Metodologie sintetiche - professoressa Cateni

METODOLOGIE SINTETICHE ED ANALITICHE IN CHIMICA FARMACEUTICA

Francesca Cateni, esame orale e consegna del quaderno di laboratorio

I turno: 5.11 a 20.11

II turno: 26.11 a 11.12

È necessario avere un quaderno di laboratorio dove

1. Registrare accuratamente i dati

• 2. Descrivere le osservazioni importanti

• 3. Sfruttare efficacemente il tempo

• 4. Valutare l’efficacia del metodo sperimentale usato

• 5. Pianificare l’isolamento e la purificazione delle sostanze preparate

• 6. Lavorare in sicurezza

•

al fine di controllare lo stadio e l’avanzamento della reazione uso la TLC in



tempi diversi, usando i due reagenti e il prodotto nella stessa lastra: la reazione

è completa quando i reagenti A e B spariscono e rimane solamente il prodotto

C.

È da ricordare che

Le reazioni organiche sono raramente quantitative e questo crea dei

• problemi particolari.

Spesso i reagenti devono essere usati in grande eccesso per aumentare

• la resa del prodotto.

Alcuni reagenti sono però costosi e si richiede prudenza nel valutare le

• quantità di queste sostanze.

Reazioni indesiderate o reazioni secondarie, possono formare prodotti

• che accompagneranno il prodotto voluto. Prodotti secondari o

sottoprodotti.

sintesi asimmetrica: reazioni che portano alla formazione di un enantiomero



piuttosto che un altro. È fatta con diversi metodi, con reagenti specifici, con

catalizzatori ecc.

Prochiralità: substrato che inizialmente non è chirale ma che diventa chirale in

un unico passaggio (i chetoni sono prochirali nella reazione di Grignard).

SINTESI ASIMMETRICA

I composti organici hanno rilevanza nel campo farmaceutico e nell’agricoltura

qualora abbiano dell’attività, interagiscono con biomolecole come enzimi o

recettori. I siti dove F reagisce sono bilding block cioè AA o carboidrati, dove

sono presenti molti centri chirali: essendo le biomolecole delle molecole chirali

allora esistono in singolo enantiomeri e possono interagire con F in modi

differenti.

Vancomicina: è un glicopeptide epta-peptide, è un antibiotico somministrato

per os nella diarrea post-operatoria. Ha tanti centri chirali, inibisce la

polimerizzazione del peptidoglicano dei Gram +. Nel meccanismo si lega a

precursori di glucopepetidi che termina con D-Ala D-Ala: se questa sequenza

diventa L-Ala allora l’energia di binding dell’antibiotico diminuisce, questo

1

significa che la vancomicina discrimina i due AA quando hanno una diversa

configurazione.

La vancomicina può discriminare fra un amminoacido D ed un

 amminoacido L al terminale del dipeptide a causa di questa differenza di

energia di binding.

La costante di binding del modello con la stereochimica naturale è 50

 volte più grande di quella del modello con la stereochimica non naturale.

Per un composto chirale posso avere due forme enantiomeriche le quali

possono avere diverse attività o attività uguale: ho questi 4 casi

1. solo uno degli enantiomeri è attivo, l’altro non è attivo;

2. entrambi gli enantiomeri sono attivi ma di differente potenza;

3. gli enantiomeri hanno attività uguale o simile;

4. gli enantiomeri sono entrambi attivi ma con attività diverse.

Il caso più frequente è il primo quindi, in questo caso, è bene non

somministrare il racemo e dare un solo enantiomero. Quello non attivo non va

dato perché può avere collaterali gravi; quello attivo deve avere comunque un

effetto benefico maggiore degli effetti collaterali.

Ad esempio, la warfarina (anticoagulanti) ha due enantiomeri: R è attivo, S dà

interazioni con altri farmaci. È un farmaco che prevede comunque un

monitoraggio.

Esempio: L metildopa, che è attiva solamente nell’enantiomero R, dà due

molecole con diversa attività darvon (analgesico) e novrad (antitussivo) quindi

appartiene al caso 4 P h

P h P h

P h P h

P h O C O E t N M e

N M e O C O E t 2

2

Darvon Novrad

Al fine di ottenere gli enantiomeri puri posso fare

- Risoluzione del racemo o di un intermedio della sintesi metodo molto



costoso e che deve consentire di avere un opportuno agente risolvente,

l’enantiomero non reagito di solito si perde

- Uso reagenti enantiomericamente puri devono essere agevolmente



disponibili, possedere la configurazione assoluta desiderata (sono

reagenti che si comprano, sono detti ausiliari chirali) e deve esserci un

metodo di sintesi pratico e conveniente.

