Reumatologia

-REUMATOLOGIA-

ARTROPATIE INFIAMMATORIE

Numero di articolazioni: monoartitti,

oligoartriti (2-4), poliartriti (5 o su)

sintomi:

Durata e presenza di acute, croniche,

persistenti, ricorrenti

Coinvolgimento: additive, migranti

Localizzazione: prossimali (grandi

articolazioni), distali (piccole di mani e piedi),

simmetriche, asimmetriche

Dolore reumatologico di tipo in ammatorio:

calor, rubor, tumor, functio lesa con

elevazione degli indici in ammatori che

peggiora di notte perché vi è il picco del

migliora con

rilascio delle citochine mentre

l’esercizio sico (al contrario del dolore

meccanico peggiora col movimento), le

artropatie in ammatorie colpiscoo tutte le

diartrosi (anche l’articolazione atlanto-epistrofeo) ossia quelle mobili che hanno una membrana

sinoviale composta da una strato intimale di 1-2 strati di sinoviociti che producono il lubri cante

che normalmente è poco e trasudato (nell’in ammazione è tanto ed essudato) essenziale per

ridurre l’attrito, permettere il moviemento ed evitare danni, sotto c’è un connettivo lasso

scarsamente vascolarizzato, poi la cartilagine e l’osso

ARTRITE REUMATOIDE (AR)

Artropatia in ammatoria cronica di tipo sistemico autoimmune, sinovite

è una

sinovia che diventa ipertro ca e iperplastica) piccole medie

(in ammazione delle

articolazioni, donne 40-50 anni,

colpisce l’1% della popolazione, principalmente mortalità

superiore per problemi cardiovascolari e infettivi.

Patogenesi: è multifattoriale con un 60% di predisposizione genetica sopra cui intervengono il

cavo orale e nei

40% dei fattori ambientali, tutto ha inizio non a livello articolare bensì nel

polmoni perdita di tolleranza

dei fumatori con la immunitaria contro antigeni endogeni, una delle

70-74 DRβ HLA-DRB1

cause possibili è la mutazione degli amminoacidi della catena del gene

Shared Epitope (SE)

detto anche che forma la tasca di legame dell’MHC II che presente

l’antigene al linfocita T-helper con l’antigene da presentare ai linfociti e che la rende altamente

citrullinati

speci ca per i peptiti (la citrullinazione è una reazione enzimatica post-traduzionale

operata sui residui di arginina operata da enzimi della famiglia PAD che sta per calcio-dipendente-

peptidilarginina-deaminasi) che in condizioni normali sono rari nel corpo, ma aumentano in caso

NETosi

di morte cellulare (ad esempio avviene sugli istoni nella per decondensare la cromatina e

fumo

formare la Trappola Extracellulare dei Neutro li), inoltre abbiamo visto che il è fortemente

associato a AR perché questa sostanza favorisce l’attivazione degli enzimi PAD con aumento

paradontopatia

delle proteine citrullinate, anche la è fortemente associata a AR perché è una

in ammazione dei tessuti molli del cavo orale mediata da batteri gram- detti re comple di cui fa

parte anche il porphyromonas gingivalis che possiede un enzima PAD tutto suo. La presentazione

autoanticorpi

di proteine citrullinate ai lino cit esita con la comparsa di contro questi peptidi,

precede anche di decine di anni la comparsa della sintomatologia, in particolare distingueremo

pazienti siero-positivi siero negativi

dei i e nel 25% dei casi e questi sviluperanno una forma

lieve ma dove gli autoanticorpi sono totalmente assenti nel siero. Gli autoanticorpi ritrovati sono:

IgM che va contro la porzione Fc delle IgG

• fattore reumatoide: è una che però non è

70%

speci ca della AR perché è presente solo nel ma è presenta anche in pazienti con LES,

S. Sjogren e anche nei sani speci ci, 75%

• ACPA: anticorpo anti-proteine citrullinate sono estremamente le ritroviamo nel

Shared epitope

delle AR che attaccano con grande a nità lo

• Anticorpi anti-CarP (anti-proteine carbamilate): un’altra modi ca post-trascrizionale non

carbamilazione cianato

enzimatica è la che avviene in presenza di (formato dall’urea, 1

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altamente presente in corso di insu renale, ma anche in pazienti fumatori), questo è stato

50%

ritrovato nel siero del degli a etti da AR putroppo però non è ancora stato standardizzato

solo un fattore prognostico negativo.

dunque per ora è hit”

