Metodologie sintetiche - professoressa Cateni

R

S

S O

O

O O

O

Sultame

Ottengo entrambi gli enantiomeri ma il più usato è quello in figura, poi con

cloruro acilico e butilLi si ottiene il prodotto finale.

*

M e

M e M e

M e

H 1

R

N 2

R X 1

R

2

R X

O N

S 2

R

M H

S

O

O O

O

O

B ase L iO H , L iA lH

H O /H O 4

2 2 2

M e

M e 1

R

1

R H O

H O 2

R

2

R H

H

N 1

R O

S O

O

O

Trattando sultami acilati con una base (NaHMDS o BuLi) si ottiene un enolato

che è un chelato dove M complessa l’ossigeno dell’enolato e l’ossigeno dello

zolfo.

La successiva alchilazione di questo enolato ha luogo sulla faccia inferiore

essendo quella superiore impedita stericamente dal gruppo metilico Me: si

ottengono reazioni altamente diastereoselettive.

36

L’ausiliario chirale può essere rimosso sia per idrolisi con acqua ossigenata,

fornendo così l’acido carbossilico alchilato, oppure per riduzione dando l’alcool.

In nessuno dei due casi è stata osservata perdita di purezza stereochimica.

È un ausiliario che porta ad una elevata stereoselettività, è molto efficace. Può

essere rimosso sia per idrolisi o per riduzione e in nessun caso si perde

selettività e non si ha racemizzazione.

Uso dell’acil ferro

È un complesso ottaedrico, ha ciclo pentadienico che occupa tre legami, Fe è

coordinato, il Co, la trifenilfosfina e il gruppo acetilico.

Un’interessante metodologia che è stata applicata per realizzare alchilazioni

acil

altamente stereoselettive, e molti altri tipi di reazioni, comporta l’uso dell’

ferro . Questo è disponibile in entrambe le forme enantiomeriche. Il complesso

è essenzialmente ottaedrico con tutti i leganti che occupano ognuno un

particolare sito, eccezion fatta per il ciclopentadienile (che ne occupa tre), e gli

angoli di legame tra i vari gruppi coordinati al ferro sono approssimativamente

di 90°C.

La conformazione preferita risulta essere quella in cui l’ossigeno del gruppo

anti

acetilico è rispetto al legante monossido di carbonio, e con un gruppo

fenile del legante trifenilfosfinico che scherma una faccia del gruppo acetilico.

P h

O

C P C H 3

F e P h O

il fenile scherma la faccia inferiore del gruppo acetilico



37 Ph Ph

O O O

C C C

C H B uLi

P

PPh 3 C H P

3 3

Fe Fe Fe

C p Ph

O O Ph O Li

1

R X

2

Ph R Ph Ph

O O O

C C C

B uLi

2

P R X P P

1

Fe R 1 1

Fe R Fe R

Ph Ph Ph

O O Li O

X -H , B r (o N B S )

2 Ph

O

C

2

R P

X Fe Br

1

R Ph

O

X = H O , R O , R N

2

Il gruppo acetilico, in seguito al trattamento con una base forte, di solito butilLi,

viene enolizzato per dare un enolato con carattere di elevata nucleofilicità al

carbonio, che può reagire con una grande varietà di elettrofili.

Anche il successivo enolato dà luogo ad alchilazioni altamente

diastereoselettive con molteplici elettrofili che attaccano nella parte superiore

perché quella inferiore è bloccata.

Al fine di sbloccarlo devo usare ossidanti forti come il bromo o NBS cioè N-

bromosuccinimmide.

Sintesi dell’(S,S)-Captopril

È sintetizzato con sintesi enantioselettiva che usa l’acil ferro.

Uso BuLi e ottengo gruppo metilenico terminale, poi MeI e con BuLi ancora

ottengo l’enolato dove c’è il metile. Aggiungo Br e ammina per ottenere

l’ammide.

38

REAZIONI ALDOLICHE ASIMMETRICHE

Gli enolati possono aggiungere anche aldeidi e chetoni, formando due nuovi

centri chirali. La reazione aldolica è molto studiata sia dal punto di vista

sintetico che meccanicistico

La reazione aldolica indica la formazione di un sistema: parto da composto, lo

tratto con la base e ottengo enolato al quale addiziono aldeide.

La condensazione aldolica è invece la formazione di un sistema alfa beta

insaturo e avviene in seguito a una beta eliminazione del prodotto beta idrossi

carbonilico intermedio. O O H O

Y

M

O O X Y

B ase X R'

R R

R ' R' R

1 2

-H O

2

X O

Y R'

R

2 R e a z io n e a ld o lic a

1 3

3 C o n d e n s a z io n e a ld o lic a

1 reazione aldolica

Il termine ‘ ’ indica la formazione di un sistema -

’condensazione aldolica

idrossicarbonilico 2 e viene distinto dalla ’ che si

39

riferisce alla formazione di un composto carbonilico 3 a seguito di

, -insaturo

una che avviene sul sistema intermedio.

-eliminazione -idrossicarbonilico

La reazione aldolica è di grande valore nella sintesi asimmetrica, considerato

che esistono metodi validi per il controllo stereochimico.

Due tipi comuni di unità sintetiche sono combinati assieme dalla formazione di

legame C-C; si ha la simultanea formazione di due nuovi stereocentri.

