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Riassunti Psicofarmacologia per esame psicofarmacologia, programma professoressa Ballerini

Riassunti esame Psicofarmacologia professoressa Patrizia Ballerini cdl magistrale in psicologia clinica della salute Università degli studi G. d'Annunzio di Chieti- Pescara. Slide in power point convertiti in formato pdf. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Psicofarmacologia docente Prof. P. Ballerini

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ANTIPSICOTICI ATIPICI: ANTAGONISMO SEROTONINO-

DOPAMINERGICO (SDA)

Via nigrostriatale

(minori EPS)

La 5-HT inibisce il rilascio di DA sia a livello dei corpi cellulari dei neuroni

dopaminergici, sia a livello dei terminali assonali dopaminergici.

I neuroni serotoninergici del rafe innervano i neuroni dopaminergici della substantia

nigra e proiettano anche ai gangli della base.

La serotonina interagisce con i recettori postsinaptici 2 A sul neurone dopaminergico, e

questo inibisce il rilascio di dopamina.

Il controllo della serotonina sulla dopamina avviene a due livelli:

1) A livello dell’innervazione serotoninergica della substantia nigra

2) A livello dei terminali assonali (attraverso sinapsi assoassonali o una

trasmissione non sinaptica della serotonina)

In entrambi i casi la 5-HT interagisce tramite i recettori 2 A sui neuroni dopaminergici.

ANTIPSICOTICI ATIPICI: ANTAGONISMO SEROTONINO-

DOPAMINERGICO (SDA)

Via nigrostriatale

(minori EPS)

L’antagonismo 2 A della serotonina contrasta l’antagonismo

D2 della dopamina.

Dal momento che la stimolazione dei recettori 2 A della serotonina

inibisce il rilascio di dopamina, risulta vero anche il contrario…

Il blocco dei recettori 2 A promuove il rilascio di dopamina.

Quando il rilascio di dopamina è potenziato da un antipsicotico atipico

tramite un blocco dei recettori 2 A, questo consente alla dopamina in

eccesso di competere con l’antipsicotico atipico per contrastare

l’antagonismo D2.

Questo porta a una riduzione o anche a un’assenza dei sintomi

extrapiramidali e della discinesia tardiva.

ANTIPSICOTICI ATIPICI: ANTAGONISMO

SEROTONINO-DOPAMINERGICO (SDA)

Via nigrostriatale

(minori EPS)

Si innesca una sorta di «tiro alla fune» tra la dopamina in eccesso e

l’antagonismo D2.

In altre parole, il rilascio di DA contrasta l’antagonismo D2 di DA.

Nel «tiro alla fune» dell’antagonismo serotonino-dopaminergico

(SDA)nella via nigrostriatale, il rilascio di dopamina è sufficiente

per ridurre il legame D2 antagonista in misura necessaria a creare

la più nota caratteristica atipica di questi agenti, ovvero una

riduzione degli EPS senza una perdita dell’efficacia antipsicotica.

Nel «tiro alla fune» nigrostriatale vi è una vittoria del

rilascio di dopamina sul blocco della dopamina.

ANTIPSICOTICI ATIPICI: ANTAGONISMO

SEROTONINO-DOPAMINERGICO (SDA)

Via mesocorticale

(miglioramento sintomi negativi)

L’antagonismo 2 A della serotonina provoca un aumento netto

dell’attività della dopamina nella via dopaminergica mesocorticale.

Gli antipsicotici atipici SDA hanno un effetto più profondo nel

bloccare i recettori 2 A della serotonina che popolano con maggiore

densità la corteccia.

Il rilascio della dopamina vince di nuovo sul blocco della

dopamina nel «tiro alla fune» mesocorticale.

Il rilascio di dopamina in questa parte del cervello provoca il

miglioramento dei sintomi negativi della schizofrenia.

ANTIPSICOTICI ATIPICI: ANTAGONISMO SEROTONINO-

DOPAMINERGICO (SDA)

Via tuberoinfundibolare

(ridotta iperprolattinemia)

Vi è un rapporto antagonistico e reciproco tra DA e 5-HT nel controllo

della secrezione della prolattina dalle cellule lattofore ipofisarie.

La dopamina inibisce il rilascio di prolattina stimolando i

recettori D2.

La serotonina promuove il rilascio di prolattina stimolando i

recettori 2 A.

Quando i recettori D2 sono bloccati da un antipsicotico classico, la DA

non può più inibire il rilascio di prolattina, così i livelli di questo ormone

aumentano.

Nel caso di un antipsicotico atipico vi è una simultanea inibizione dei

recettori 2 A, così la 5-HT non può più stimolare il rilascio di prolattina.

Questo tende a mitigare l’iperprolattinemia del blocco dei recettori D2.

