Recettori e neurotrasmissioni 2

Struttura dei recettori

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G (metabotropici): regione N-terminale extracellulare,

 7 domini transmembrana e una regione C-terminale legata a proteine G, che possono interagire

con specifici enzimi per dare avvio ad una trasduzione del segnale che porterà ad uno specifico

effetto.

RECETTORI CANALE (ionotropici): a differenza dei recettori metabotropici, sono espressi

 prevalentemente a livello del SN, poiché avendo una cinetica molto rapida, sono importanti per la

trasmissione di messaggi rapidi all’interno delle cellule. GABA, Ach, Glicina e serotonina

presentano una omologia nella struttura (TM1-4)

Struttura dei canali :

Na, Ca, Cl trasportano ioni dall’ambiente extracellulare a quello intracellulare; k ha una attività opposta.

Possono essere:

- Sempre aperti

- Voltaggio dipendenti: rispondo a variazioni di potenziale. Strutturalmente i canali voltaggio

dipendenti del Na, Ca, K, sono simili. Na e Ca sono costituiti da un polipeptide diviso in 4 domini,

ognuno diviso a sua volta in 6 subunità (S1-S6). Il K è costituito dall’associazione di 4 proteine con

2/6 domini transmembrana che sono organizzati a formare il tetramero presente nei canali Na e Ca.

La selettività ionica e la struttura del poro è data dall’associazione dei segmenti S5-S6 di ogni

dominio, che contengono una ventina di aa ripiegati che non attraversano la membrana. Il sensore

del voltaggio è presente nelle quattro S4, ricche di aa positivi alternati con aa idrofobici ( in

questo modo si ha una struttura α elica che è mantenuta stabile dall’interazione di cariche + e -. La

depolarizzazione induce una positivizzazione che permette il distacco della struttura S4, e al suo

scivolamento verso l’esterno, garantendo l’apertura del canale). Infine il cancello di inattivazione

è posto tra il III e il IV dominio.

- Chemio dipendenti: rispondono a messaggeri extracellulari come un neurotrasmettitore

- Chemio dipendenti: rispondono a messaggeri intracellulari.

CANALI DEL SODIO: Hanno una cinetica rapida

 CANALI DEL POTASSIO: possono essere voltaggio dip, attivati dall’ATP e attivati da proteine G,

 voltaggio indipendenti (proposti come bersaglio molecolare di anestetici generali; sono costituiti

da 4 regioni transmembrana, comprendente 15 geni distinti variabilità).



CANALI DEL CALCIO: le subunità del calcio sono dette α₂, β, γ, δ che si assemblano in una

 struttura simile a quella dei canali del sodio.

CANALI DEL CLORO:



Tipologia Sede Fase della Bersaglio di:

depolarizzazione

SODIO: Sono presenti nei Fase 0 per il miocardio da Anticonvulsionanti, anestetici

voltaggio- coni d’emergenza lavoro, Corrente f (Fase di locali, antiaritmici di classe I, la

dip dell’assone, nei automatismo) per il miocardio cui azione è stato dipendente

nodi di Ranvier, nel di conduzione (agiscono, cioè, solo sui canali

sistema di aperti)

conduzione

cardiaco.

POTASSIO Miocardio e c.

muscolari lisce

vasali

Transient Fase 1: stabilizza il potenziale

outward: di riposo delle cellule nervose

voltaggio- e riduce la frequenza dei treni

dip dei PDA

Delayed in seguito a depolarizzazione Sono bersaglio degli

rectifiers: tardiva (Fase 3), riducono antiaritmici di classe III (bretilio,

voltaggio- l’intensità e la durata del PDA sotalolo, ..)