Posso effettuare anche una semi sintesi: quando ho composto naturale (es

tassolo) è difficile mettere a punto una sintesi totale dati i numerosi centri

chirali quindi cerco nella pianta una parte del nucleo che abbia già la

2

stereochimica desiderata; vado quindi solamente a arricchire la molecola che di

base già c’è.

Anche per i polisaccaridi vale questo discorso.

Principi della sintesi asimmetrica

1. Per avere una sintesi asimmetrica almeno uno dei componenti della

reazione deve essere chirale e non racemico

2. Se nella reazione non vi è alcun componente asimmetrico, gli stati di

transizione che portano agli enantiomeri saranno anch’essi

enantiomerici, di uguale energia e si formerà un racemo.

3. Di regola l’uso di un substrato, di un reagente, di un solvente o di un

catalizzatore chirale dovrebbe dar luogo ad una sintesi asimmetrica

4. In generale, una qualsiasi caratteristica del sistema reagente che porta a

stati di transizione diastereomerici (laddove normalmente sono

enantiomerici) potrebbe portare alla formazione preferenziale di un

diastereoisomero o di un enantiomero.

5. Ciò è dovuto al fatto che stati di transizione diastereomerici non

necessariamente sono della stessa energia e come conseguenza uno dei

possibili prodotti può formarsi più rapidamente.

Se il substrato è chirale e non racemico, la creazione di un altro stereocentro

nella reazione porta alla formazione di prodotti diastereomerici. Se i prodotti

sono diastereomerici, gli stati di transizione che li precedono sono

diastereomerici e la reazione potrebbe essere diastereoselettiva.

Esempio di sintesi che usa ausiliario chirale (ossazolidinone): ci possono

essere due diverse di alchilazione. Ossazolidinone è stato legato un substrato

carbonilico che in alfa ha protoni che sono acidi quindi con ambiente basico

(LiN(Pr) cioè litio diisopropilammide) che strappa il protone acido, si forma un

2

enolato dove il controione va a formare un chelato rigido, bloccato. Adesso ho

bromuro (elettrofilo) e avviene un attacco dalla faccia superiore o inferiore;

ottengo i due diversi prodotti (rosso superiore, verde inferiore).

Il prodotto maggiore è il primo perché nel secondo il gruppo isopropilico è sotto

e quindi blocca l’attacco dell’elettrofilo: calcolo l’eccesso diastomerico.

O O

M e N O

Ph

Li M e

P hC H B r

O 2

O

O

M e O

M e M e

N i

L iN (P r ) N

2

O O O

M e M e O

M e

P hC H B r

M e N

2

M e O

Ph M e M e

3

Reagente chirale deve

Se si usa un reagente achirale, la reazione portare al miscuglio racemico

poiché i due stati di transizione sono enantiomerici e pertanto di uguale

energia: i due enantiomeri si devono formare in uguali quantità per il fatto che

le velocità di entrambe le reazioni sono le stesse.

Ho metil fenil chetone che è un substrato prochirale, ho litio alluminio idruro

(agente riducente) e questo attacca il chetone in due diverse facce: ottengo R

o S con la stessa probabilità quindi ho due stati di transizione a uguale energia

ovvero ottengo un racemo. M e

M e Ph

Ph -

- A lH

A lH 4

4 O

O

M e M e

H H

Ph Ph

S ta ti d i tra n s iz io n e e n a n tio m e ric i

O H O H

R S

Se faccio la stessa reazione con agente chirale come 1,3 ammino alcol

enantiomericamente puro (anche detto alcol di Darvon): questo reagisce con

l’agente riducente e ottengo i due diversi stati di transizione, a diversa energia.

Quello favorito è quello con l’energia più bassa, ovvero R.

4 M e

M e P h

P h - -

A l( L * ) H A l(L * ) H

2 2 2 2 O

O

M e M e

H H

P h P h

O H O H

S ta ti d i tra n s iz io n e d ia s te re o m e r ic i

M e

R S

P h

L * = Ph

O H

N M e 2

Se si usa un reagente riducente chirale non racemico, poiché esso è coinvolto

negli stati di transizione, questi saranno diastereomerici e non

necessariamente della stessa energia. Si avrà quindi la formazione in eccesso

dell’enantiomero che deriva dallo stato di transizione di energia più bassa.

per ottenere stati di transizione enantiomerici allora avrei dovuto usare



l’altro enantiomero dell’alcol.