ANTIPSICOTICI ATIPICI: ANTAGONISMO

SEROTONINO-DOPAMINERGICO (SDA)

Via mesolimbica

(miglioramento dei sintomi positivi)

L’antagonismo 2 A della serotonina non riesce ad

annullare l’antagonismo D2 nel sistema mesolimbico.

Evidentemente, l’antagonismo da parte della serotonina nei

confronti degli effetti della dopamina in questa via non è

abbastanza forte da causare il rovesciamento dei recettori D2 da

parte degli antipsicotici atipici da mitigare le azioni degli

antipsicotici atipici sui sintomi positivi della psicosi.

ELEMENTI DI

NEUROPSICOFARMACOLOGIA

F ARMACI MALATTIE DEGENERATIVE:

ALZHEIMER & PARKINSON (CAP. 12)

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

L’acetilcolina (ACh) è un neurotrasmettitore che viene sintetizzato nei

neuroni colinergici a partire da due precursori, la colina e l’acetil

coenzima A.

L’acetilcolina è distrutta dall’acetilcolinesterasi (AChe), un enzima

che trasforma l’ACh in metaboliti attivi.

Un altro enzima coinvolto è la butirrilcolinesterasi (BuChE), noto

anche con il nome di colinesterasi non specifica.

Sebbene entrambi gli enzimi siano in grado di metabolizzare l’ACh,

essi sono del tutto differenti tra loro.

Alcuni dei nuovi presidi terapeutici per la malattia di Alzheimer

inibiscono in modo specifico l’AChE.

L’acetilcolinesterasi (AChE) è l’enzima chiave per inattivare

l’ACh nelle sinapsi colinergiche.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

Vi sono numerosi recettori per l’ACh.

La principale suddivisione è tra recettori colinergici di tipo nicotinico e

muscarinico.

I recettori nicotinici sono stimolati dall’alcaloide del tabacco nicotina.

I recettori muscarinici sono stimolati dall’alcaloide fungino muscarina.

I recettori nicotinici sono tutti canali ionici eccitatori, a rapida azione e

regolati dall’interazione con un substrato(ionotropici)

I recettori muscarinici sono recettori accoppiati alla proteina G, possono

essere eccitatori o inibitori (metabotropici).

Il sottotipo recettoriale M1 del recettore muscarinico è quello

fondamentale nel mediare le funzioni mnesiche legate alla trasmissione

colinergica nei siti corticali cerebrali.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

I ricercatori hanno dimostrato che una trasmissione colinergica difettosa

produce una perdita di memoria.

La stimolazione della neurotrasmissione colinergica con inibitori della

colinesterasi aumenta le capacità di memoria nei pz con malattia di

Alzheimer.

Il nucleo basale di Meynert è il principale nucleo cerebrale

contenente neuroni colinergici che proiettano alla corteccia.

Si ipotizza che il disturbo della memoria a breve termine nei pz affetti da

AD sia dovuto alla degenerazione di questi particolari neuroni colinergici.

Una «sindrome da deficit colinergico» dovuta a una limitata

degenerazione del nucleo basale potrebbe essere responsabile dei più

blandi problemi di memoria a breve termine associati all’invecchiamento

normale. MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

Il decorso della AD è progressivo e caratterizzato dall’insorgenza di numerosi altri sintomi, quali difficoltà

nel problem solving, disturbi nel linguaggio e nel comportamento.

La degenerazione inizia nel nucleo basale con sintomi mnesici del tutto vaghi e difficilmente

diagnosticabili.

La diagnosi di AD è ancora una diagnosi anatomopatologica e non clinica.

La AD è definita dalla presenza di strutture degenerative anormali di due tipi principali.

1) Placche neuritiche con nuclei centrali di βamiloide

Lesioni extracellulari il cui numero correla nettamente con la perdita di funzione cognitiva.

2) Gomitoli neurofibrillari di proteine tau fosforilate in maniera abnorme («tangles»)

Le proteine tau sono chimicamente alterate e si avvolgono tra loro.

E inoltre…

3) Gliosi

La glia non è solo un supporto strutturale ma ha un ruolo attivo nei processi infiammatori come risposte

adattive (es. astrociti).

Le cellule gliali raggiungono la zona di infiammazione e sono reattive.

La gliosi ha un’azione vicaria rispetto al neurone (cioè lo sostituisce).

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

IPOTESI DELLA CASCATA AMILOIDE

Elevate quantità di βamiloide distruggono i neuroni colinergici del nucleo basale di

Meynert.

La AD può derivare da un problema di eccessiva formazione o di

insufficiente rimozione di βamiloide.

ECCESSIVA FORMAZIONE DI βamiloide

I neuroni di certi pz destinati ad avere la malattia di Alzhieimer possiedono

un’anomalia nel DNA che codifica per la proteina APP precursore dell’amiloide.

Il DNA anormale innesca una cascata chimica letale nei neuroni che alla fine causa

l’AD.

