Psicofarmacologia - riassunti

FARMACI DELLA SINAPSI COLINERGICA

Agiscono per via indiretta. Sono divisi in:

• ANTICOLINERGICI: che inibiscono la sintesi di acetilcolina o inibiscono il rilascio di acetilcolina
• COLINOMIMETICI: inducono il rilascio di acetilcolina oppure inibiscono l'idrolisi dell'acetilcolina a colina e acetato

Un esempio: la TOSSINA BOTULINICA. È una proteina, una tossina prodotta da un batterio anaerobio obbligato gram positivo, il Clostridium botulinum. È la proteina più tossica fino ad ora conosciuta ed ha sette differenti tipi antigenici. È un polipeptide semplice a doppia catena, catene collegate tra loro da un ponte disolfuro. La catena leggera è una endopeptidase che impedisce alle vescicole contenenti acetilcolina di fondersi con la membrana della presinapsi e rilasciare acetilcolina determinando una parafilasi flaccida. La proteina è costituita da due catene proteiche, una grande e una piccola. La piccola, la leggera ha

un'attività endopeptidasica, ovvero ha la capacità di tagliare catene peptidiche: quest'azione enzimatica ha un determinato effetto che porta alla paralisi flaccida.

ESEMPIO in figura: in condizioni normali la vescicola sinaptica contenente l'acetilcolina si fonda alla membrana presinaptica favorendo il rilascio di acetilcolina, che si lega al suo recettore ed andrà a favorire la contrazione muscolare. Nel caso delle proteine, chiamate SNARE proteins, favoriscono la fusione della vescicola con la membrana e forma un complesso proteico. Quando sono presenti proteine con attività endopeptidasica, come la tossina botulinica, accade che questa viene inglobata attraverso un fenomeno di endocitosi a livello della presinapsi. Ci sono due catene: quella leggera ha attività endopeptidasica e quindi rompe le proteine che formano il complesso, impedendone la possibilità di favorire l'integrazione della vescicola con la membrana sinaptica. Quindi

l'acetilcolina non viene riversata nello spazio sinaptico, non si lega al suo recettore e non avviene la contrazione: per questo si ha PARALISI FLACCIDA.

Il BOTULISMO è il fenomeno dell'avvelenamento provocato dall'assorbimento della tossina nel circolo attraverso le mucose polmonari o gastriche o attraverso una ferita. Il trattamento con l'antitossina è efficace solo se fatto per tempo e la finestra attraverso quale può essere fatto il trattamento è breve. La mortalità è elevata e il recupero è molto lungo. I farmaci che provocano l'aumento del neurotrasmettitore risultano inefficaci. Iniettata localmente nei muscoli viene usata per il rilassamento muscolare in patologie come lo spasmo delle palpebre.

Il BOTOX è una tossina botulinica di tipo A: viene iniettata localmente e non viene data per uso sistemico. Tra le patologie per cui viene usata la tossina botulinica vi è l'emicrania cronica:

Questa somministrazione favorisce il rilassamento dei muscoli. Le COLINOSTERASI sono una famiglia di enzimi che catalizzano l'idrolisi dell'acetilcolina in colina e acidoacetico, favorendo il ritorno del neurone allo stato di riposo dopo la stimolazione. Si trovano nella giunzione neuromuscolare, nelle sinapsi colinergiche periferiche e centrali e sulle membrane dei globuli rossi. Vi sono delle isoforme nel fegato, nella cute, nel cervello e nella muscolatura liscia gastrointestinale.

GLI INIBITORI DELL'ACETILCOLINA ESTERASI hanno breve durata d'azione. L'ENDROFONIO forma un legame facilmente reversibile con l'enzima e l'azione è breve. Viene principalmente utilizzato a scopo diagnostico. La NEOSTIGMINA ha un processo catalitico più lento su queste molecole rispetto all'acetilcolina. Sono di tipo irreversibile: fosforilano un gruppo idrossilico dell'enzima (ad esempio il gas nervino).

l'enzima viene bloccato e può passare la pelle intatta e la cuticola degli insetti. Per far fronte all'avvelenamento si somministra PRALIDOSSIMA che stacca il gruppo fosfato attaccato all'enzima, però dev'essere somministrato immediatamente poiché l'enzima va incontro ad una sorta di invecchiamento e diventa insensibile alla riattivazione.

Gli ALCOOL sono degli inibitori dell'acetilcolina esterasi, insieme ai CARBAMATI e gli ORGANOFOSFATI. Questi ultimi si legano in modo covalente al sito attivo e danno un'inibizione irreversibile.