dip Fase 4: stabilizzano il potenziale

Inward Attivati da recettori Farmaci anticolinergici, che

quando il potenziale è a riposo,

rectifiers: inibitori a livello del esplicano la loro azione

ma quando uno stimolo

associati a SNC, cuore, inotropa e cronotropa positiva

sovrasoglia induce un PDA, i

proteine G ghiandole tramite blocco dei GIRK

canali si chiudono e permettono

endocrine una durata magg dello stimolo. Ipoglicemizzanti quali sulfaniluree

ATP A livello neuronale Riduce la frequenza di inibizione canali rilascio

 

dipendenti (per es: ischemia depolarizzazione quando le insulina ↓ glicemia



cerebrale) riserve energetiche sono Iperglicemizzanti quali diazossido

A livello scarse. (emergenze ipertensive) 

pancreatico La sua inibizione favorisce la attivazione canali ↓insulina ↑

 

glicemia

depolarizzazione, l’apertura di Antiipertensivi quali minoxidil 

canali Ca di tipo L, il rilascio iperpolarizzante delle miocellule 

di insulina. ↓ FC

2+

Ca Miocardio di Fase 4 (importanti per il

dipendenti conduzione miocardio di conduzione 

automatismo): Estrudere ioni

+

K dalla cellula,

iperpolarizzandola, e quindi

ridurre il PDA

Openers m. liscio vasale Permettono la vasodilatazione Il diazossido un tempo veniva

effetto antiipertensivo utilizzato come antiipertensivo



CALCIO

Basso

voltaggio: Neuroni sensoriali e Amiloride, flunarizina

T: centrali, glia, cellule

 muscolari, NSA, c.

rapida di Purkinje e c.

cineti endocrine

ca di

inatti

vazio

ne.

Alto Calcio antagonisti appartenenti alla

voltaggio: m. liscio e cardiaco Fase 2 miocardio di lavoro classe delle diidropiridine

1

L Corrente f miocardio di

 contrazione antianginosi,

antiipertensivi,

conduzione. antiaritmici (legano α₁ specifico);

antiepilettici (legano α₂δ)

c. neuronali, cellule Bloccati dalla ω-conotossina

N βpancreatiche.

 Terminali Bloccati dalla ω-agatossina

presinaptici

P

 Bloccati dalla ω-conotossina

permettono il

Q

 ?

rilascio del

R

 neurotrasmettitore

Cellule di Purkinje

cerebellari

Cellule granulari del

cervelletto

Cellule neuronali

CLORO:

ClC c. Muscolari Mantenimento del potenziale

 scheletriche di riposo

CTFR

 c. epiteliali Mantenimento del volume

CLIC

 secretorie cellulare

Ubiquitaria Fa entrare la cellula in fase S

del ciclo cellulare.

Pompe e trasportatori:

Le pompe e i trasportatori hanno un ruolo importante nel determinare una differente

concentrazione ionica tra l’interno e l’esterno della cellula. In particolare a livello della

superfice del miocardio esiste una pompa Na/K ATP dipendente. La digossina è un

composto digitalico che interferisce con l’attività di questa pompa Na/K ATPasi

dipendente (TRASPORTO ATTIVO: 3:2/ATP) In particolare i digitalici bloccano questa

pompa che regola la concentrazione ionica di Na e Ca all’interno della cellula. Difatti il

blocco di questa pompa realizza all’interno della cellula una aumentata concentrazione

di ioni Na. Sappiamo che sulla superficie del cardiomiocita si localizzano trasportatori di

membrana, bidirezionali, che solitamente hanno la funzione di portare gli ioni Ca

all’esterno e gli ioni Na all’interno della cellula. Se noi quindi blocchiamo la pompa Na/k

ATPasi e di conseguenza realizziamo un aumento della concentrazione di Na nel

1 Al segmento 6 del IV dominio si legano le fenilalchilamine, al dominio III e IV si legano le BDZ , al

segmento 6 dei domini III e IV si legano le diidropiridine.

cardiomiocita, tutto ciò fa in modo che si inverta lo scambio di ioni realizzato da questo

trasportatore, quindi anziché portare Na dentro e Ca fuori (SCAMBIATORE Na / Ca ,

