Quaderno laboratorio metodologie sintetiche - professoressa Cateni

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CHEMA)

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SCHEMA DI SINTESI:

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) Acido!salicilico!+!Anidride!acetica!+!H2SO4!

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! Ppt!a!freddo!+!filtrazione!

!

!

! Filtrato:)

! Residuo)solido:!

! Ac.!salicilico!

! Ac.!acetilsalicilico!

! Ac2O!(non!reagiti)!

! poco!ac.!salicilico!

! H2SO4!

! polimero!di!ac.!salicilico!

! CH3COOH!

! ! !

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NaHCO3!+!filtrazione! !

!

! Insolubile:)

! Filtrato:)

! polimero!

!!!! ac.!acetil!salicilico!(sale!sodico)!

!!!!

! ac!salicilico,!poco,!(sale!sodico)!

!

! NaHCO3!

!

! H2O!!

!

!

! HCl!+!ppt!a!freddo!+!filtrazione!

!

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! Filtrato:) Residuo)solido:)

!

! ac.!salicilico! ac.!acetilsalicilico!

!

! NaCl! tracce!di!ac.!salicilico!

!

! H2O! tracce!H2O!

!

!

!

! Ricristallizzazione!da!acetato!di!etile!

!

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! In)soluzione:) Ac.)acetilsalicilico!puro!

!

! ac.!salicilico! in!cristalli!

!

! H2O!

!

!

!

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)

PROCEDIMENTO:

)

Montare il refrigerante sull’asta di sostegno con apposite pinze e morsetti dopo

)

)

averlo disidratato con acetone. Preparare la trappola di vetro o plastica da

mettere nella parte superiore del refrigerante. La trappola va preparata con un

!

! 15!

pezzo di cotone inserito sul fondo, CaCl2 fino a metà e poi ancora cotone.

Aprire il riscaldamento per il bagnomaria.

15

Inserire in una beuta da 100 mL smerigliata: 2.00 g di ac. salicilico + 6.04mL di

anidride acetica e 5 gocce di ac. solforico concentrato. Inserire l’ancoretta

magnetica, lubrificare e collegare al refrigerante. Aprire l’H2O nel refrigerante.

La temperatura di reazione deve rimanere attorno agli 80°C. Inizialmente non

si scioglie ma poi va tutto in soluzione. Da lì contare 30 minuti. Poi togliere dal

bagno riscaldante senza staccare il refrigerante (in modo da recuperare i

vapori) e lasciare raffreddare a t.a.

Nel pallone ci sarà ac. acetilsalicilico, ac. salicilico e Ac2O non reagiti, H2SO4,

polimeri.

Staccare il pallone e tapparlo con tappo di plastica attendendo la formazione di

cristalli bianchi (se non avviene usare la bacchetta di vetro o raffreddare in

bagno di ghiaccio).

Solo dopo la formazione dei cristalli aggiungere 50mL di acqua e lasciare

raffreddare in bagno di ghiaccio (l’acqua idrolizza l’eccesso di Ac2O).

Filtrare in beuta codata con filtro Buchner lavando per due volte con 4mL di

acqua ghiacciata per eliminare i prodotti non reagiti. Si ottiene un prodotto

grezzo che contiene ancora tracce di ac. salicilico e polimero.

Si trasferisce il solido grezzo in un bicchiere da 150mL e si aggiungono 25mL di

una soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio. Agitare fino a che i segni

di reazione (schiumeggiamento) scompaiono. Filtrare la soluzione con imbuto

Buchner per fare in modo che il polimero rimanga nel filtro e il sale dell’ac.

acetilsalicilico e in minima parte quello dell’ac. salicilico rimangano in

soluzione. Lavare bicchiere e imbuto con acqua.

Preparare una miscela di 3.5mL di HCl conc. e 10mLdi acqua in un bicchiere da

150 mL. Versare lentamente il filtrato in questa miscela sotto agitazione.

L’aspirina precipita (assicurarsi, con cartina al tornasole, che la soluzione si

acida).

Raffreddare in bagno di ghiaccio, filtrare con imbuto Buchner, spremere il

liquido dai cristalli premendoli con un tappo di vetro pulito e lavare i cristalli

con acqua ghiacciata.