TRASMISSIONE NORADRENERGICA

Intorno al 1900 vennero fatti alcuni esperimenti che dimostrarono che l'iniezione di estratti di ghiandola surrenale determinavano un aumento della pressione arteriosa. Solo poco dopo si scoprì che il principio attivo dell'estratto era ADRENALINA.

L'ADRENALINA aveva due differenti effetti: VASOCOSTRIZIONE, che determina l'aumento della pressione arteriosa,

e VASODILATAZIONE.L'ordine di potenza di varie catecolammine (adrenalina, noradrenalina e isoprealina) poteva essere classificato in due modi distinti a seconda di ciò che veniva osservato. Vennero definiti due tipi recettoriali definiti in base alla potenza dei loro agonisti nel seguente modo.

Gli agonisti sono tre:

• NORADRENALINA
• ADRENALINA
• ISOPRENALINA

Vengono definiti recettori alfa i recettori in cui l'adrenalina aveva un effetto maggiore della noradrenalina e maggiore dell'isoprenalina. I recettori beta sono quelli in cui l'isoprenalina aveva un effetto maggiore dell'adrenalina e maggiore della noradrenalina.

Il trattamento dell'animale con l'estratto della ghiandola del surrene non provocava più una vasocostrizione ma una riduzione della pressione arteriosa se si pretattava con derivato dell'ergot. Solo dopo si scoprì che l'ergot era un antagonista selettivo dei recettori alfa e che quindi smascherava l'azione dei

beta1 e beta2 è a livello dilocalizzazione: i beta1 sono principalmente a livello cardiaco mentre i beta2 sono responsabili delrilassamento della muscolatura liscia di molti organi. A livello della muscolatura liscia: alfa1 e alfa2costringe, il beta2 dilata.A livello di bronchi: alfa1 costringe, il beta2 dilata.

GLI ADRENORECETTORI:gli alfa1 si distinguono in alfa1A, alfa1B, alfa1D: cosa li contraddistingue è il fatto che cambia la catena N-terminale. Lo stesso vale per i recettori beta e gli alfa2.

Schema di funzionamento: il recettore alfa che lega l'agonista, la sua proteina G, agisce attraverso lafosfolipasi; il recettore beta e alfa2 agiscono in modo opposto perché uno stimolo una proteina Gs e unouna proteina G, determinando aumento o riduzione dell'AMP ciclico a livello intracellulare.

PRINCIPALI EFFETTI DELL'ATTIVAZIONE RECETTORIALE:

Alfa1: vasocostrizione e rilascia la muscolatura liscia gastrointestinale, secrezione salivare

Alfa 2:

inibizione della liberazione dei neurotrasmettitori (tra cui noradrenalina e acetilcolina), contrazione della muscolatura liscia vascolare, inibizione del rilascio di insulina

Beta1: aumento della forza e della frequenza cardiaca

Beta2: broncodilatazione, vasodilatazione e rilassamento della muscolatura liscia viscerale

Beta3: favorisce la lipolisi (scissione dei lipidi)

NEURONE NORADRENERGICO

Sono neuroni simpatici postgangliari: presenta corpi cellulari localizzati a livello dei gangli simpatici e lunghi assoni che nella porzione terminale mostrano delle varicosità che sono le zone di accumulo delle vescicole (le quali all'interno si trova il neurotrasmettitore) in corrispondenza delle quali avviene sintesi e accumulo della noradrenalina.

SINTESI DELLE CATECOLAMMINE

Il precursore della noradrenalina è la L-Tirosina, un amminoacido che viene captato dai neuroni di tipo noradrenergico.

La L-Tirosina viene introdotta con la dieta ma può anche essere prodotta dalla fenilalanina.

La tirosina idrossilasi catalizza la trasformazione della tirosina in diidrossifenilalanina (DOPA), enzima che si trova solo in questo tipo di neuroni. Principale punto di controllo della sintesi in quanto un eccesso di noradrenalina inibisce l'azione della tirosina idrossilasi (regolazione rapida). La sintesi dell'enzima può essere modulata (regolazione lenta). La DOPA è convertita in dopamina da un enzima aspecifico che decarbossila anche altri amminoacidi come istidina e triptofano. La dopamina β-idrossilasi aggiunge un gruppo OH per formare noradrenalina. Infine, una metiltransferasi aggiunge un gruppo metilico.

ACCUMULO E RILASCIO DELLA NORADRENALINA
La noradrenalina si accumula nelle vescicole, e in condizioni normali solo una piccola quantità è libera nel citoplasma. La concentrazione alta nelle vescicole è mantenuta grazie ad un meccanismo che sfrutta un gradiente protonico transvescicolacome forza motrice. La pompa protonica consuma ATP.