Solvente chirale

In una reazione che avviene in soluzione i componenti sono solvatati.

L’uso di un solvente chirale e non racemico dovrebbe dare luogo ad una

• sintesi asimmetrica dal momento che è verosimile che il solvente sia

coinvolto negli stati di transizione.

Poiché siamo in presenza di un solo enantiomero del solvente gli stati di

• transizione, che sarebbero enantiomerici in un solvente achirale,

diventano diastereomerici e la sintesi può essere asimmetrica.

È però un approccio di uso poco generale perché il livello di stereoselettività

che viene indotto è basso e non prevedibile. Inoltre, ci sono solo pochi

composti enantiomericamente puri che sono disponibili in quantità sufficiente

ed aventi le proprietà di solvente utile.

Agenti che solvatano preferenzialmente un componente della reazione.

Di solito solvatano un componente della reazione: ho chetone e ottengo

enolato di stagno (TF= trifluoro metansolfonato, è un triflato) che con una

reazione aldolica mi da prodotto con EE del 75%.

5 O SnO Tf M e

Ph O O H

3

O S n (O T f) 2 M e

M e C H C H O

N -e tilp ip e rid in a 2 Ph

Ph Et (T f = -S O C F )

2 3 N M e M e

N 3

M e

Catalizzatori chirali

Ho substrato prochirale e uncatalizzatore chirale, si forma complesso ctz-

substrato avviene la reazione sotto controllo del catalizzatore, ottengo un

substrato modificato che poi si decomplessa e il ctz lo posso andare a

recuperare.

Esempio: aldeide e alchilzinco con catalizzatore, due molecole chirali.

Catalizzatore deriva da isoborneolo, ottengo reazione di riduzione e

alchilazione. Il complesso substrato modificato- catalizzatore si forma perché

una mole di dialchil Zn coordina l’ossigeno e un’altra mole si inserisce nell’altro

ossigeno: Nu si inserisce tra Zn A e B.

O O H

N M e Et

2

( C a ta liz z a to r e )

H H

O H

M e

E t Z n +

2

Gruppo R è al di fuori dallo stato di transizione, è una caratteristica che

troveremo anche in altre reazioni.

6 M e

M e M e O

M e R

N Zn A

O N uc H

Nuc

M e Zn B

N uc

Ausiliari chirali

Sono reagenti enantiomericamente puri, reagiscono con un substrato

prochirale, ottengo non un complesso ma un legame covalente in cui S si

aggancia all’ausiliario. Avviene la reazione che crea lo stereocentro, ottengo il

complesso substrato modificato-ausiliario e in seguito l’allontanamento

dell’ausiliario chirale.

Alla fine, non ottengo un unico prodotto ma quello che metto in evidenza è

quello che si forma in eccesso.

I due (o più) possibili prodotti sono pertanto diastereomerici ed uno di essi

dovrebbe formarsi in eccesso: il principale diastereomero può essere quindi

isolato e liberato da Aux per dare il prodotto chirale, non racemico.

Requisiti degli ausiliari chirali

Enantiomericamente puri

• Non costosi e disponibili in quantità

• Facilmente agganciabili al substrato

• Controllo della stereoselettività alto e prevedibile

• Facilità di purificazione del principale diastereomero

• Facilmente rimuovibile senza perdita di purezza enantiomerica e

• diastereomerica

Facilmente separabile dal prodotto e recuperabile.

•

7

Riprendo l’ossazolidinone con Butil-litio (che deve stare in contenitore anidro) e

aggiungo cloruro di acido, quindi ottengo un’ammide: uso un cloruro dell’acido

e non l’acido perché è più reattivo. Adesso si forma enolo e poi di un chelato

rigido e prevedo che, siccome il sostituente isopropilico sta sotto al piano,

allora ottengo un prevalente prodotto con il benzil bromuro sopra. Adesso devo

purificare, lo faccio con reazione di idrolisi per ottenere nuovamente l’acido

carbossilico con LiOH e ho le due molecole finali.

RISOLUZIONE CINETICA

Approccio alternativo alla sintesi asimmetrica in cui una risoluzione del

• substrato racemico avviene mediante una reazione asimmetrica.

Si basa sulla differenza della velocità di reazione dei singoli enantiomeri

• del racemo con un reagente enantiomericamente puro o un catalizzatore.

Nel caso ideale questa differenza di velocità è così grande che un

• enantiomero del racemo è praticamente inerte, mentre l’altro reagisce

rapidamente.

Una semplice separazione del prodotto e dell’enantiomero che non ha

• reagito fornisce entrambi in forme enantiomericamente pure.

