Riassunti Psicofarmacologia per esame psicofarmacologia, programma professoressa Ballerini

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

L’acetilcolina (ACh) è un neurotrasmettitore che viene sintetizzato nei

neuroni colinergici a partire da due precursori, la colina e l’acetil

coenzima A.

L’acetilcolina è distrutta dall’acetilcolinesterasi (AChe), un enzima

che trasforma l’ACh in metaboliti attivi.

Un altro enzima coinvolto è la butirrilcolinesterasi (BuChE), noto

anche con il nome di colinesterasi non specifica.

Sebbene entrambi gli enzimi siano in grado di metabolizzare l’ACh,

essi sono del tutto differenti tra loro.

Alcuni dei nuovi presidi terapeutici per la malattia di Alzheimer

inibiscono in modo specifico l’AChE.

L’acetilcolinesterasi (AChE) è l’enzima chiave per inattivare

l’ACh nelle sinapsi colinergiche.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

Vi sono numerosi recettori per l’ACh.

La principale suddivisione è tra recettori colinergici di tipo nicotinico e

muscarinico.

I recettori nicotinici sono stimolati dall’alcaloide del tabacco nicotina.

I recettori muscarinici sono stimolati dall’alcaloide fungino muscarina.

I recettori nicotinici sono tutti canali ionici eccitatori, a rapida azione e

regolati dall’interazione con un substrato(ionotropici)

I recettori muscarinici sono recettori accoppiati alla proteina G, possono

essere eccitatori o inibitori (metabotropici).

Il sottotipo recettoriale M1 del recettore muscarinico è quello

fondamentale nel mediare le funzioni mnesiche legate alla trasmissione

colinergica nei siti corticali cerebrali.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

I ricercatori hanno dimostrato che una trasmissione colinergica difettosa

produce una perdita di memoria.

La stimolazione della neurotrasmissione colinergica con inibitori della

colinesterasi aumenta le capacità di memoria nei pz con malattia di

Alzheimer.

Il nucleo basale di Meynert è il principale nucleo cerebrale

contenente neuroni colinergici che proiettano alla corteccia.

Si ipotizza che il disturbo della memoria a breve termine nei pz affetti da

AD sia dovuto alla degenerazione di questi particolari neuroni colinergici.

Una «sindrome da deficit colinergico» dovuta a una limitata

degenerazione del nucleo basale potrebbe essere responsabile dei più

blandi problemi di memoria a breve termine associati all’invecchiamento

normale. MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

Il decorso della AD è progressivo e caratterizzato dall’insorgenza di numerosi altri sintomi, quali difficoltà

nel problem solving, disturbi nel linguaggio e nel comportamento.

La degenerazione inizia nel nucleo basale con sintomi mnesici del tutto vaghi e difficilmente

diagnosticabili.

La diagnosi di AD è ancora una diagnosi anatomopatologica e non clinica.

La AD è definita dalla presenza di strutture degenerative anormali di due tipi principali.

1) Placche neuritiche con nuclei centrali di βamiloide

Lesioni extracellulari il cui numero correla nettamente con la perdita di funzione cognitiva.

2) Gomitoli neurofibrillari di proteine tau fosforilate in maniera abnorme («tangles»)

Le proteine tau sono chimicamente alterate e si avvolgono tra loro.

E inoltre…

3) Gliosi

La glia non è solo un supporto strutturale ma ha un ruolo attivo nei processi infiammatori come risposte

adattive (es. astrociti).

Le cellule gliali raggiungono la zona di infiammazione e sono reattive.

La gliosi ha un’azione vicaria rispetto al neurone (cioè lo sostituisce).

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

IPOTESI DELLA CASCATA AMILOIDE

Elevate quantità di βamiloide distruggono i neuroni colinergici del nucleo basale di

Meynert.

La AD può derivare da un problema di eccessiva formazione o di

insufficiente rimozione di βamiloide.

ECCESSIVA FORMAZIONE DI βamiloide



I neuroni di certi pz destinati ad avere la malattia di Alzhieimer possiedono

un’anomalia nel DNA che codifica per la proteina APP precursore dell’amiloide.

Il DNA anormale innesca una cascata chimica letale nei neuroni che alla fine causa

l’AD.

Nello specifico, il DNA anormale causa la formazione di APP alterata che, anziché

essere rimossa dal neurone, forma a sua volta depositi di βamiloide.

La presenza di placche e gomitoli segnala il danno e la morte cellulare, provocando

l’insorgenza dei sintomi caratteristici dell’AD.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

IPOTESI DELLA CASCATA AMILOIDE

Elevate quantità di βamiloide distruggono i neuroni colinergici del

nucleo basale di Meynert.

La AD può derivare da un problema di eccessiva

formazione o di insufficiente rimozione di βamiloide.

INSUFFICIENTE RIMOZIONE DI βamiloide



L’alterazione genetica della proteina APO-E, che normalmente si

lega e rimuove l’amiloide, non permette la sua corretta funzione.

Questo causa la formazione di depositi di βamiloide nei neuroni

con danno neuronale e conseguente malattia di Alzheimer.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

IPOTESI DELLA CASCATA AMILOIDE

I geni che codificano per la APO-E sono associati a diversi rischi di AD.

Un gene sul cromosoma 19 che codifica per l’APO-E è associato a molti casi di AD

a esordio tardivo.