+ 2+

ANTIPORTO: 3:1), avrò il contrario, ossia Ca ALL’INTERNO DELLA CELLULA E Na

ALL’ESTERNO DELLA CELLULA. Questa quantità di Ca che entra nel cardiomiocita

difatti non è tale da giustificarne una contrazione, però mi permette di attivare la

fuoriuscita degli ioni Ca dai cosiddetti deposti intracellulari di Ca. Il Ca, nel

cardiomiocita si va a depositare all’interno del reticolo endoplasmatico, dove sono

presenti dei recettori che rispondono all’azione di alcuni mediatori intracellulari come

l’inositolo trifosfato o rianodina. A questo punto abbiamo un enorme concentrazione di

Ca intracitoplasmatico che spiega la contrazione. Ecco perché parliamo di questi

farmaci che hanno un effetto positivo sulla contrattilità cardiaca. Gli inotropi

digitalici oltre ad avere un effetto positivo sulla capacita contrattile del miocardio,

contemporaneamente realizzano anche una inibizione del dromo-tropismo e del

cromo-tropismo, mentre la azione sul batmo-tropismo è dipendente dalla dose,

nel senso che a dosi terapeutiche abbiamo una risposta fisiologica positiva, mentre a

dosi tossiche l’effetto sarà negativo. Importante notare che il composto digitalico

realizzi un effetto positivo e contemporaneamente mi vada a rallentare la velocità di

conduzione dagli atri ai ventricoli e mi rallenta la frequenza cardiaca, questi due effetti

danno la possibilità al cuore di riempirsi meglio e di prolungare la fase diastolica. Se

aumento la fase diastolica permetto infatti al cuore di essere meglio irrorato ma anche

di riempirsi meglio e quindi di migliorare la sistole. Il motivo è che alla base il sistema

neurotrasmittitoriale che interviene che è l’acetilcolina. Infatti i composti digitalici

hanno un’azione vago-mimetica mista (sia diretta che indiretta).

Abbiamo anche altre pompe importanti come quella che controlla la secrezione acida a

livello gastrico che è una pompa di membrana H/K ATPasi.(TRASPORTO ATTIVO:

1:1/ATP). Anche questa è bersaglio molecolare di alcuni farmaci che sono gli inibitori

della pompa protonica, omoprazolo , isomeprazolo, ecc. questi farmaci vanno ad agire

sulla pompa inibendo la secrezione acida gastrica anche perché la pompa è la tappa

finale nella secrezione acido gastrica.

Un esempio di farmaco che inibisce il trasportatore di membrana Na /K /Cl

+ + -

(SIMPORTO) la glifozina che è un inibitore di SGLT2. Sono farmaci estremamente

innovativi nel trattamento del diabete.

SISTEMI DI NEUROTRASMISSIONE

Sistema colinergico:

1. è il neurotrasmettitore responsabile delle trasmissioni di impulsi a livello

periferico delle sinapsi pre e postgangliari delle fibre parasimpatiche. Queste ultime terminano su

cellule ghiandolari, cardiache pacemaker, muscolari lisce; a livello delle fibre postgangliari

simpatiche che terminano a livello ghiandolare (simpatico colinergico), sinapsi pregangliari del

simpatico; placche neuromuscolari; fibre simpatiche che innervano la ghiandola surrenale e le

cellule sella midollare inducendo la produzione di catecolamine. A livello del SNC è presente nei

nuclei del setto mediale, nella banda diagonale di Broca, nel nucleo basale di Meynert, nel

caudato e nel putamen, nella formazione reticolare del tronco encefalico. I neuroni colinergici

sono fondamentali per l’apprendimento, la memoria e la regolazione delle attività extrapiramidali

alzheimer, demenza alcolica e pugilistica, alterazioni del ciclo sonno-veglia e nel Parkinson



come conseguenza della riduzione della dopamina.