Nello specifico, il DNA anormale causa la formazione di APP alterata che, anziché

essere rimossa dal neurone, forma a sua volta depositi di βamiloide.

La presenza di placche e gomitoli segnala il danno e la morte cellulare, provocando

l’insorgenza dei sintomi caratteristici dell’AD.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

IPOTESI DELLA CASCATA AMILOIDE

Elevate quantità di βamiloide distruggono i neuroni colinergici del

nucleo basale di Meynert.

La AD può derivare da un problema di eccessiva

formazione o di insufficiente rimozione di βamiloide.

INSUFFICIENTE RIMOZIONE DI βamiloide

L’alterazione genetica della proteina APO-E, che normalmente si

lega e rimuove l’amiloide, non permette la sua corretta funzione.

Questo causa la formazione di depositi di βamiloide nei neuroni

con danno neuronale e conseguente malattia di Alzheimer.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

IPOTESI DELLA CASCATA AMILOIDE

I geni che codificano per la APO-E sono associati a diversi rischi di AD.

Un gene sul cromosoma 19 che codifica per l’APO-E è associato a molti casi di AD

a esordio tardivo.

Inoltre, l’APO-E è associata al trasporto di colesterolo ed è coinvolta in numerose

altre funzioni neuronali (es. mantenimento delle guaine mieliniche).

Il possedere una o due copie dell’allele E4 aumenta il rischio per la AD.

Le forme familiari di AD hanno un inizio precoce e sono associati a mutazioni

su tre diversi cromosomi: il 21(gene APP), il 14 (gene PSEN1) e l’1(gene PSEN2).

Le forme sporadiche (cioè non ereditarie) rappresentano la maggioranza dei

casi di AD.

Vi sono altri disturbi che possono distruggere i neuroni colinergici

provocando una perdita di memoria.

La demenza vascolare (detta anche demenza multi-infartuale) è

caratterizzata da un decorso più brusco rispetto all’AD.

Essa si deve a infarti cerebrali multipli che danneggiano il cervello in

modo considerevole.

La depressione può causare una pseudodemenza che regredisce dopo il

trattamento con antidepressivi.

La corea di Huntington, il morbo di Parkinson e molti altri

disturbi neurologici, come la demenza a corpi di Lewy, possono

presentarsi con una demenza associata a vari segni e sintomi neurologici.

I pz con AIDS spesso soffrono di una demenza prodotta dall’infezione

cerebrale da parte del virus HIV.

La demenza frontotemporale (morbo di Pick) può produrre una

degenerazione che interessa maggiormente il lobo frontale con alterazioni

della personalità. MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

La compromissione dei neuroni colinergici rappresenta una delle modificazioni

neurotrasmettitoriali più precoci dell’AD.

Il nucleo basale di Meynert mostra una perdita neuronale progressiva che si correla con il

progressivo decremento della funzione mnestica in questa malattia.

L’approccio migliore per aumentare la funzione colinergica nei pz con AD e migliorarne la

memoria consiste nell’inibire il catabolismo dell’ACh inibendo l’acetilcolinesterasi (AChE),

con conseguente accumulo di questo neurotrasmettitore.

Questi farmaci aumentano la memoria e vengono detti stimolanti cognitivi o agenti

promnesici.

Essi sono specificamente approvati per il trattamento della AD.

Dal momento che l’efficacia di tali farmaci dipende dalla presenza di recettori colinergici

post-sinaptici integri, essi possono risultare più utili negli stadi precoci di AD.

Questi farmaci nelle forme lievi, precoci e moderate di demenza permettono un

rallentamento dei deficit cognitivi, ma NON sono curativi in quanto la patologia continua.

Il donezepil è il trattamento di prima scelta per migliorare la memoria o

rallentare la perdita di memoria nell’AD.

Si tratta di un inibitore selettivo e reversibile dell’AChE.

Presenta effetti collaterali di natura gastroenterica transitori.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

Accanto al donezepil esistono anche altri due principi attivi in fase

di studio per l’AD.

1) Rivastigmina si tratta di un carbamato

«pseudoirreversibile» (libera il legame dopo alcune ore) a

durata d’azione intermedia e selettiva per AChE nella corteccia

e nell’ippocampo (rispetto all’AChE di altre zone cerebrali).

La sicurezza e l’efficacia sono paragonabili al donezepil, anche se

non sono disponibili confronti diretti.

2) Galantamina è un inibitore della colinesterasi che si trova

nel bucaneve.

Può avere un duplice meccanismo d’azione, unendo l’inibizione

colinesterasica ad azioni dirette di agonismo nicotinico con

conseguente rilascio di ACh.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

Negli studi attuali sull’AD si tiene conto anche dell’azione del

neurotrasmettitore eccitatorio glutammato e dei fattori neurotrofici (ad

es. NGF, fattore di crescita nervosa).