Lasciare asciugare su vetro da orologio (anche in stufa).

Il prodotto è stato isolato per precipitazione, ora deve essere fatta una

ricristallizzazione per ottenere una sostanza cristallina pura.

Si scioglie il prodotto in una quantità minima di acetato di etile caldo (non più

di 2- 3mL) in una beutina da 25mL scaldando la miscela su bagno d’acqua

bollente. Quando la miscela si raffredda a t.a. l’aspirina cristallizza.

Si filtra sottovuoto con imbuto Buchner, si pone su vetrino d’orologio e si secca

all’aria.

Si determina la resa, il p.f., la purezza e l’Rf in TLC.

Reazione di formazione dell’Aspirina

16 O O

O O +

O H H O H

CH C O C CH

+ 3 3

O H O C CH 3

O

O

+ CH C O H

3

Meccanismo della reazione

SAGGIO con FeCl3

Prendere 3 provette:

Nella prima + 5mL H2O + 10 gocce FeCl3

 -naftolo

 Nella seconda ac. salicilico + 5 mL H2O + 10 gocce FeCl3



 Nella terza prodotto grezzo (aspirina) + 5 mL H2O + 10 gocce FeCl3





Si sviluppano diverse colorazioni. Serve per controllare la presenza di ac.

salicilico non reagito nel prodotto grezzo. In questo caso si sviluppa, per

complessazione tra questo e il Fe, un colore rosa.

Nel caso dell’aspirina pura, questo non si forma perché l’OH è acetilato e non

può complessarsi.

CARATTERIZZAZIONE DEL COMPOSTO

P.f. 138 °C



Peso del prodotto grezzo = peso tot. (18,33) – tara (13,67 g) = 4,66 g

Peso del prodotto isolato per ppt = 2,77 g

Peso prodotto finale = 0,75 g

17

RESA TEORICA = n. moli del reag. limitante (ac. salicilico) x rapporto

stechiometrico tra P e R) x PM prodotto = 0,0145 mol x 1 x 180,157 g/mol =

2,6123 g

RESA REALE = 0,75 g

RESA PERCENTUALE = resa reale/resa teorica x 100 = 0,75/2,61x100 = 29%

TLC

Rf = 0.78

Fs: gel di silice

Fm: esano-diossano-ac.acetico (4:16:1) Semino prodotto grezzo, prodotto

prima della ricristallizzazione, standard, prodotto finale.

SPETTRO 1H – NMR

 SPETTRO 13C -NMR

 SPETTRO MASSA

 (in allegato a fine quaderno)

Esercizi

1) utilizzando le forme di risonanza, illustra i motivi per cui il fenolo è meno

reattivo come nucleofilo di un alcol.

Il doppietto dell’Ossigeno risuona su tutto l’anello e questo lo rende meno

disponibile all’attacco nucleofilo.

2) Quale reazione collaterale potrebbe verificarsi se la reazione fosse condotta

a 100°C usando acido solforico come catalizzatore acido?

Avviene la polimerizzazione dell’aspirina che si risolve con NaHCO3 che forma il

sale sodico solubile in acqua.

O O O

O C O C O C O ........

H O

O H

n O H

3) Scrivi la reazione di idrolisi acida dell’estere sull’aspirina che produce acido

salicilico. In quali momenti potrebbe verificarsi?

Questa reazione potrebbe verificarsi nel momento in cui nell’ambiente di

reazione entra l’acqua.

18

4) Discuti le differenze tra gli spettri IR dell’acido salicilico e dell’aspirina.

Nello spettro IR dell’aspirina è presente la banda dell’estere, mentre in quello

dell’acido salicilico la banda allargata dell’OH.

OSSERVAZIONI:

È necessario controllare la trappola togliendo il cotone

 e vedendo se la bacchetta scorre. Se è troppo dura

non insisto ma pulisco con acqua sotto al rubinetto e

la rifaccio dopo aver asciugato in stufa.

Non si può fare la ricristallizzazione in acqua perché

 l’aspirina si decompone parzialmente quando scaldata

in acqua (l’acqua idrolizza l’acetile).