Sintesi: colina all’interno del neurone: AcetilCoA + colina Ach depolarizzazione

   rilascio

Ach inattivazione

 ↑ ↑ ↑ ↑

↑ + 2 2+

ChT: captazione ad alta affinità Na dip; ChAT immagazzinata in Ingresso di Ca da

3

Colinesterasi : 4

la velocità di trasporto dipende dalla frequenza vescicole da VAChT - AChE:

membrane pre-postsinaptiche

di scarica dei neuroni di neuroni colinergici e non

colinergici - BuChE: C. gliali e neuroni

(meno imp.)

Gli inibitori delle colinesterasi possono essere:

- Reversibili: FISOSTIGMINA-NEOSTIGMINA-PIRIDOSTIGMINA sono estere del metilcarbamato



il cui gruppo carbamilico lega il radicale idrossilico della ser. L’enzima carbamilato non subisce

però idrolisi in pochi secondi ma in qualche minuto, perciò l’azione del neurotrasmettitore

viene rallentata. L’EDROFONIO ha un legame maggiore per AChE ed è usato nella terapia

della miastenia gravis. Il DONEPEZIL-RIVASTIGMINA E GALANTAMINA vengono utilizzati per la

terapia dell’Alzheimer poiché attraversano la BEE

- Irreversibili: non terapeutici, insetticidi, gas nervini. Legandosi irreversibilmente, l’enzima

deve essere risintetizzato morte per paralisi respiratoria, diarrea, bradicardia e arresto



cardiaco, miosi, scosse muscolari, perdita della coscienza.

RECETTORI NICOTINICI RECETTORI METABOTROPICI

Struttura: 2α1β 1δ/γ nell’embrione, 2α1β1εnell’adulto; si Struttura: tipica proteina transmembrana a 7 domini TDM

assemblano a formare un canale. I segmenti M1-4 sono con porzione extracellulare che interagisce con il ligando,

transmembrana e il segmento M2 è ad ansa, delimita il e porzione intracitoplasmatica che interagisce con una

poro e quindi la selettività ionica, ovvero presenta aa a proteina G

carica negativa per permettere il passaggio di cationi quali Vedi tab giù

Na , Ca , K . Sulle catene α sono presenti i siti di legame

+ 2+ +

con il ligando (sono necessarie 2Ach per aprire il canale).

Su M3-4, versante citoplasmatico, sono presenti siti di

fosforilazione per PKA/PKC che permettono l’attivazione e

la desentizzazione del recettore. Esistono 3 tipi:

muscolari post-sinaptici: placca neuromuscolare e SNA

gangliari

neuronali pre e post-sinaptici: SNC e attenzione



Agonisti: Agonisti:

nicotina: per dipendenza da fumo, per ileite di Crohn e s di naturali

tourette. - Muscarina: tossicologico, determina

Vareniciclina: agonista parziale per la dipendenza da iperattivazione parasimpatica; per contrastare

nicotina l’avvelenamento si usa l’atropina

- Pilocarpina: ev per S di Sjogren, topico x

glaucoma

- Arecolina: per stimolazione del parasimpatico

Di sintesi

- Carbacolo: miotico per glaucoma contrazione



m costrittore della pupilla -> accomodazione ->

miosi -> allargamento canali di Schlemm -> ↓

pressione intraoculare

- Betanecolo: non idrolizzato da ChE, per

trattamento vescica neurogena, ↑ motilità

intestinale nell’ileo adinamico

2 Emicolonio-3: analogo della colina, inibisce la captazione della colina (deriva per il 50% dall’Ach

metabolizzata e per la restante parte dalla lecitina o da fosfolipidi di membrana.

3 Sono serino-idrolasi che contengono un sito anionico contenente glutammato a cui si lega la colina, e

un sito esterasico con ser e Hys a cui si lega il gruppo cetilico enzima acetilato + colina idrolisi

 

spontanea enzima libero.