Man mano che la patologia avanza vi è un’eccessiva attivazione del

sistema glutammatergico.

I recettori NMDA del glutammato sono localizzati un po’ ovunque, ma

soprattutto nell’ippocampo.

Questi recettori presentano dei canali che permettono l’ingresso degli ioni

Ca2+.

Se l’entrata degli ioni Ca2+ è eccessiva si ha eccitotossicità fino a morte

neuronale.

L’approccio farmacologico è basato sul principio attivo memantina, un

antagonista dei recettori NMDA con conseguente inibizione della

trasmissione glutammatergica.

Questo farmaco viene impiegato nelle forme moderate e severe di AD.

Gli effetti collaterali comprendono agitazione, emicrania e confusione.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

La domanda che si pongono i farmacologi che studiano l’AD è

la seguente:

Quando iniziare il trattamento?!?

I tentativi che sono stati fatti si sono articolati a partire dal

blocco delle secretasi «cattive» (inefficace!) fino ad

immunizzare contro la βamiloide (inefficace!).

Ciò che sembra diminuire in modo significativo il rischio di

AD è il controllo dell’ipertensione e dell’ipercolesterolemia

(statine).

Anche l’uso di anti-infiammatori riduce il rischio di AD.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

In sintesi, la farmacologia della malattia di Alzheimer può

essere schematizzata come segue.

INIBITORI REVERSIBILI DELLA COLINESTERASI

Bloccare la degradazione dell’ACh

MEMANTINA

Ridurre la trasmissione glutammatergica

MORBO DI PARKINSON (PD)

Dopo l’Alzheimer, il morbo di Parkinson (PD) è la malattia degenerativa più diffusa.

Il principale neurotrasmettitore coinvolto è la dopamina (DA).

I recettori per la dopamina sono tutti metabotropici e appartengono a due gruppi:

1) D1 e D5 aumentano l’amp ciclico

2) D2, D3 e D4 diminuiscono l’amp ciclico

Per quanto riguarda il PD i recettori maggiormente coinvolti sono D1 (eccitatorio) e D2

(inibitorio).

Nel governare l’attività motoria, a partire dai gangli della base, vi sono due vie.

VIA DIRETTA (facilitazione motoria, recettori D1)

 →

Substantia nigra striato complesso GPi/SNr talamo corteccia

→ → →

VIA INDIRETTA (riduzione motoria, recettori D2)

Substantia nigra striato GPe nucleo subtalamico talamo corteccia

→ → → → →

(si inibisce una inibizione e si facilita l’attività motoria)

MORBO DI PARKINSON (PD)

La neurochimica del morbo di Parkinson si basa su due

aspetti.

a) perdita di neuroni dopaminergici nella pars compacta

della substantia nigra che proiettano allo striato; i sintomi

non compaiono finché i livelli di dopamina nello striato

non si riducono del 70-80%

b) sbilanciamento tra i livelli dei neurotrasmettitori

acetilcolina e dopamina a livello dei gangli della base

MORBO DI PARKINSON (PD)

La farmacologia del PD si basa su diverse categorie di

farmaci.

1) Amantadina, mantadan

2) Inibitori delle COMT (es. tolcapone, entacapone)

3) Levodopa (L-dopa)

4) Inibitori delle MAO B (es. selegina)

5) Dopamino-agonisti

MORBO DI PARKINSON (PD)

Sbilanciamento tra livelli di ACh (tremore) e DA nei gangli della

base FARMACI ANTICOLINERGICI orfenadrina (disipal)

LEVODOPA (L-DOPA)

Migliora bradicinesia e rigidità

 Si associa a inibitori della DOPA decarbossilasi periferica

 (Carbidopa, sinemet)

Effetti avversi da trattamento cronico

Discinesie (movimenti anomali involontari)

 Fenomeni on-off

 Disturbi di tipo psicotico (deliri,allucinazioni)

 MORBO DI PARKINSON (PD)

Effetti collaterali della L-DOPA

Fasi iniziali della terapia

Anoressia, nausea e vomito nell’80% dei pz (a causa della stimolazione

 della chemoreceptor trigger zone) controllabili con domperidone (es.

peridon)

Ipotensione ortostatica nel 30% dei pz

Terapia a lungo termine

Disturbi di tipo psicotico nel 20% dei pz (allucinazioni, deliri, confusione e

 depressione)

Discinesie (movimenti anomali involontari dose-dipendenti)

 Effetti «wearing off» e «on/off»: fluttuazioni più o meno improvvise dei

 sintomi motori, che si manifestano dopo 2 anni o più di terapia

(*) wearing off = la durata di efficacia di ogni singola dose diviene sempre più

breve MORBO DI PARKINSON (PD)

DOPAMINO-AGONISTI

Si tratta di farmaci che agiscono direttamente sui recettori della dopamina e

aumentano la funzione dopaminergica.