Inoltre, l’APO-E è associata al trasporto di colesterolo ed è coinvolta in numerose

altre funzioni neuronali (es. mantenimento delle guaine mieliniche).

Il possedere una o due copie dell’allele E4 aumenta il rischio per la AD.

Le forme familiari di AD hanno un inizio precoce e sono associati a mutazioni

su tre diversi cromosomi: il 21(gene APP), il 14 (gene PSEN1) e l’1(gene PSEN2).

Le forme sporadiche (cioè non ereditarie) rappresentano la maggioranza dei

casi di AD.

Vi sono altri disturbi che possono distruggere i neuroni colinergici

provocando una perdita di memoria.

La demenza vascolare (detta anche demenza multi-infartuale) è

caratterizzata da un decorso più brusco rispetto all’AD.

Essa si deve a infarti cerebrali multipli che danneggiano il cervello in

modo considerevole.

La depressione può causare una pseudodemenza che regredisce dopo il

trattamento con antidepressivi.

La corea di Huntington, il morbo di Parkinson e molti altri

disturbi neurologici, come la demenza a corpi di Lewy, possono

presentarsi con una demenza associata a vari segni e sintomi neurologici.

I pz con AIDS spesso soffrono di una demenza prodotta dall’infezione

cerebrale da parte del virus HIV.

La demenza frontotemporale (morbo di Pick) può produrre una

degenerazione che interessa maggiormente il lobo frontale con alterazioni

della personalità. MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

La compromissione dei neuroni colinergici rappresenta una delle modificazioni

neurotrasmettitoriali più precoci dell’AD.

Il nucleo basale di Meynert mostra una perdita neuronale progressiva che si correla con il

progressivo decremento della funzione mnestica in questa malattia.

L’approccio migliore per aumentare la funzione colinergica nei pz con AD e migliorarne la

memoria consiste nell’inibire il catabolismo dell’ACh inibendo l’acetilcolinesterasi (AChE),

con conseguente accumulo di questo neurotrasmettitore.

Questi farmaci aumentano la memoria e vengono detti stimolanti cognitivi o agenti

promnesici.

Essi sono specificamente approvati per il trattamento della AD.

Dal momento che l’efficacia di tali farmaci dipende dalla presenza di recettori colinergici

post-sinaptici integri, essi possono risultare più utili negli stadi precoci di AD.

Questi farmaci nelle forme lievi, precoci e moderate di demenza permettono un

rallentamento dei deficit cognitivi, ma NON sono curativi in quanto la patologia continua.

Il donezepil è il trattamento di prima scelta per migliorare la memoria o

rallentare la perdita di memoria nell’AD.

Si tratta di un inibitore selettivo e reversibile dell’AChE.

Presenta effetti collaterali di natura gastroenterica transitori.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

Accanto al donezepil esistono anche altri due principi attivi in fase

di studio per l’AD.

1) Rivastigmina si tratta di un carbamato

→

«pseudoirreversibile» (libera il legame dopo alcune ore) a

durata d’azione intermedia e selettiva per AChE nella corteccia

e nell’ippocampo (rispetto all’AChE di altre zone cerebrali).

La sicurezza e l’efficacia sono paragonabili al donezepil, anche se

non sono disponibili confronti diretti.

2) Galantamina è un inibitore della colinesterasi che si trova

→

nel bucaneve.

Può avere un duplice meccanismo d’azione, unendo l’inibizione

colinesterasica ad azioni dirette di agonismo nicotinico con

conseguente rilascio di ACh.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

Negli studi attuali sull’AD si tiene conto anche dell’azione del

neurotrasmettitore eccitatorio glutammato e dei fattori neurotrofici (ad

es. NGF, fattore di crescita nervosa).

Man mano che la patologia avanza vi è un’eccessiva attivazione del

sistema glutammatergico.

I recettori NMDA del glutammato sono localizzati un po’ ovunque, ma

soprattutto nell’ippocampo.

Questi recettori presentano dei canali che permettono l’ingresso degli ioni

Ca2+.

Se l’entrata degli ioni Ca2+ è eccessiva si ha eccitotossicità fino a morte

neuronale.

L’approccio farmacologico è basato sul principio attivo memantina, un

antagonista dei recettori NMDA con conseguente inibizione della

trasmissione glutammatergica.

Questo farmaco viene impiegato nelle forme moderate e severe di AD.

Gli effetti collaterali comprendono agitazione, emicrania e confusione.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

La domanda che si pongono i farmacologi che studiano l’AD è

la seguente:

Quando iniziare il trattamento?!?

I tentativi che sono stati fatti si sono articolati a partire dal

blocco delle secretasi «cattive» (inefficace!) fino ad

immunizzare contro la βamiloide (inefficace!).

Ciò che sembra diminuire in modo significativo il rischio di

AD è il controllo dell’ipertensione e dell’ipercolesterolemia

(statine).

Anche l’uso di anti-infiammatori riduce il rischio di AD.

MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)

In sintesi, la farmacologia della malattia di Alzheimer può

essere schematizzata come segue.

INIBITORI REVERSIBILI DELLA COLINESTERASI

↓

Bloccare la degradazione dell’ACh

MEMANTINA

↓

Ridurre la trasmissione glutammatergica

MORBO DI PARKINSON (PD)

Dopo l’Alzheimer, il morbo di Parkinson (PD) è la malattia degenerativa più diffusa.

Il principale neurotrasmettitore coinvolto è la dopamina (DA).

I recettori per la dopamina sono tutti metabotrop