4 Inibito dal VESAMICOLO: inibitore selettivo che impedisce l’accumulo in vescicole e quindi la liberazione

dell’Ach. - Metacolina : diagnostico, per asma e BPCO

Antagonisti: Antagonisti: competitivi, reversibili

bloccanti neuromuscolari: atropina e scopolamina: analoghi; la scopina ha maggiore

-Non depolarizzanti, competitivi: bloccano i recettori azione a livello del SNC. Per coliche addominali, colon

giunzionali. Utilizzati in anestesia per indurre paralisi irritabile. L’effetto è dose dipendente. La scopolamina

periferica. Devono essere associati ad intubazione per come cerotto sulla mastoide per la cinetosi. L’atropina per

paralisi respiratoria (curarici). La neostigmina è usata a avvelenamento da funghi.

fine intervento. Rocuronio, ad azione intermedia, e 1mgxerostomia; 2mg effetti visivi, amnesia

sugammatex è usata a fine intervento per rimuovere il retrograda; 5mg pelle calda, blocco peristalsi, ritenzione

farmaco dai recettori. idrica, agitazione; >5mg midriasi, visione confusa,

-Depolarizzanti: inducono paralisi muscolare per atassia, delirio, coma.

depolarizzazione prolungata dei recettori poiché mimano Pirenzepina: per ulcera gastrica, duodenale ↓



l’Ach ma sono rimossi rapidamente. La succinilcolina dà secrezione gastrica

fascicolazioni muscolari dolorose e termina per azione Per l’app respiratorio non viene più usata l’atropina ma

della ChE che stacca l’acido succinico dalla colina  l’ipratropio bromuro che ↓ il broncospasmo senza ↑delle

perdita di K con depolarizzazione e poi ripolarizzazione

+ secrezioni.

con desentizzazione Per il GU la tolterodina, ossibutina per il trattamento di

Bloccanti gangliari: ↓ l’attività del SNA con coliche renali, dismenorrea spastica, incontinenza 

vasodilatazione, ↓ PA, ↑FC, ↓motilità GI. L’unico usato, ma ↓spasmo

non in Italia, è il trimetafano camsilato. In anestesia, per prevenire i riflessi vagali indotti da

manovre chirurgiche, viene utilizzata la scopolamina

Sistema catecolaminergico:

2. è alla base della trasmissione della porzione simpatica del SNA.

È contenuto nei:

Neuroni pregangliari;

 Neuroni postgangliari che innervano occhio, cuore, bronchi, piloro, rene, g, surrenale,

 intestino, ano, vescica, vasi, g. sudoripare, m. piloerettori;

Neuroni postgangliare che fa sinapsi con uno pregangliare diffusione risposte evocate

 

Le funzioni svolte sono costituenti le reazioni di lotta o fuga:

effetto inotropo, cronotropo, batmotropo, dromotropo positivo sul cuore

 ridristribuzione sangue a tessuti come m. scheletrico, a danno della cute, GI, ..

 broncodilatazione e inibizione della secrezione mucosa

 ↑forza di contrazione del muscolo scheletrico

 ↑liberazione a. grassi e glucosio dai depositi per SNC e muscolo

 Midriasi



I neurotrasmettitori del sistema catecolaminergico sono:

Noradrenalina

 Adrenalina (più ormone che neurotrasmettitore; prodotto dalla midollare del surrene solo in

 condizioni di eccessivo stress)

Dopamina (via nigrostriatale, mesolimbica, mesotalamica, tuberoinfundibulare e

 tuberoipofisaria)

La sintesi delle catecolamine inizia con:

Fenilalanina tirosina L-diidrossifenilalanina (DOPA) dopamina

  

NoradrenalinaAImmagazzinamento vescicolare

↑ ↑ ↑ ↑ ↑

F. idrossilasi T. idrossilasi DOPA decarbossilasi dopamina fenietanolamina

5

( βidrossilasi N-metiltrasferasi

la dopa viene immediatamente )

decarbossilata e quindi non si accu