Psicofarmacologia

Farmacologia generale e clinica

Recettori e molecole

Recettore -> proteina che riceve un'informazione, risponde in maniera elettiva a un certo tipo di molecola (chemio-cettore), comportamento selettivo.

Molecola lipofila o idrofila -> si combina con un componente lipofilo o idrofilo, cambia il profilo di passaggio attraverso le membrane biologiche.

Trasportatori e effetto del farmaco

Trasportatore -> proteina che facilita il transito di una molecola attraverso una membrana biologica che altrimenti non potrebbe passare.

Effetto del farmaco -> si intende ciò che si osserva ossia il risultato manifesto delle interazioni fra farmaco e materia vivente. Il farmaco evoca delle risposte biologiche nell’organismo (non necessariamente positive). Spesso sono sostanze estranee all’organismo, l’organismo reagisce in due modi:

• Non lasciare passare la sostanza, serie di scomposizioni e modificazioni chimiche
• Tentativo di inattivarle ed eliminarle, l’effetto del farmaco dipende dalla durata di permanenza nell’organismo (intensità in relazione all’interazione).

Definizione di farmaco

Farmaco -> Def. “sostanza capace di determinare una o più variazioni funzionali (le modifica ma non aggiunge) in un organismo”; valido per tutte le sostanze eccetto una ossia il DNA (terapia genica, DNA ricombinato). Oltre all’effetto terapeutico ci sono anche effetti collaterali. Sono concetti imprescindibili che coesistono. La maggior parte dei farmaci a determinate dosi e concentrazioni possono diventare tossici, anche se in alcuni casi si possono verificare anche a dosi standard. Overdose es. barbiturici, enorme potenziale tossico, bassa una minima dose aggiuntiva. -> Ogni sostanza, in certe quantità, può essere dannosa, rapporto rischi/benefici.

Necessario conoscere il farmaco ma anche il sistema. In ambito preclinico (in vitro e in vivo) studio per comprendere il funzionamento predittivo e l’azione di una molecola. [si possono fare delle previsioni ma fino alla sperimentazione clinica non è una certezza]

Farmacocinetica e farmacodinamica

Farmacocinetica -> destino del farmaco dall’ingresso all’uscita, cosa fa l’organismo al farmaco, modificazioni chimiche della molecola ed espulsione.

Farmacodinamica -> studio degli effetti e meccanismi di azione, analisi delle modificazioni funzionali che derivano dall’interazione farmaco-organismo.

Assorbimento e distribuzione

Assorbimento -> dopo la somministrazione, il farmaco entra nell’organismo, l’ingresso presuppone la distribuzione nella circolazione sistemica. Processo che consente al farmaco di spostarsi dal sito di entrata al torrente ematico ed entrare nei siti di distribuzione. Processo sempre a due sensi, dai tessuti - al circolo / dal circolo - ai tessuti, il fine è l’eliminazione della molecola, avviene in base alla concentrazione (si muove secondo gradiente, se > verso i tessuti / se < dai tessuti al sangue). Meccanismi di distribuzione importanti per:

• Garantire la giusta concentrazione nei tessuti
• Eliminazione del farmaco

Organi emuntori: fegato e reni, deputati allo smaltimento della sostanza estranea. Fenomeni di accumulo: alla base di un’aumentata attività tossica, inefficienza degli organi deputati all’espulsione.

Barriera ematoencefalica

Barriera ematoencefalica: il trasportatore è una proteina specializzata che fa passare il farmaco a livello di membrane cellulari. Le sostanze, in questo caso, vengono trasportate dal liquor al sangue -> il fine è mantenere il liquor quanto più possibile privo di elementi estranei. Situazioni in cui la barriera è meno efficace es. meningite. Impedisce a molti farmaci di oltrepassare la barriera ed entrare nel cervello. Alcuni però, per espletare il loro effetto, devono riuscire a passare. Farmaci che agiscono sul SNC.

Modulazione della neurotrasmissione

Modulazione della neurotrasmissione, funzione che prevede l’insorgenza di impulsi scambiati fra cellule vicine che culminano con la liberazione di neurotrasmettitori a livello delle sinapsi. Esempi di neurotrasmettitori:

• GABA
• Glicina
• Acido aspartico
• Noradrenalina
• Dopamina
• Serotonina (5HT)
• Acetilcolina
• Adenosina
• ATP
• Istamina
• Colecistochinina
• Morfina
• Neurotensina
• Ossido d'azoto
• Anandamide

I farmaci interferiscono con la neurotrasmissione, ossia ne modifica le proprietà fondamentali.

Funzioni trofiche e plasticità neuronale

Funzioni trofiche: si inquadra nel concetto di plasticità neuronale. I farmaci si interfacciano con la realtà plastica del SN, non è solo qualcosa che eccita/inibisce solo temporaneamente. Esempio: stimolazione della produzione dendritica -> modifica le connessioni stesse fra le cellule nervose, della differenziazione e trofismo -> modificano la natura e lo sviluppo della patologia, considerato specialmente nella depressione, non solo sintomatici ma hanno azione sulla struttura del sistema (studi sull’associazione fra la diminuzione volume massa neurone - patologia, con il farmaco può esserci un compenso).