A questo punto deve veri carsi un “second che è un trauma o un’infezione che determini il

ammazione della membrana sinoviale

coinvolgimento articolare ( no ad ora assente), infatti l’in

(sinovite) ha luogo quando cellule immunitarie in ltrano la membrana sinoviale ed essendoci

necrosi vengono presentati gli antigeni dell’AR (proteine citrullinate e carbamilate) ai lino citi T

che rilasciano citochine (TNF che è la principale prodotta da linfociti T e macrofagi attivati e anche

epcidina

IL-1 e 6),e richiamano altre cellule, c’è produzione di che sequestra il ferro abbassando

anemia normocitica normocromica

la sideremia e aumentando la ferritina dando

iposideremica non sideropenica, i Treg non controllano la risposta e si attivano i lino citi B che

potenziano la presentazione degli antigeni, la secrezione citochinica e producono gli

autoanticorpi, metalloproteasi

vengono altresì prodotte dalle metalloproteasi le responsabili del

intimale

danno che coinvolge prima lo strato che diventa iperplastico e poi lo strato

sottointimale ipertro co e iperplastico + neoangiogenesi + in ltrato

che diventa

in ammatorio, sinoviale”

tutto ciò prende il nome di “panno che è una condizione no ad ora

reversibile ma che diventa irreversibile se coinvolge progressivamente cartilagine ed osso, qui

osteoclasti RANKL

vengono attivati gli per mano della citochina che causa un danno erosivo

(discontinuità del pro lo corticale dell’osso)

Segni e sintomi: dolore, tumefazione e rigidità

esordio variabile e insidioso con progressivo

articolare, poliartrite simmetrica additiva distale

pattern di (polso, metacarpo-falangee,

risparmiate le distali,

interfalangee prossimali ma deviazione ulnare a colpo di vento, le grandi

articolazioni coinvolte solo in fase tardiva), astenia, calo ponderale, febbricola, inappetenza.

All’EO le articolazioni sono tumefatte dolenti e dolorabili e questo dolore può avere 2 pattern:

palindromico omolaterale recidivante

reumatismo se è (episodi ricorrenti di artrite che si

polimialgico

risolvono spontaneamente) ed esordio (anziani, grandi articolazioni), esiste la

fatale atlante-epistrofeo

versione del sublussazione posteriore dell’articolazione che causa una

sublussazione o migrazione craniale del dente dell’epistrofeo. La progressione delle erosioni porta

deformità e disabilità

a particolarmente impattante per la popolazione giovane che a igge,

reversibile

tuttavia la condizione se presa per tempo è completamente tramite i farmaci ma se la

deformità

lesione interessa l’osso allora rimane permanente, le a cui si va incontro possono

essere sublussazioni volare delle falangi, dito ad asola, deformità boutonniere, deformità a Z del

pollice ( essione della prima articolazione metacarpofalangea e iperestensione delle interfalangee)

deformità delle dita a collo di cigno, piede a triangolo, dita a martello, protrusione acetaboli

extrarticolare o sistemico

bilaterale, atro a muscolare interossea. Vi è inoltre un coinvolgimento

noduli reumatodi

come vasculiti cutanee in AR, (espressione di una camplicanza vasculitica) che

compare in corssipsondenza di prominenze ossee o iuxta-articolari in articolazioni ma anche in

polmoni (noduli polmonari dove si possono confondere con i tumori anche se quelli reumatoidi

sono multipli, in sede sub-pleurica e non crescono progressivamente, può evolvere in brosi

polmonare) ed endocardio, interstiziopatie (UIP e NSIP), bronchiectiasie, atelectasie, amiloidosi

del rene, episclerite/sclerite (occhio rosso e doloroso), sviluppo di aterosclerosi precoce con

patologie cardiovascolari, aumentato rischio di linfoma, altre malattie autoimmuni (Sjogren e

Hashimoto), vi è in ne la “sindrome di Felty” dove l’AR si associa a forte leucopenia che

favoriscono infezioni severe.

Diagnosi: criteri classi cativi

sono stati stilati dei ma che non si usano per fare diagnosi ma solo

piccole

per dire che sono “sicuramente a etti”, questi si basano sulle articolazioni coinvolte, sugli

ACPA durata dei sintomi.