Si distinguono in:

a) Derivati dall’ergot: bromocriptina, lisuride, pergolide (seconda scelta)

b) Non derivati dell’ergot: pramipexolo, ropinirolo

Non richiedono conversione enzimatica: la durata dei dopamino-agonisti > rispetto

 alla L-DOPA

Mostrano buona efficacia

 Presentano effetti collaterali a breve termine simili a quelli della L-DOPA

 (ipotensione ortostatica, nausea, cefalea, discinesie, disturbi neuropsichiatrici)

I derivati dell’ergot possono indurre fibrosi retroperitoneale.

 MORBO DI PARKINSON (PD)

Disturbo del discontrollo degli impulsi (ICDs)

Include comportamenti attuati ripetitivamente, eccessivamente, e/o

 compulsivamente.

Causa notevole spreco di tempo, sofferenza, problemi finanziari,

 interferisce con il funzionamento sociale e occupazionale.

Gioco d’azzardo patologico

 Sindrome da disregolazione della DA

 Ipersessualità

 Shopping compulsivo

 Perdita di controllo su assunzione cibo

Prevalenza: 10-25% pz parkinsoniani

Fattori di rischio: maschi, personalità impulsiva, storia alcolismo, storia

personale ICDs, insorgenza giovanile patologia, DRT

I dopamino-agonisti generano una dipendenza e perciò è difficile

convincere il pz parkinsoniano a ridurre il dosaggio.

MORBO DI PARKINSON (PD)

Come vengono trattati i disturbi del discontrollo degli impulsi nel pz

parkinsoniano?

Non esiste una strategia di trattamento standardizzata.

Riduzione del dosaggio del farmaco

 Sospensione del farmaco

 Somministrazione di un farmaco antipsicotico (seroquel)

 Counseling

 Terapia cognitivo-comportamentale

 Come è necessario procedere?

Maggiore attenzione al manifestarsi ICDs

 Considerare ICDs come potenziali effetti collaterali

 Importanza coinvolgimento familiari

 Importanza combinazione terapia farmacologico-psicoterapica

 MORBO DI PARKINSON (PD)

Selegina (ad es. jumex, egibren, selidat)

È un inibitore delle MAO-B, riduce il catabolismo della DA

 Si è pensato per un certo periodo che rallentasse la progressione

 della malattia, ma oggi si è più orientati a negare questa ipotesi

È utilizzato principalmente per ridurre l’effetto «wearing off»

 della L-DOPA

Tolcapone, entacapone (inibitori delle COMT)

È un inibitore periferico delle COMT, prolunga l’effetto della

 dose di L-DOPA

Deve essere assunto insieme a levodopa/carbidopa (non è

 efficace se usato da solo)

Limita gli effetti «wearing off»

 Consente di ridurre la dose di levodopa/carbidopa del 20-30%

 MORBO DI PARKINSON (PD)

Antagonisti muscarinici

Si tratta di farmaci che riducono la funzione colinergica utilizzati per trattare

il tremore nelle fasi iniziali e la scialorrea (es. triesifenidile, biperidene,

orfenadrina).

Esercitano la loro azione correggendo il relativo eccesso di attività

 colinergica che si verifica in seguito al deficit di DA

Sono molto meno efficaci della L-DOPA

 Sono controindicati nei pz anziani, soprattutto in presenza di disturbi

 cognitivi

Sono utili principalmente nelle forme di Parkinson iatrogeno (indotto da

 farmaci antipsicotici)

Gli effetti collaterali comprendono sedazione, stipsi, ritenzione urinaria,

 nausea, vomito, tachicardia, disturbi dell’umore.

MORBO DI PARKINSON (PD)

Amantadina, mantadan

Si pensava che favorisse il rilascio di DA

 Oggi il meccanismo d’azione sembra da ricondurre al blocco del

 recettore NMDA del glutammato

L’efficacia sulla sintomatologia parkinsoniana è modesta: ha un

 ruolo nel controllo delle discinesie da trattamento cronico con L-

DOPA

Gli effetti collaterali più importanti sono incubi, confusione

 mentale, allucinazioni visive, macchie sulle gambe («livedo

reticularis»), edema alle caviglie.

INIBITORI SELETTIVI e REVERSIBILI DELL’ACETILCOLINESTERASI (AChe)

(donezepil, rivastigmina, galantamina) Forme LIEVI o MODERATE di AD

Miglioramento dei deficit mnesici (NON curativi!!!)

