Riassunti di Chemioterapia per Medicina: Antimicrobici, Antivirali e terapia HCV

LIPOFILI:

• FLUOROCHINOLONI

• MACROLIDI

• TRIMETOPRIM

Βeta-LATTAMICI

Idrofili, acidi deboli, distribuzione extracellulare

Scarsa biodisponibilità e assorbimento, tranne:

• penV

• oxacillina

• ampicillina

• amoxicillina

• cefalexin

• cefprozil

Eliminazione renale immodificati per secrezione tubulare (per legame Albumina)

Va aggiustata la dose nei nefropatici!

Concentrazione indipendenti (tempo dipendenti)

Agiscono su: D-D-TRANSPEPTIDASI (bloccando la transpeptidazione del

peptidoglicano); PARETE BATTERICA. Efficaci solo su batteri IN REPLICAZIONE.

Battericidi

Emivita breve (30-90 min)

NO interazione con citocromi epatici

EFFETTI COLLATERALI:

• Ipersensibilità (da Rash a Shock raro), soprattutto PENICILLINE

• Nefrotossicità (alte dosi, nefropatici)

• Colestasi intraepatica (Amoxicillina)

• Colestasi extraepatica (Ceftriaxone, eliminazione biliare 40%)

• Colite Pseudomembranosa (CDI)

PENICILLINE:

1. P. Naturali: PenB, PenV → GRAM +

2. Meticillino derivati: Nafcillina, Oxacillina → GRAM +

3. Aminopenicilline ad Ampio Spettro: Ampicillina, Amoxicillina → GRAM+ e -

4. Acilaminop. ad A. S.: Piperacillina (P. Aeruginosa) → GRAM+ e -

CEFALOSPORINE:

1. Generazione: Cefazolin, Cefalexin → GRAM+

2. Generazione: Cefprozil → GRAM+ (GRAM- pochi)

3. Generazione: Ceftriaxone, Cefotaxime → GRAM+ e -

4. Generazione: Cefepime → GRAM+ e – (non hanno bisogno di inibitori di beta-

lattamasi)

5. Generazione

6. Generazione

N.B. Ceftriaxone ha emivita 8 ore e 40% eliminato per via biliare (colestasi .

extraepatica)

CARBAPENEMI:

Spettro MOLTO ampio ed elevata RESISTENZA alle beta-lattamasi

INEFFICACI contro MRSA ed Enterococco Faecium!

1. IMIPENEM: emivita 15min (metabolizzato da diidropeptidasi renale), si usa con

Cilastatina per raddoppiarlo

2. MEROPENEM

MONOBATTAMI:

1. AZTREONAM: SOLO GRAM -

N.B. In pazienti allergici a Penicilline si consideri che i Monobattami non hanno cross-

reattività e le Cefalosporine ne hanno pochissima, quindi si possono usare.

SULFAMETOSSAZOLO-TRIMETOPRIM (COTRIMOSSAZOLO)

Entrambi inibiscono la SINTESI di FOLATI

SULFAMIDICI:

Poco utilizzati per le diffuse resistenze; bloccano la DIIDROPTEROATO SINTETASI

(presente SOLO nei batteri) essendo analoghi del loro substrato PABA (acido para-

amino-benzoico).

Inibiscono un citocromo (CYP2C9) quindi INTERAGISCONO CON ALTRI FARMACI.

Resistenze:

1. iperproduzione PABA

2. pompe di estrusione del sulfamidico

3. mutazione del sito di legame

Sulfametossazolo:

• IDROFILO tuttavia ha un buon assorbimento ed è metabolizzato dal fegato! Ha

anche una certa distribuzione intracellulare.

• Il metabolita viene eliminato dal rene dove forma cristalli insolubili (cristalluria)

TRIMETOPRIM: (categoria a sé stante)

Analogo del folato, inibisce la DIIDROFOLATO REDUTTASI (presente anche

• nell'uomo ma necessita di 260μmoli/l, mentre quella batterica solo 0,005).