anticorpi del siero e la Gli esami da richiedere sono emocromo perché

anemia e leucopenia, VES e PCR, auto-anticorpi

avremmo indici in ammatori ACPA (anche

detti anti-CCP), fattore reumatoide (indicato come Reuma-test), transaminasemia, creatininemia,

esami urine, protidiogramma, HBV e HCV perché l’immunodepressione potrebbe slatentizzarle,

radiogra a del polso

facciamo fare anche una per avere un’immagine al tempo 0 delle ossa

anche perché la alterazioni morfologiche dovrebbero essere assenti in uno stato così precoce di

riduzione della rima articolare

malattia al massimo si può osservare la e solo nelle fasi avanzate

a morso di topo”

troviamo i segni dell’erosione ossea detta “ il problema dell’RX deriva dal fatto

che è un’immagine bidimensionale, infatti se non ci sono segni ma il sospetto è forte, oppure se

sospetto interstiziopatia possiamo fare la TC perché ci fornisce un immagine tridimensionale però

a

ha il rischio di elevate radiazioni, tuttavia l’indagine di imaging più utilizzata è l’ecogra 2

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muscolo-scheletrica del volume del liquido sinoviale,

perché segnala anche l’aumento la

proliferazione della sinovia ed è più sensibile sia di RX che di RM, inoltre è ripetibile perché non

l’aggressività fattori prognostici negativi

ha radiazioni. E’ importante alla diagnosi de nire e i

(alto titolo ACPA, articolazioni coinvolte, erosioni alla prima radiograia, VES e PCR elevati). Gli

score radiogra ci sono molti ma tutti equivalenti perché sono direttamente proporzionali alla

severità di progressione della malattia

Sharp-van der Heijde

1. Score di (score radiogra co) valuta le erosioni, restringimento della

rima articolare e converte questi dati in numero,

DAS28

2. (Disease Activity Score, score clinico-laboratoristico) ossia quante delle 28

articolazioni prese in considerazione (no quelle del piede e le interfalanagee distali) sono

tumefatte e dolorabili, valori di VES e PCR, VAS (scala analogica visiva) che da 0-10 fa

2,6

esprimere al paziente le sue condizioni generali. Per il DAS il valore di è quello sotto il

quel il rischio di danni irreversibili è nullo

SDAI

3. (Simpli ed disease activity index, score clinico-laboratoristico): quante tra le 28

articolazioni sono colpite, PCR, VAS (scala analoga visiva)

CDAI

4. (Clinical disease activity index, score clinico-laboratoristico) non tiene conto dei

VAS e numero di

parametri di laboratorio infatti prende in considerazione solo

articolazioni coinvolte

Diagnosi di erenziale: artrite psoriasica, sindrome di Lo cren, LES, artrite reattiva,

spondiloartrite, polimialgia reumatica con artrite periferica

Terapia: in passato sono stati sperimentati vari farmaci con le tempistiche più disparate ma ad

all’inizio della diagnosi

oggi si è visto che iniziare il trattamento farmacologico porta ad un netto

glucocorticoidi

miglioramento della prognosi, la terapia inizia con l’associazione tra (controllano i

sintomi no a che non è superata la latenza d’azione del metotrexate, infatti dopo poche

+ metotrexate

settimane si sospende onde evitare gli e etti collaterali come il Cushing) infatti per

DMARDs

l’AR si impiegano i ossia farmaci che hanno come target i meccanismi patogenetici

della malattia e il metotrexate è un farmaco xos o ev che riduce il DAS del 20% da solo e del 50%

con farmaci biologici, inoltre riduce del 30% le complicanze cardiovascolari, siccome è un

inibitore del metabolismo dei folati ha come e etto collaterale le infezioni, non si usa in pazienti

con insu renale o epatica, qualora il paziente dovesse essere allergico o incinta allora diamo

le unomide o sulfasalazina,

alternativamente tra i DMARDs rientrano anche 2 antimalarici

clorichina; 3 mesi

l’idrossiclorochina e la si continua questa terapia e dopo si rifanno le analisi

per vedere se il rischio è nullo (se così fosse si valuta una riduzione dei farmaci), si aspetta anche

il secondo ciclo e s e al 6° mese il paziente non rientra negli standard allora si passa alla

seconda linea e a seconda dei fattori prognositici si può associare alla terapia 2 tipi di farmaci:

biologici e inibitori delle JAK.

farmaci del TNF

I farmaci biologici puntano sull’inibizione anche se porebbero slatneitizzare la

tubercolosi infatti prima del trattamento di devono fare test di mantoux e RX torace ed

eventualmente trattare con isonazide per 9 mesi, i farmaci sono

Etanerecpt

• sottocute (fusione tra recettore TNF e frammento Fc di una IgG che serve per

farlo trasportare no al sanue),

In iximab

• (-ximab =chimerico, ev),

certolizumab

• (-zumab= umanizzato, Fab di anticorpo anti-TNF in gravidanza passa la

placenta e infatti è utilizzato in gravidanza);

Adalinumab

• sottocute (-umab=totalmente umano, raramente dà ipersensibilità);