È necessario usare l’acetato di etile caldo.

Se la ricristallizzazione non avviene, basta evaporare

 parte del solvente in modo da concentrare la soluzione

e poi raffreddarla in acqua gelata sfregando l’interno del contenitore con

una bacchetta di vetro.

Il bagnomaria va tenuto a 80°C per ridurre al minimo la formazione del

 polimero di ac. salicilico.

SINTESI DI HANTSZCH DI UN DERIVATO DELLA

NIFEDIPINA

Obiettivo:

Sintetizzare un derivato della nifedipina (diidropiridina) tramite la sintesi di

Hantszch.

Reagenti:

1,5112 g di m-nitrobenzaldeide (10 mmol; 151,12 PM)

 2,78 ml di etilacetoacetato (22 mmol; 130,14 PM; d=1,029)

 5 mL di EtOH assoluto

 0,8 mL di NH4OH al 25%



Solventi:

- 3mL EtOH al 50% (5mL di EtOH al 96% + 4,6 mL di H2O)

- 30mL EtOH:10mL H2O

Strumentazione:

Trappola di vetro o

Refrigerante Pallone da 100mL a 3 colli

plastica

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Ancoretta Imbuto gocciolatore con tubo

Calotta di ferro

magnetica compensatore di pressione

Imbuto per cristallizzatore Filtro Buchner

polveri

Pinze e morsetti

PRINCIPI TEORICI:

Le 1,4-diidropiridine sono farmaci che vengono attualmente usati nell’angina

pectoris e come antiipertensivi, in quanto sono bloccanti del canale del calcio.

Oltre alla nifedipina, il composto principale, altri sono la nicardipina,

nitredipina, amlodipina, felodipina, isradipina, nisoldipina, nimodipina.

Si vuole sintetizzare un derivato della 1,4-diidropiridina che abbia un m-

nitrobenzene in posizione 4, due metili in 2 e 6 e due gruppi esterei etilici

(periplanare e antiperiplanare) in posizione 3 e 5.

Il nucleo è uguale a quello della nifedipina (che ha però due esteri metilici) ma

la reazione avviene in meno tempo (non serve reflusso di 8 ore ma solo di 2-3

ore).

Viene utilizzata la sintesi di Hantzsch:

1. Una molecola di estere (aceto acetato di etile) reagisce con la m-

nitrobenzaldeide tramite condensazione di Knoevenagel. L’NH3 strappa

un protone in alfa ai due carbonili. Si forma l’estere m-nitrobenzilacetico.

2. L’altra molecola di estere reagisce con NH3 a formare un’enammina per

eliminazione di H2O.

3. Addizione di Michael tra le due molecole formate sopra.

4. Un protone viene trasferito all’O formando un enolo che tautomerizza

formando un chetone. L’immina diventa enammina (formazione dell’alfa-

beta insaturo).

5. La condensazione intramolecolare della chetoenammina forma un

intermedio ciclico.

6. Per eliminazione di un protone dall’azoto e protonazione dell’ossigeno si

forma un intermedio che, per perdita di H2O, si trasforma in 1,4-

diidropiridina.

20

Per separare impurità e prodotti secondari di reazione si esegue la filtrazione

(ogni volta che si fa filtrazione c’è un abbassamento inevitabile della resa).

Poi viene fatta la cristallizzazione del composto puro dissolvendo la sostanza in

un solvente a caldo e lasciando raffreddare lentamente con comparsa dei

cristalli. Non bisogna far evaporare completamente il solvente altrimenti le

impurità potrebbero essere integrate nei cristalli.

Alla fine sul ppt si può ricristallizzare (ho ancora m-nitrobenzaldeide).

SCHEMA DI SINTESI:

21

potrebbero!essere!integrate!nei!cristalli.!

Alla!fine!sul!ppt!si!può!ricristallizzare!(ho!ancora!m_nitrobenzaldeide).!!

!

SCHEMA)DI)SINTESI:)

! m_nitrobenzaldeide!+!acetoacetato!di!etile!+!NH4OH!+!EtOH!