Riassunti di Igiene e Statistica

MARCATORI DI MALATTIA:

- sono indicatori misurabili di un evento biologico o biochimico o

preclinico

molecolare che rappresenta uno stadio della malattia o una sua manifestazione.

I marcatori tumorali vengono utilizzati per rilevare e misurare la presenza di proteine,

seguire l’andamento clinico verificando

ormoni o altre sostanze, per di un tumore,

l’efficacia della terapia o la fase di ripresa della malattia.

Il trasferimento di tali acquisizioni della ricerca in termini di classificazione molecolare dei

delle

tumori amplia la possibilità di prevenzione, consentendo l’individuazione

associazioni eziologiche personalizzare

e di nuovi target di intervento, permette inoltre di

le terapie sulla base del profilo individuale di espressione genica e di predirne l’efficacia

e/o il rischio di eventi avversi.

MARCATORI DI SUSCETTIBILITA’:

- sono degli indicatori della presenza di fattori genetici

preesistenti all’esposizione e da questa indipendenti influenzare la

ma che possono

probabilità che la malattia si sviluppi a seguito dell’esposizione. Rappresentano un gruppo

di marcatori tumorali che possono conferire predisposizione al cancro, possono essere

ereditati (mutazioni nelle cellule germinali), geneticamente determinati o acquisiti. Sono

suscettibilità genetica

indipendenti dall’esposizione ambientale. Per si intende una

determinata condizione genetica che può essere riferita ad uno o più specifici marcatori

genetici di un sistema biallelico o multiallelico in cui è possibile individuare un genotipo o

un aplotipo associato ad una particolare condizione patologica. In questo contesto,

l’ambiente interagendo con i geni e la loro capacità di esprimersi, gioca un ruolo decisivo.

Si parla perciò di interazione gene-ambiente: le varianti genetiche assumono il significato di

modificatori di effetto: data una relazione causa-effetto tra esposizione ambientale e una

terzo fattore

definita patologia, al variare di un si osserva un incremento (suscettibilità) o

decremento (protezione) della forza di associazione studiata. Pertanto la popolazione

esposta risulta suddivisa in due gruppi distinti, l’uno a più elevato rischio genetico e l’altro

a minor rischio genetico di sviluppare la malattia a seguito degli stessi livelli di esposizione

polimorfismi genetici.

ambientale. Quel “terzo fattore” di cui prima, prende il nome di Il

genoma umano contiene approssimativamente 3.5 miliardi di coppie di basi e di queste, 10

milioni sono probabilmente differenti tra individui diversi, costituendo i cosiddetti

polimorfismi genetici. Dunque non sono altro che variazioni nella sequenza del DNA che

includono delezioni, inserzioni, sostituzioni o mutazioni diverse e generalmente sono

presenti nella popolazione con una frequenza di almeno l’1%. Le varianti genetiche, sia allo

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stato omozigote che eterozigote, nei geni di suscettibilità possono conferire differenti

caratteristiche fenotipiche rispetto al wild type. Alcune varianti di singole paia di basi sono

definite single nucleotide Polymorphisms (SNPs) e sono potenzialmente responsabili della

suscettibilità alle malattie. Riguardo all’origine genetica “franca” nell’interazione gene

ambiente nel cancro, si è individuato che il 5/10% dei tumori alla mammella si verificano

gene BRCA1 o BRCA2

nelle donne portatrici delle mutazioni nel che conferisce ai portatori

un rischio di cancro alla mammella di circa 50/60%. Si tratta di una sindrome famigliare

ereditaria (le mutazioni sono germinali), a insorgenza precoce e che può interessare anche

il sesso maschile. I geni sopraindicati, sono dei tumor soppressor genes ad altra penetranza

ma a bassa frequenza. Esistono altresì alcuni tipi di cancro dovuti interamente a cause

ambientali senza alcun tipo di predisposizione genetica. 15 lavoratori esposti alla beta-

naftilamina in una industria chimica inglese nel 1950: tutti hanno sviluppato un cancro alle

cellule di transizione della vescica. La maggior parte dei tipi di cancro comunque, sono

probabilmente collocati a metà in questa scala: è vero che saranno dovuti ad una

interazione tra esposizione esogena e predisposizione genetica causata da geni a bassa

penetranza ma ad alta frequenza. I geni di suscettibilità possono modulare tutte le fasi del

sono molto diffusi

processo di cancerogenesi. Di solito, o nella popolazione ma

scarsamente correlati con il rischio di insorgenza e manifestazione clinica o sono

relativamente rari altamente correlati

ma con il rischio di insorgenza della manifestazione

clinica. È competenza di questo tipo di studi, quantificare e misurare i fattori di

suscettibilità. Questi vengono infatti suddivisi in:

FATTORI AD ALTA PENETRANZA E BASSA FREQUENZA: si ritrovano nello 0,1% della

• popolazione e son associati a geni deputati al controllo del differenziamento, del ciclo

cellulare e della riparazione del DNA.