• LIPOFILICO, distribuzione intracellulare e metabolismo epatico

N.B. Entrambi (COTRIMOSSAZOLO) hanno escrezione renale, emivita 9-11 ore ed

EFFETTI COLLATERALI:

• Gastrointestinali (NO CDI)

• da ipersensibilità

• Cristalluria

rari:

• Anemia emolitica (insuff. Renale, G6PD carenti, neonati)

NITROFURANTOINA

• SOLO PER CISTITI non complicate (NON per infezioni d'organo)

• Non ha target preciso

• acido debole con pka 7,2: nello stomaco è Lipofilico ma nel plasma leggermente

Idrofilo, subito eliminato in vescica e non distribuito ai tessuti (è molto tossico)

• raggiunge la concentrazione tossica ed efficace solo in vescica (tranne nei

nefropatici) sopratutto se con urina acida (succo di mirtillo)

Da effetti collaterali solo se si concentra nel plasma:

• nausea

• fibrosi polmonare (insuff. renale, anziani)

• cirrosi epatica (insuff. renale, anziani)

• anemia emolitica (insuff. renale, anziani, neonati, G6PD carenti)

FOSFOMICINA (MONURIL)

• Usato SOLO per cistiti

• Idrofilo, dist. extracellulare ed eliminazione renale

• Inibisce la sintesi della PARETE CELLULARE bloccando l' UDP-NAG

enolpiruvato transferasi (MurA)

• A differenza dei beta-lattamici agisce dentro la cellula!

• Non ci sono ancora resistenze significative

FLUOROCHINOLONI

Inibiscono la sintesi DNA:

1. Girasi batteriche → I e II Gen. (Acido Nalidixico, Ciprofloxacina); contro GRAM-

2. Topoisomerasi IV → III e IV Gen. (Levofloxacina, Amoxifloxacina); GRAM+ e -

N.B. I e II Gen.→ Infezioni urinarie

III e IV Gen.→ Infezioni respiratorie

• CONCENTRAZIONE DIPENDENTI: si oltrepassa la MIC di 8-12 volte!!

• AUC24/MIC

• Buon assorbimento orale

• Dist. intracellulare

• emivita 5-8 ore

• Vd molto alti: si può accumulare nei tessuti adiposi

• Passa in latte e placenta (No BEE)

• Metabolismo epatico scarso (10-20%), tuttavia inibisce citocromo CYP1A2

interagendo solo con Caffeina e teofillina!

Effetti indesiderati:

• Gastrointestinali (CDI)

• Neurotossici: delirio e convulsioni (a causa sia dell'associazione con caffeina, sia

perché inibiscono i GABA e stimolano i NMDA. Il tutto potenziato dai FANS!);

soprattutto se la BEE è infiammata.

rari:

• Tendinopatie (rottura Achilleo)

• Miastenia

• Cardiotossicità (allungamento QT): NON ASSUMERE con farmaci cardiaci!

N.B. A causa dei gravi effetti collaterali e siccome non è stata dimostrata una maggior

efficacia dei Fluorochinoloni rispetto ad altri farmaci nelle cistiti e nelle inf. respiratorie,

ne è sconsigliato l'uso se non come unica scelta disponibile!

AMINOGLICOSIDI

• IDROFILI come i beta-lattamici, tuttavia essendo BASI deboli (Pka 10) sono dei

CATIONI quindi non legano l'albumina e vengono eliminati dal rene per filtrazione

glomerulare. Inoltre nello stomaco restando idrofili NON vengono assorbiti, quindi

hanno somministrazione solo endovenosa.

1. FASE: passano la membrana batterica (GRAM-) in maniera OSSIGENO

DIPENDENTE; qui alterano la sintesi di proteina di membrana, che vengono

assemblate alterando la permeabilità della membrana stessa

2. FASE: le molecole di farmaco passano in massa attraverso la membrana alterata

• GRAM- (enterobatteri, pseudomonas...)

• GRAM+ solo con beta-lattamici e Vancomicina (Beta + Aminog. diventano efficaci

anche contro ceppi resistenti ai singoli farmaci)

• Battericidi, concentrazione dipendenti

• a causa di pompe cationiche (saturabili) nel rene e nell'orecchio sono

NEFROTOSSICI e OTOTOSSICI

• emivita breve

N.B. Come tutti i farmaci idrofili la dose va aggiustata sul PESO IDEALE (e non reale in

quanto non si distribuiscono nel grasso) e in quanto eliminati dal rene la dose va

modificata in caso di insufficienza renale.

