estrogeni del follicolo dominante e si rigenera lo strato funzionale;
  • Fase secretiva (o luteinica), avviene dopo l'ovulazione e la formazione del corpo luteo, quando questo inizia a produrre progesterone. Ciò permette una dilatazione delle arterie spirali ed un ulteriore ingrossamento dell'endometrio, che secerne un muco fluido lubrificante, per facilitare il transito degli spermatozoi ed accogliere l'embrione.
  • Fase mestruale, se la fecondazione non avviene, vi è un abbassamento dei livelli di LH che fanno degenerare il corpo luteo, e ridurre i livelli di estrogeni e progesterone. Ciò causa la costrizione delle arterie spirali, che bloccano l'apporto di sangue all'endometrio. Questo va incontro a necrosi e, quando le arterie si riaprono, la parete si distacca dall'utero e viene espulsa insieme al sangue durante la mestruazione. Se la fecondazione avviene, continua la fase luteinica e quella mestruale va in pausa perché la gonadotropina corionica prodotta dall'embrione sostituisce l'LH e stimola la produzione di estrogeni e progesterone.

L'ovogenesi è regolata dal GnRH ipotalamico, che stimola l'ipofisi a secernere:

• FSH, induce lo sviluppo del follicolo, la proliferazione delle cellule granulose e l'espressione di recettori LH sulla loro membrana. Le granulose secernono estrogeni che, verso la metà del ciclo mestruale, stimolano con feedback positivo l'ipotalamo a secernere GnRH, generando un picco di FSH ed LH. Stimolano, inoltre, la crescita di miometrio ed endometrio, inducendo l'utero ad esprimere recettori per il progesterone.
• LH, induce la proliferazione delle cellule della teca e la secrezione di progesterone.