Reazione di epossidazione asimmetrica di Sharper, è una reazione di

ossidazione che sfrutta la sintesi degli epossidi, specie molto reattiva nei

confronti dei Nu che portano all’apertura dell’anello e quindi ottengo etanol

amidi. Non tutti gli alcheni possono fare questa reazione ma solo quelli con

alcol allici, cioè dove il gruppo OH è adiacente al doppio legame; altrimenti non

avviene.

Ho agente ossidante cioè terbutossido di potassio e la fonte di chiralità cioè il D

(-) dietil tartrato: se uso il secondo il trasferimento di ossigeno avviene sopra al

piano, con il primo il trasferimento avviene sotto al piano quindi non trova

ingombro. I due enantiomeri reagiscono diversamente per questione di

ingombro sterico, il gruppo etilico sopra al piano del primo ostacola l’attacco

dell’ossigeno.

8 M e P hS i

2

M e P hS i

2 Q u e s to e n a n tio m e ro

l e n ta m e n te

r e a g i s c e c o n i l O H

re a g e n te d e l (-)-ta rtra to

O H Et

i t

T i ( O P r ) , B u O O H

4

Et D -(-)-d ie til ta rtra to M e P hS i

M e P h S i 2

2 Q u e s to e n a n tio m e ro O

v e l o c e m e n te

r e a g i s c e c o n O H

O H il re a g e n te d e l (- )-ta rtra to Et

Et

R a c e m a to

Caso della reazione aldolica

In una reazione in cui due componenti sono chirali è importante la

stereoselettività intrinseca di ognuno dei due. Nel caso più semplice la

stereoselettività intrinseca di uno dei componenti controlla la reazione.

In questo caso la configurazione assoluta del nuovo stereocentro (o dei nuovi

stereocentri) non dipende dalla chiralità dell’altro componente perchè la

stereoselettività dell’enolato sopravanza di molto la diastereoselettività

dell’aldeide.

gli enoli sono composti organici che possiedono un gruppo ossidrilico e un



gruppo alchenico.

O O H

O O

O

M e C H O

N R e a z io n e N

O O

a ld o lic a

M e M e

M e M e

M e M e

Il gruppo C=O reagisce con

l’idrogeno acido dell’enolato

M e

MATCHED PAIR (coppia concorde)

Nell’altro caso limite i due componenti chirali hanno diastereoselettività

intrinseche simili. In questo caso le diastereoselettività di una coppia di

componenti chirali saranno in genere complementari e daranno elevata

stereoselettività.

MISMATCHED PAIR (coppia discorde)

L’altra combinazione risulterà in una bassa stereoselettività.

Reazione di diels alder dove diene reagisce con dienofilo:

9

Ho diene chirale e dienofilo achirale: ottengo due composti con rapporto 4:1,

quindi resa bassa.

Ho diene achirale e dienofilo chirale: ottengo 8:1 quindi resa alta, quindi posso

pensare di fare reagire le due specie chirali che mi fanno ottenere 40:1 cioè

sono una coppia concorde. Per individuarle devo fare diversi tentavi e osservo

quello che ottengo. Con le due coppie achirali invece ottengo una resa

bassissima, quindi sono coppie discordi.

ADDIZIONE A COMPOSTI CARBONILICI

Consiste nell’addizione di Nu a C=O: prendo gruppo carbonilico generale

prochirale e aggiungo Nu, Nu attacca C e si crea intermedio che poi mi da alcol

terziario. In realtà otteniamo due diasteroisomeri, uno deriva dall’attacco di Nu

superiore mentre dall’attacco inferiore.

è da osservare la stereochimica del OH per capire l’attacco del Nu



Se invece addiziono un Nu chirale allora c’è l’attacco di Nu sulla faccia

inferiore/superiore e in questo caso si generano due centri stereocentri cioè

ottengo due coppe di diastereoisomeri. Questa situazione in una miscela di

reazione comporta la formazione di 4 prodotti di reazione e 2 che non vanno a

completezza: devo quindi separare molti composti in cromatografia e questo è

molto difficile.

Per poterlo risolvere razionalizzo il meccanismo usando un apposito ausiliario

chirale per predire quale prodotto sarà maggiormente prodotto: per passare da

4 prodotti a un prodotto posso usare ausiliare che blocchi una faccia, poi devo

vedere quale due prodotti rimasti viene prodotto in quantità maggiore.

O N uc O H

H O N uc

A A

A N uc R R

R B C B

B C

C 1 2

R' Z

H R O H

R H O O H R

H O R

A Z Z

A