MACROLIDI

Inibitori sintesi proteica

•

• Lipofili

• dist. intracellulare

• Vd elevatissimi

• emivita lunghi (40h), allungati in caso di insuff. epatiche e/o renali

• accumulo in tessuti adiposi

• batteriostatici

• ricircolo enteroepatico

• escrezione in tutti i modi (renale immodificata, metabolizzata, biliare immodificata

e metabolizzata)

inibiscono citocromo (CYP3A4)

•

Effetti avversi:

Gastrointestinali (CDI)

•

• Rash cutanei

• epatite colestatica

• allungamento QT (come fluorochinoloni)

• interazione con farmaci (per inibizione citocromo)

N.B. L'azitromicina è la meno disponibile oralmente ma è quella che da meno interazioni

farmacologiche.

I macrolidi NON sono di prima scelta: si usano in caso di allergie a penicilline e

cefalosporine! ANTIBIOTICI CONTRO MRSA

VANCOMICINA

• inibisce sintesi parete batterica (target UDP-NAM)

• idrofilo (catione, NO ASSORBIMENTO ORALE)

• dist. extracellulare

• emivita 6 ore

• escrezione SOLO renale (NO interazione citocromi)

attiva su:

• MRSA, soprattutto STAFILOCOCCHI (ormai non più gli enterococchi)

• C. Difficile in CDI

Effetti avversi:

• ipersensibilità

• RED NECK SYNDROME: chiazze rosse sul corpo da reazione linfocitaria

• nefro e ototossicità se associati ad aminoglicosidi

LINEZOLID

• inibisce sintesi proteica (inibisce l'assemblamento del ribosoma col t-RNA)

• molto biodisponibile

• emivita 4-6 ore

• Vd molto alti

• TEMPO DIPENDENTE tuttavia si usa anche AUC24/MIC (la dose deve essere

alta per evitare le resistenze degli stafilococchi in corso di terapia)

• escrezione renale, NO citocromi

• Ben tollerato, tossicità midollare ad alte dosi!

• SOLO GRAM+ DAPTOMICINA

• Target sconosciuto

• simile ai fosfolipidi: si inserisce nella membrana e forma un poro

• dist. extracellulare

• No interazione citocromi

• usato su GRAM+ resistenti alla Vancomicina

LINEE GUIDA

MENINGITE:

• Si usano farmaci a SPETTRO RISTRETTO per germi sensibili e a SPETTREO

AMPIO per germi resistenti!!

• I causa: STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE

ADULTI:

1. S. Pneumoniae (GRAM+): 60%, c'è vaccino efficace

2. Neisseria Meningitidis (GRAM-): 30%

3. H. Influenzae (GRAM-): 7% (prima del vaccino era del 47%!!)

NEONATI:

1. S.Agalactiae B (GRAM+): 66%

2. E.Coli (GRAM-): 5-10%

3. Listeria Monocytogenes (GRAM+): 5% (molto resistente)

PROCEDURA:

1. Prelievo di sangue

2. TERAPIA EMPIRICA A SPETTRO ESTESO:

◦ CEFTRIAXONE (adulti) + VANCOMICINA (in Europa continentale)

CEFOTAXIME+AMOXICILLINA (0-3 MESI) perchè il rocefin dà ittero

◦

DOPO COLTURA:

• Pneumococco: Ceftriaxone

• H.Influenzae: mantengo terapia

• S.Agalactiae B: Cefotaxime

• E.Coli: Cefotaxime

• Listeria: Amoxicillina + Gentamicina

UTI

• E.COLI (80%)

• STAPH. SAPROFITICUS (10-15%)

• Klebsiella. Enterobacter, Proteus...

GRAM - !!

CISTITE NON COMPLICATA:

1. Ter. Empirica con NITROFURANTOINA o FOSFOMICINA o

COTRIMOSSAZOLO o PIVMETICILLINA

2. Urinocoltura in casi gravi e antibiogramma

PIELONEFRITE NON COMPLICATA:

• Lieve:

1. FLUOROCHINOLONI

2. CEFALOSPORINE IIIG. ORALI sono alternative tra loro, non

3. COTRIMOSSAZOLO gerarchiche

4. AMOXICLAV

• Grave:

1. FLUOROCHINOLONI

2. CEFTRIAXONE, PIPER.-TAZOBACTAM, MEROPENEM,

IMIPENEM+CILASTATINA, AMOXICLAV

3. AMINOGLICOSIDI solo nei casi più gravi

ENDOCARDITI:

• Causate