Formazione di nuovi neuroni: concetto rivoluzionario, per sopperire alla morte del neurone stimolazione di cellule staminali residenti. In presenza dei farmaci, nei ratti affetti da depressione, si è dimostrato che nelle aree ippocampali si assiste alla formazione di nuovi neuroni.

Psicofarmaci e loro classificazione

Stimolanti/inibitori/classe/funzione, possibili distinzioni in classi dei farmaci. Psicofarmaci: antidepressivi, antipsicotici, ansiolitici, stabilizzatori. Influenzano componenti del SNC che controllano la sfera cognitiva e personale; si distinguono in:

• Psicolettici (deprimono il SNC, “depressivi delle funzioni cognitive”, es. sedativo-ipnotici, antipsicotici)
• Psicoanalettici (stimolatori del SNC, possono interessare l’ambito psicologico -> sono selettivi, vedi antidepressivi; o quello psico-motorio -> non selettivi, vedi nicotina, caffeina, anfetamine)
• Psicodislettici (allucinogeni, stimolazione SNC, tipicamente delle aree sensitive causando dispercezioni, vedi LSD, oppiacei)

Farmaci con proprietà curative rispetto a stati patologici. Anni ’50, clorompromazina, litio, imipramina, aloperidolo -> molecole di prima generazione. Affinamento delle conoscenze chimiche e miglioramento delle prestazioni, antipsicotici di seconda generazione, fino a quelle di terza generazione es. paroxetina, fluoxetina, sertralina. Anni 60-70’ introduzione di ansiolitici es. benzodiazepine che sostituiscono i barbiturici.

Antidepressivi e ansia

Antidepressivi: teorie sulla base biologia comune depressione - ansia, antidepressivi e ansiolitici hanno effetti comuni. Ansia come espressione dello stress che può portare alla depressione. Sintomatologia caratteristica anche se variabile nella sua manifestazione. Molecole stimolanti del SN -> implicata l’azione monoaminergica, effetto stimolante poi fase di down, es. cocaina; diminuiscono la trasmissione noradrenergica e in parte minore quella adrenergica. Noradrenalina implicata nel reward, nella concentrazione, nello stato di veglia, attività psicomotoria / serotonina invece coinvolta nell’impulsività, attività specialmente pre-frontale.

Idea classica: carenza di questi neurotrasmettitori in aree specifiche. [Importante la specificità, potenziare l’attività noradrenergica in siti ove non c’è necessità può determinare effetti avversi, ADR-NORD-5HT sono neurotrasmettitori presenti non solo a livello del SNC ma anche SNA]. Potenziare la neutotrasmissione a livello locale, aumento 5HT - ADR/NOR: a) necessari i substrati per la formazione della molecola (precursore l’aminoacido triptofano -5HT-, tirosina e fenilalanina -ADR/NOR), b) fare in modo che la molecola agisca il meglio e abbia un’azione prolungata nel tempo (attivazione maggiore dei recettori).

Meccanismo d'azione degli antidepressivi

I neurotrasmettitori vengono metabolizzati da particolari enzimi ma prima sono ricaptati -> sistema di reuptake, proteina specializzata che si lega al neurotrasmettitore e funge da trasportatore, riporta la molecola nel vaso sinaptico e viene riciclata oppure degradata. Opzioni:

• Inibizione del metabolismo (monoaminossidasi, MAO-I)
• Blocco del trasportatore (SSRI)

Azione in virtù della loro struttura che determina la capacità di entrare in relazione con i bersagli (sia quelli di interesse sia quelli responsabili di eventi avversi). MAO-I: selettivi -> inibiscono solo una classe di MAO (ossia quelle implicate nel metabolismo di 5HT e catecolamine) e reversibili -> l’interazione con l’enzima è reversibile, quando il farmaco viene eliminato l’azione termina. Grossi problemi di interazione con il cibo, la tiramina è una sostanza contenuta in molti alimenti ma non viene assorbita grazie a degli enzimi intestinali -> MAO-I come potentissimi liberatori periferici di catecolamine, pericolo di ipertensione grave.

Triciclici e SSRI

TCA: primi farmaci che sfruttano il blocco del reuptake, la limitazione più importante è che il tempo di latenza prima dell’effetto è piuttosto lungo (come SSRI) mentre compaiono subito gli effetti collaterali. Discrepanza temporale difficile da spiegare se non per il fatto che l’ipotesi della carenza di neurotrasmettitore sia semplicistica: il problema potrebbe risiedere nei recettori, l’effetto si ha quando si verifica un adattamento recettoriale. “Desensibilizzazione recettoriale” -> alla base non c’è soltanto il neurotrasmettitore carente ma un’iper-sensibilità dei recettori. Latenza come tecnico dei recettori per adattarsi.

Effetti a lungo termine degli antidepressivi

Farmaci antidepressivi non solo come sintomatici a differenza di altri psicofarmaci. Effetto genomico (vs. effetto rapido: azione che subito si traduce in un effetto, modificazioni rapide all’interno della cellula es. secondi messaggeri, AMP-c) -> cascate di eventi intracellulari che possono andare a agire sul genoma, andando a provocare effetti a lungo termine, favorire l’espressione di geni non ancora espressi. Dimostrato che alcuni antidepressivi determinano un’aumentata espressione.