Effetti collaterali nausea, diarrea, ulcera, fatica, bradicardia, insonnia,

aggravamento patologie polmonari e respiratorie, convulsioni

MEMANTINA (Antagonista recettori NMDA)

Forme MODERATE e SEVERE di AD

Riduzione trasmissione glutammatergica

Effetti collaterali agitazione, confusione, emicrania

ANTAGONISTI MUSCARINICI (es. orfenadrina)

Tremore nelle fasi iniziali, scialorrea

 Sbilanciamento ACh/DA nei gangli della base

 Meno efficaci di L-dopa

 Controindicati negli anziani (se presenti disturbi cognitivi)

 Utili nelle forme di PD iatrogeno

 Effetti collaterali tipici da antagonismo M1

 L-dopa (+ inibitore della DOPA decarbossilasi periferica)

Bradicinesia e rigidità

+ Domperidone (ridurre effetti collaterali iniziali della terapia)

+ Inibitori MAO B (ridurre effetto «wearing off») → selegina

+ Inibitori COMT (prolungare effetto dose L-dopa, ridurre effetto «wearing

off») → tolcapone, entacapone

(*) deve essere assunto assieme a L-dopa/carbidopa, NON efficace se

usato da solo!

+ Amantadina, mantadan (controllo discinesie)

Antagonista recettori NMDA

Effetti collaterali → incubi, confusione mentale, allucinazioni visive,

macchie sulle gambe («livedo reticularis»), gonfiore alle caviglie

Effetti collaterali L-dopa

FASE INIZIALE DELLA TERAPIA

Anoressia, nausea e vomito (80% dei pz)→ domperidone

 Ipotensione ortostatica (30% dei pz)

TERAPIA A LUNGO TERMINE

Disturbi di tipo psicotico: allucinazioni e deliri (20% dei pz)

 Discinesie (dose-dipendenti)

 Effetti «wearing off» e «on/off» (2 o + anni di terapia, dopo

 10 anni presenti nel 90% dei pz)

DOPAMINO-AGONISTI (DRT)

Azione sui recettori DAergici → + tono DAergico

 Derivati dell’ergot (fibrosi retroperitoneale o polmonare-cardiaca)

 Non derivati dell’ergot

 Stessi effetti collaterali della L-dopa

 Non richiedono conversione enzimatica

 Più durata rispetto alla L-dopa

 Ma… dipendenza!!!

Aumento del dosaggio da parte del pz nonostante aumento degli effetti

collaterali (+ discinesie)

Sindrome da astinenza da DRT → depressione, disforia e irritabilità, ansia,

problemi socio-occupazionali

Disturbi del discontrollo degli impulsi (ICDs) → può essere somministrato

 un antipsicotico ma NON c’è una strategia di trattamento

standardizzata ELEMENTI DI

NEUROPSICOFARMACOLOGIA

FARMACOCINETICA

Cos’è un farmaco?

Qualsiasi sostanza in grado di indurre cambiamenti

nelle funzioni biologiche tali da modificare la

funzionalità di cellule ed organi.

Un farmaco è:

CURATIVO rimuove la malattia di fondo

SINTOMATICO rimuove il sintomo

PREVENTIVO (o profilattico) ad es. cardioaspirina

DIAGNOSTICO Cos’è un farmaco?

La definizione secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità è la

seguente:

Qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o

studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a

beneficio di chi la riceve.

Che cos’è un placebo?

Sostanza farmacologicamente inerte che può provocare

un effetto sul paziente, sintomo, malattia.

L’EFFETTO DI UN FARMACO E’ LEGATO SIA ALLA SUA

ATTIVITA’ SPECIFICA CHE ALL’EFFETTO PLACEBO

ORIGINE DEI FARMACI

I farmaci possono essere NATURALI o di SINTESI

I NATURALI possono essere di origine:

Minerale bicarbonato

 →

Vegetale digitale

 →

Animale insulina

 →

Biologica penicillina

 →

I SINTETICI possono essere:

Analoghi di sostanze naturali (es. aspirina)

 Molecole chimiche non presenti in natura (es. diazepam)

Va anche ricordato che farmaci (es. insulina, interferone, ecc.) possono essere

prodotti utilizzando la BIOTECNOLOGIA (uso integrato di microbiologia,

biochimica e ingegneria genetica in ordine all’applicazione della potenziale

capacità di microrganismi, colture di tessuti o loro parti a produrre proteine)

SPECIALITÀ MEDICINALE

E’ il nome di fantasia con il quale le industrie farmaceutiche

mettono in commercio un farmaco.

Una specialità medicinale è costituita dal farmaco o

principio attivo e da eccipienti (sostanze solide o

semisolide quali vaselina, amido, ecc.) o veicoli (sostanze

liquide, quali acqua, olio, alcool, ecc.)