FATTORI A BASSA PENETRANZA E ALTA FREQUENZA: sono determinati da geni coinvolti

• nella produzione di enzimi implicati nel metabolismo di sostanze cancerogene. Tali enzimi

vengono distinti in:

a) ENZIMI DI FASE I: p450

quali, ad esempio, gli enzimi della superfamiglia dei coinvolti

nell’attivazione (usualmente tramite ossidazione) degli agenti endogeni o esogeni: sono

fattori di rischio per il cancro.

b) ENZIMI DI FASE II: glutatione S-transferasi (GST)

come, ad esempio, il e sono coinvolti

nella inattivazione degli intermedi ossigenati mediante un processo di coniugazione:

fattori protettivi

sono per il cancro. I polimorfismi da delezione dei geni GSTM1 e

GSTT1, in caso di omozigosi con genotipo nullo, portano all’assenza di attività

enzimatica e sarebbero capaci di rendere gli individui più suscettibili allo sviluppo del

cancro.

Oltre ai polimorfismi nei geni deputati al metabolismo dei cancerogeni, una fonte di

variabilità potenzialmente importante è costituita dai geni coinvolti nei processi di

Atassia-

riparazione del DNA che determinano le sindromi da instabilità cromosomica:

teleangectasia Xeroderma pigmentosum.

e Grande suscettibilità al cancro è indotta dai

raggi UV. Un esempio di suscettibilità genetica è quello relativo al cervico-carcinoma. Oggi

riconosciuto come il quarto tumore più frequente fra le donne nel mondo. La malattia

colpisce principalmente le giovani donne, con un’età compresa tra i 30 e i 50 anni.

human papilloma virus

L’infezione sostenuta da alcuni tipi di (HPV). Esso è infatti il fattore

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causa

di rischio principale nello sviluppo del cervico-carcinoma. È riconosciuto come

necessaria ma non sufficiente per lo sviluppo del cancro. Come sostiene l’IARC e la WHO

tra le varianti certamente cancerogene del virus vi sono la HPV 16 e la 18, mentre la 31 e la

33 sono probabilmente cancerogene. Solo la 6 e la 11 sono possibili cancerogeni. Solo una

parte delle donne con infezione da HPV contraggono il cervico-carcinoma. I fattori di

rischio come il fumo della sigaretta, altre infezioni genitali, le caratteristiche del virus e le

caratteristiche biologiche dell’individuo infetto sono concomitanti allo sviluppo della

neoplasia.

Polimorfismi del p53: nella popolazione umana sono stati individuati numerosi

polimorfismi del gene p53, molti di questi sono localizzati in introni, al di fuori di sequenze

residuo 47

di siti di splicing. Solo due polimorfismi, da serina a prolina nel e da arginina a

posizione 72,

prolina in alterano la sequenza amminoacidica della p53. La variante Pro47 è

raro polimorfismo che colpisce un codone altamente conservato. Per il residuo 72 sono

state individuate precise differenze etniche. La suscettibilità genetica alla infezione da HPV

è determinata da: due principali forme polimorfiche al codone 72, ove vi può essere

l’arginina o la prolina; le proteine contenenti residui di arginina in posizione 72

costituiscono un target ottimale per la degradazione da parte della proteina E6 dell’HPV

16; l’omozigosi per l’allele codificante l’arginina può provocare una maggiore suscettibilità

al cancro da infezione di HPV.

Alcuni studi mostrano che non esiste una relazione tra il polimorfismo del codone 72 del

sovra-espressione dell’omozigosi p53Arg

p53 e il CC. Altri studi mostrano una nel CC

confrontata con l’eterozigosi o l’omozigosi del p53Pro, suggerendo che questi individui

omozigoti p53Arg sono geneticamente suscettibili al CC. molti fattori genetici e

Lo sviluppo del cancro alla cervice è un processo multistadio, in cui

fattori ambientali possono essere coinvolti, ciò potrebbe spiegare la discrepanza dei

risultati dei vari studi condotti sull’argomento. È possibile che in presenza di fattori di

rischio addizionali, il contributo dei polimorfismi diventi irrilevante per lo sviluppo del

cancro.

L’utilizzo di agenti chimici per la prevenzione degli eventi di iniziazione e/o di promozione

nel processo di cancerogenesi, costituisce una strategia preventiva innovativa per il

controllo del cancro, che potrebbe integrare gli interventi di contenimento dell’esposizione

ad agenti cancerogeni ambientali (HPV) ed i programmi di screening per la diagnosi

dell’acido folico

precoce. Il ruolo nella prevenzione di malformazioni congenite è

ampiamente riconosciuto. L’acido folico svolge un importante ruolo nel metabolismo degli

aminoacidi, nella sintesi degli acidi nucleici e nella metilazione del DNA in diversi tipi di

tumori. Un elevato livello di folati plasmatici è inversamente associato all’inizio della

positività dell’infezione da HPV ad alto rischio, positivamente associato all’eliminazione del

virus della mucosa infetta e ad un rischio più basso di lesione intraepiteliale (CIN2+). Il gene

che codifica per l’enzima 5.10-metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR) presenta

C677T

numerosi Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) cui i più frequenti sono che

A1298C.

sembra interagire con i folati nel modulare il rischio di cancro e 44

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Due studi, l’uno condotto dal il 2009 al 2019 e l’altro dal 2010 al 2020 si propongono di

definire il quadro epidemiologico dell’infezione da HPV in termini di prevalenza dei

genotipi virali ad alto e a basso rischio e la suscettibilità genetica all’infezione e al cervico-

carcinoma nella popolazione femminile di Catania. Nello studio sono state reclutate 232

donne afferenti ad un servizio di colposcopia. Lo studio prevedeva: ricerca e tipizzazione

molecolar