Di solito, la maggior parte dei metodi seguiti nelle reazioni aldoliche

asimmetriche di generale applicazione pratica utilizza aldeidi come componenti

carbonilici elettrofilici. O H O

O H O X R '

X R ' R

R

sin sin

O

O R e a z io n e 5 6

R a ld o lic a

R '

X H O H O

O H O

4 1 X R '

X R ' R

R

a n ti a n ti

e n tr a m b i

1 4

S e e s o n o a c h i r a l i ,

5 6 7 8

+ e + ra p p re s e n ta n o c o p p ie 7 8

e n a n ti o m e r i

d i .

1 4

S e e (o e n tra m b i) s o n o c h ira li,

d i a s te r e o i s o m e r i c i

5 6 7 8

, , e s o n o t u t t i .

Per esempio, consideriamo il caso di un (ipotetico) ausiliario chirale che piloti

l’attacco dell’aldeide elettrofilica 4 sulla faccia ‘superiore‘ dell’enolato derivato

da 1 (R‘= Aux) e controlli la geometria dell’enolato. O H O

O H O

O

O 2

2

R e a z io n e X R '

3

3

X R '

R a ld o lic a

A ux

X H R

R a n ti

sin

4 1 ( R '= A u x ) 9 10

In lin e a d i p rin c ip io , u n a u s ilia rio c h ira le (A u x ) c h e b lo c c a u n a fa c c ia

d e l l 'e n o l a t o e c o n t r o l l a la s u a g e o m e tria p u ò s o lta n to c o n tro lla re lo

9 10

s te re o c e n tro a l C -2 d i e d a n d o lu o g o a d u n a m is c e la d i d ia s te re o m e ri

s i n a n ti

e e n a n t i o m e r i c a m e n te p u ri.

40

Rimane il problema dello stereocentro che deriva dall’aldeide 4 (C-3). In effetti,

la chiralità al C-2 dipende da quale faccia dell’enolato è attaccata dall’aldeide e

quella al C-3 dipende da quale faccia dell’aldeide è attaccata dall’enolato:

esiste una relazione tra la geometria dell’enolato e la stereochimica relativa dei

nuovi stereocentri. Spesso, una geometria dell’enolato porta all’isomero sin,

l’altra all’isomero anti.

Da cis enolati sin

 

Da trans (molto rare) enolati anti

 

Generalmente partendo da un enolato cis ottengo prodotti sin.

Influenza della base

L’enolizzazione con basi ammidiche ingombrate è spesso discussa in termini di

deprotonazione che passa attraverso uno stato di transizione ciclico a 6

termini: la base LDA è presa come base ammidica ingombrata rappresentativa.

In entrambi gli stati di transizione ci sono interazioni steriche capaci di

destabilizzare: quali stati di transizione sono favoriti dipende da quale di queste

interazioni è predominante.

M e M e O Li

H

LD A M e N O R '

Li

H R ' R

M e 11

R

O E

E n o la to ( )

R R ' M e M e O Li

1 R R

L D A M e N O R '

Li

H R '

M e 12

H Z

E n o la to ( )

Il gruppo reagisce con LDA e da intermedio ciclico con conformazione a sedia

dove R e C=O stanno da parti opposte cioè trans e l’altra dove R e C=O sono

dalla stessa parte è cis: quella predominante: quali stati di transizione sono

favoriti dipende da quale di queste interazioni è predominante.

Nel caso in cui l’interazione R-R’ diventa dominante allora sarà favorito il

prodotto Z, altrimenti se l’interazione è piccola allora si forma il prodotto trans.

41 O M

O M 1

1 R

H R '

R ' 2

2 H

R Z

E n o la to ( )

E

E n o l a to ( )

La stereochimica dell’enolato ha un peso importante sulla stereoselettività

delle sue reazioni aldoliche assieme a parecchie altre variabili fra cui la natura

di R‘, il metallo, il solvente e le condizioni di reazione.

Il modello di stato di transizione più incontrato si basa sullo stato di transizione

di 'Zimmerman-Traxler', che appare in grado di spiegare il risultato

stereochimico di reazioni aldoliche di diversi tipi di enolati metallici.

In questo modello l’aldeide si complessa con il metallo dell’enolato e la

reazione aldolica procede via uno stato di transizione a sei termini.

Il gruppo X dell’aldeide sta sempre fuori dallo stato di transizione e quindi in

posizione equatoriale, mentre O forma un complesso con il metallo

M

M

O O

O

O R C H O s i c o m p le s s a

c o n M d e l l 'e n o l a t o

R R

X H

X H M

M O O

O O X R

X H

R

H A ld o la to S ta to d i tr a n siz io n e

d i Z im m er m a n -T r a x ler

E anti

Si è trovato, per molti enolati, che l’isomero porta ad un aldolo , mentre

sin.

l’isomero Z porta ad un aldolo

Questo può essere spiegato con il modello di Zimmerman-Traxler dei possibili

stati di transizione: le conformazioni a sedia sono utilizzate per rappresentare

gli stati di transizione: il sostituente X dell’aldeide è nella posizione equatoriale

più stabile ed 'Aux‘ sta per un generale ausiliario chirale.

42

In un enolato con questa geometria (E) è possibile che il gruppo R così come il

gruppo X dell’aldeide assumano una posizione equatoriale.

anti

Quale dei due possibili aldoli si otterrà dipende da quale faccia dell’enolato

reagisce preferenzialmente, la qual cosa a sua volta in genere dipende

dall’ausiliario chirale (Aux). Si può vedere dall’analoga analisi della reazione

aldolica di un enolato Z che entrambi R e X non possono adottare una

disposizione ‘equatoriale‘. Ass