Es.: il VALIUM (specialità medicinale) in capsule contiene

DIAZEPAM (principio attivo) + amido, talco, lattosio

(eccipienti) FARMACO GENERICO

Definizioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità

“Medicinale il cui principio attivo non è più coperto da

brevetto”

“Medicinale intercambiabile con il prodotto innovatore

[prodotto di marca], avente la stessa composizione quali-

quantitativa in termini di principi attivi, stessa forma

farmaceutica e stessa via di somministrazione”

Può essere immesso in commercio dopo la scadenza

del brevetto

PHARMAKON = sia MEDICINA sia VELENO

Ogni sostanza è veleno e nessuna è perfettamente

innocua, soltanto la dose ne determina la velenosità.

Paracelso (1493-1541) (dosis sola facet venenum)

Un effetto collaterale è "qualsiasi effetto di un farmaco che

insorga a dosi normalmente impiegate nell'uomo e che sia

correlato alle proprietà farmacologiche del farmaco".

Gli elementi essenziali in questa definizione sono:

la natura farmacologica dell'effetto;

 la non intenzionalità del fenomeno;

 l’assenza di correlazione con l’overdose.

L’indice terapeutico è dato dal rapporto tra la dose letale e

la dose efficace.

Più l’indice terapeutico è alto, più il farmaco è sicuro (ad es.

benzodiazepine VS barbiturici).

FARMACOLOGIA GENERALE

Studia:

a) i meccanismi alla base degli effetti biologici dei farmaci ed esprime tali

effetti quantitativamente, con formule e grafici da cui si possono

ricavare dei parametri significativi e comparativi;

b) esamina i fattori che regolano comparsa, intensità e durata d’azione

dei farmaci nell’organismo;

c) descrive infine, la possibilità e le modalità con cui si possono verificare

effetti dannosi e malattie da farmaci.

Farmacocinetica: rappresenta lo studio delle modalità di assorbimento,

distribuzione, metabolismo e escrezione dei farmaci da parte

dell’organismo.

Farmacodinamica: rappresenta lo studio dettagliato del meccanismo

d’azione dei farmaci.

FARMACOLOGIA SPECIALE: prende in esame gruppi di farmaci

specificatamente attivi su determinati organi e funzioni

FARMACOCINETICA

Studia i movimenti del farmaco nell’organismo.

Le varie fasi della cinetica di un farmaco sono:

Assorbimento

Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le

membrane biologiche

Distribuzione

Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti

dell’organismo

Metabolismo o Biotrasformazione

Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell’organismo,

principalmente ad opera del fegato

Escrezione

Eliminazione del farmaco dall’organismo, prevalentemente avviene ad

opera del rene ASSORBIMENTO

Alcuni farmaci funzionano all’esterno dell’organismo, ma la

maggior parte deve:

Entrare in circolo: per varie vie

 Attraversare barriere lipidiche: parete intestinale,

 parete dei capillari, membrane cellulari, barriera emato-

encefalica.

Per arrivare all’interno del corpo e raggiungere target

cellulari i farmaci debbono attraversare membrane

biologiche. ASSORBIMENTO

Tre principali vie di assorbimento:

ENTERALI

Orale

 Rettale

 Sublinguale

PARENTERALI

Intramuscolare (IM)

 Endovena (EV)

 Sottocutanea

 Inalatoria

 Intradermica

 Intratecale

 Intrarteriosa

TOPICHE

Cutanea senza assorbimento

 Cutanea con assorbimento (transdermica)

 ASSORBIMENTO

L’entità e la velocità di assorbimento di un farmaco dipendono

essenzialmente da:

1) Via di somministrazione (s. endovenosa più veloce della s.

orale)

2) Forma farmaceutica (es. compresse o soluzione)

3) Liposolubilità del farmaco (+ liposolubilità = +

assorbimento)

4) Dal pH dell’ambiente e dalla costante di dissociazione del

farmaco (pKa) ASSORBIMENTO

Passaggio dei farmaci attraverso trasportatori (carriers) di

membrana

Diffusione facilitata

a) gradiente di concentrazione

b) selettività e saturabilità del carrier

Trasporto attivo

a) contro gradiente

b) richiesta di energia

c) selettività e saturabilità del carrier

ASSORBIMENTO

La maggior parte dei farmaci attraversa le membrane per

DIFFUSIONE PASSIVA.

La diffusione dipende da:

forma farmaceutica;

 superficie assorbente;

 gradiente di concentrazione;

 coefficiente di diffusione;

 liposolubilita’.

 ASSORBIMENTO

SITUAZIONI CHE OSTACOLANO LA DIFFUSIONE DEI FARMACI

Coefficiente di ripartizione: basso

 Spessore barriera: spessa

 Superficie barriera: piccola

 Dimensione molecola: grande

SITUAZIONI CHE FACILITANO LA DIFFUSIONE DEI FARMACI

Coefficiente di ripartizione: alto

 Spessore barriera: sottile

 Superficie barriera: ampia

 Dimensione molecola: piccola

 BIODISPONIBILITÀ

La biodisponibilità di un farmaco (principio attivo)

rappresenta la percentuale della quantità di farmaco

somministrata (dose) che raggiunge la circolazione sistemica.