Golimumab

• (-umab= umano) questi ultimi 4 sononcontro il TNF

• Anakinra

• (forma ricombinante dell’antagonista del recettore di IL-1, poco utile ),

Rituximab

• (contro il CD20, usato nel linfoma non-Hodgkin);

abatacept

• (fusione tra il dominio extracellulare di CTLA4 e il frammento Fc modi cato di una

IgG1 che blocca la costimolazione dei linfociti T in quanto il CTLA4 è normalmente espresso

dai linfociti T giorni dopo l’attivazione per spegnere l’in ammazione in quanto lega B7(CD80)

che è la glicoproteina responsabile del segnale di costimolazione del linfocita in assenza del

quale non parte la risposta, è immunosoppressivo e causa demielinizzazione infatti non si usa

in chi so re di sclerosi multipla);

Tocilizumab e Sarilumab

• sono contro il recettore di IL-6 e si usano in casi di PCR elevata o

anemia severa. 3

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infezioni severe

Tutti questi farmaci biologi hanno rischio x4 di per via del loro e etto

immunosoppressivo che si protrae per circa un mese perhcé è l’emivita delle IgG, inoltre

ADA

potrebbero comparire ossia anticorpi anti-drugs che sfavavoriscono l’attività del farmaco

qualora questo si protraesse nel tempo.

inibitori del pathway JAK-STAT

Gli sono in grado di passare la membrana e di legare

irreversibilmente il dominio che dovrebbe occupare l’ATP di modo che queste vie di trasduzioni

Tofacitinib e il Baricitinib

non si attivino questi farmaci sono il e caci anche in monoterapia

vengono dati xos.

SPONDILOARTRITI

artropatie in ammatorie non-autoimmuni

Sono delle (e per questo non rientrano nelle

connettiviti) e a questa famiglia appartengono la spondilite anchilosante, l’artrite psoriasica,

l’artrite reattiva, artriti associate a IBD, delle forme indi erenziate e ad esordio precoce. Per dire

in ammazione del rachide/sinovite + un

che un paziente ha spondilite basta sapere che ha

altro sintomo che rientra tra quelli delle spondiliti. La caratteristiche che le accomunano tutte

insidioso

sono l’esordio e distinguiamo tra

forme AXSpA con predominante impegno assiale radiologiche

suddivise in forme perché la

non-radiogra che

sacro-ileite compare in radiogra a; oppure forme dove la radiogra a non dà

segni ma sono la RM rivela aree iperintense di edema osseo. L’impegno in ammatorio della

mozza”

colonna (spondilite/sacro-ileite), lombalgia in ammatoria detta “sciatica perché va dal

gluteo no al cavo popliteo per contrazione del muscolo piriforme (mentre la sciatalgia

tradizionale è data osteo ti L5-S1 e comprende tutto il nervo sciatico che arriva no al piede e

inoltre è alternante) possiamo anche avere toracalgia per interessamento delle articolazioni costo-

vertebrali, costo-trasversali, sterno-clavicolari, manubrio-sternali, sterno-costali, in ammazione

dell’inserzione dei tendini respiratori. Il dolore in ammatorio peggiora con tosse/starnuti ma

soprattutto la notte con picco al mattino che può addirittura svegliare il paziente (questo perché la

notte le citochine in ammatorie hanno il picco), migliora col movimento, impongono rigidità

all’inizio, è importante di erenziarlo dal dolore meccanico dato da protrusioni o ernie discali Per

criteri di BERLIN

classi care il dolore si usano i di cui sono su cienti 2 (rigidità mattutina

superiore ai 30 min, miglioramento con l’esercizio, peggioramento con il riposo, peggioramento la

criteri di CALIN

notte, se è coinvolta l’articolazione sacro-iliaca dolore alternante dei glutei) e

(devono essere presenti 4/5 tra esordio insidioso, esordio prima dei 40 anni, durata minima di 3

mesi, migliora con l’esercizio, rigidità mattutina superiore ai 30 min)

forme pSpA con predominante impegno periferico, infatti ci sono anche manifestazioni

extrarticolari come psoriasi, eritema nodoso, uveite anteriore, iridociclite, GI, polmonari,

cardiovascolari, neurologici.

Entesite: sinovite

oltre alla e all’osteite, solo le spondiloartriti (e non l’AR) presentano l’entesite

ogosi dell’entesi

che sarebbe la mediata da IL-17 e IL-23 favorita da alterazioni genetiche

caratteristiche e stress meccanico (ecco perché una delle sedi più frequenti di entesopatia è

l’ancoraggio del tendine