Ad es. un farmaco con una biodisponibilità del 80% vuol dire

che un 20% della quantità somministrata non ha raggiunto la

circolazione sistemica.

Si definisce biodisponibilità la frazione (%) di farmaco non

modificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di

somministrazione attraverso una qualsiasi via.

DISTRIBUZIONE

Definisce i fenomeni che sono alla base del trasferimento dei farmaci dal

sangue ai vari compartimenti dell’organismo.

Il processo di distribuzione di un farmaco dal sangue ai diversi compartimenti

dell’organismo è influenzato da diversi fattori:

Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco (in particolare la sua

 liposolubilità)

Vascolarizzazione degli organi (un farmaco raggiunge più velocemente gli

 organi maggiormente perfusi dal sangue, quali cuore, encefalo, fegato e

rene)

Percentuale di farmaco legato alle proteine plasmatiche (es. albumina)

 Presenza di particolari strutture anatomico/funzionali (barriera placentare,

 barriera emato-encefalica)

NB! Il legame del farmaco con le proteine plasmatiche è un legame debole.

BARRIERA EMATOENCEFALICA

Non rappresenta un ostacolo assoluto al passaggio degli

xenobiotici nel SNC, ma fattori anatomici e fisiologici ne

riducono la permeabilità:

le cellule endoteliali dei capillari cerebrali hanno giunzioni

 serrate e i pori sono virtualmente assenti;

le cellule endoteliali stesse contengono un carrier proteico

 ATP-dipendente in grado di trasportare alcune sostanze in

direzione dei tessuti;

i capillari del sistema nervoso centrale sono in gran parte

 avvolti dai processi delle cellule gliali.

BARRIERA EMATOENCEFALICA

Nel SNC possono penetrare solamente:

Farmaci con un adeguato coefficiente di distribuzione

 (direttamente dipendente dal coefficiente di ripartizione)

Farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti

 a livello della barriera ematoencefalica

Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi

corioidei e di altre regioni periventricolari, dove normalmente

hanno luogo i processi di filtrazione e secrezione.

Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di

infiammazione e di infezione (meningite).

BARRIERA PLACENTARE

Il termine “barriera placentare” potrebbe far pensare che i farmaci

attraversano difficilmente la placenta, in realtà a parte poche eccezioni

tutti i farmaci passano la placenta e così prima l’embrione e poi il feto sono

esposti ai farmaci e ai loro effetti.

1) BLASTOGENESI (primi 16 giorni)

effetto del tutto o nulla

2) EMBRIOGENESI (1°trimestre-organogenesi)

effetto letale

 effetto teratogeno

3) FETOGENESI (2°-3°trimestre)

alterato sviluppo di un organo

 alterata funzionalità di un organo

 SITI DI DEPOSITO

I farmaci possono legarsi con costituenti cellulari tissutali quali proteine,

fosfolipidi, nucleoproteine siti di deposito a livello di alcuni tessuti nei

cui confronti un farmaco ha un particolare TROPISMO

Esempi di tropismo:

tessuto adiposo: tiopentale, diazepam, DDT

 tessuto osseo: tetracicline, piombo, cis-platino

 polmone: antidepressivi triciclici

 tiroide: iodio

Ad es. reazione all’alcol (composto intermedio: acetaldeide)

Caucasici VS asiatici calore al viso, intensa pulsazione alla testa e al

collo, difficoltà respiratoria, dolore al petto, notevole ipotensione (sincope)

METABOLISMO o BIOTRASFORMAZIONE

Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell’organismo,

principalmente ad opera del fegato.

Tale processo ha lo scopo di trasformare, all’interno

dell’organismo, le sostanze estranee in composti più polari e

più idrosolubili, aumentandone l’escrezione.

METABOLISMO o BIOTRASFORMAZIONE

La biotrasformazione di un farmaco può portare alla

formazione di:

a) Metaboliti inattivi (sostanza inerte)

b) Metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale a

quello del composto d’origine (vedi es. slide successiva)

c) Metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico diverso

da quello del composto d’origine

d) Metaboliti tossici (ad es. nella tachipirina, l’antidoto è il

fluimucil)

METABOLISMO o BIOTRASFORMAZIONE

Metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del

composto d’origine.

La benzodiazepina DIAZEPAM genera due metaboliti dotati della

stessa attività farmacologica: oxazepam e nordiazepam.

L’emivita dell’oxazepam è di circa ¼ di quella del diazepam.

L’emivita del nordiazepam è circa il doppio di quella del diazepam.

La durata d’azione del diazepam dipende da quale dei due composti

viene generato dal corredo di enzimi del pz.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in psicologia clinica della salute
SSD:
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher cinziabrain83 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Psicofarmacologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Gabriele D'Annunzio - Unich o del prof Ballerini Patrizia.

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