Psicofarmacologia

-ACIDO ASPARTICO

-NOR

-ADR

-DOPA

-5HT

-ACETILCOLINA

-ADENOSINA

-ATP (molto spesso liberato dallo stesso nervo che libera noradr.)

-ISTAMINA

-COLECISTICHININA

-MORFINA

-NEUROTENSINA

-OSSIDO D’AZOTO (interviene soprattutto nella di memoria)

-ANANDAMIDE (produce azioni della cannabis, cannabinoide endogeno)

I farmaci interferiscono con la neurotrasmissione, ossia ne modifica le

proprietà fondamentali.

Funzioni trofiche: si inquadra nel concetto di plasticità neuronale,

I farmaci si interfacciano con la realtà plastica del SN, non è solo qualcosa

che eccita/inibisce solo temporaneamente. Es. stimolazione della produzione

dendridica -> modifica le connessioni stesse fra le cellule nervose, della

differenziazione e trofismo -> modificano la natura e lo sviluppo della

patologia, considerato specialmente nella depressione, non solo sintomatici

ma hanno azione sulla struttura del sistema (studi sull’associazione fra la

diminuzione volume massa neurone - patologia, con il farmaco può esserci

un compenso).

Formazione di nuovi neuroni: concetto rivoluzionario, per sopperire alla

morte del neurone stimolazione di cellule staminali residenti. In presenza dei

farmaci, nei ratti affetti da depressione, si è dimostrato che nelle aree

ippocampali si assiste alla formazione di nuovi neuroni.

Stimolanti/inibitori/classe/funzione, possibili distinzioni in classi dei farmaci.

Psicofarmaci: antidepressivi, antipsicotici, ansiolitici, stabilizzatori.

Influenzano componenti del SNC che controllano la sfera cognitiva e

personale; si distinguono in psicolettici (deprimono il SNC, “depressivi delle

funzioni cognitive”, es. sedativo-ipnotici, antipsicotici), psicoanalettici

(stimolatori del SNC, possono interessare l’ambito psicologico -> sono

selettivi, vedi antidepressivi; o quello psico-motorio -> non selettivi, vedi

nicotina, caffeina, anfetamine), psicodislettici (allucinogeni, stimolazione

SNC, tipicamente della aree sensitive causando dispercezioni, vedi LSD,

oppiacei).

Farmaci con proprietà curative rispetto a stati patologici. Anni ’50,

clorompromazina, litio, imipramina, aloperidolo -> molecole di prima

generazione. Affinamento delle conoscenze chimiche e miglioramento delle

prestazioni, antipsicotici di seconda generazione, fino a quelle di terza

generazione es. paroxetina, fluoxetina, sertalina.

Anni 60-70’ introduzione di ansiolitici es. bzdp che sostituiscono i barbiturici.

Antidepressivi: teorie sulla base biologia comune depressione - ansia,

antidepressivi e ansiolitici hanno effetti comuni. Ansia come espressione dello

stress che può portare alla depressione. Sintomatologia caratteristica anche

se variabile nella sua manifestazione.

Molecole stimolanti del SN -> implicata l’azione monoaminergica, effetto

stimolante poi fase di down, es. cocaina; diminuiscono la trasmissione

noradrenergica e in parte minore quella adrenergica. Noradrenalina implicata

nel reward, nella concentrazione, nello stato di veglia, attività psicomotoria /

serotonina invece coinvolta nell’impulsività, attività specialmente pre-frontale.

Idea classica: carenza di questi neurotrasmettitori in aree specifiche.

[Importante la specificità, potenziare l’attività noradrenergica in siti ove non

c’è necessità può determinare effetti avversi, ADR-NORD-5HT sono

neurotrasmettitori presenti non solo a livello dl SNC ma anche SNA].

Potenziare la neutotrasissione a livello locale, aumento 5HT - ADR/NOR: a)

necessari i substrati per la formazione della molecola (precursore

l’aminoacido triptofano -5HT-, tirosina e fenilanalina -ADR/NOR), b) fare in

modo che la molecola agisca il meglio e abbia un’azione prolunga nel tempo

(attivazione maggiore dei recettori). I neurotramettitori vengono metabolizzati

da particolari enzimi ma prima sono ricaptati -> sistema di reuptake,

proteina specializzata che si lega al neurotrasmettitore e funge da

trasportatore, riporta la molecola nel vaso sinaptico e viene riciclata oppure

degradata. Opzioni: 1)inibizione del metabolismo (monoaminossidasi, MAO-I)

oppure 2) blocco del trasportatore (SSRI). Azione in virtù della loro struttura

che determina la capacità di entrare in relazione con i bersagli (sia quelli di

interesse sia quelli responsabili di eventi avversi).

MAO-I: selettivi -> inibiscono solo una classe di MAO (ossia quelle implicate

nel metabolismo di 5HT e catecolamine) e reversibili -> l’interazione con

l’enzima è reversibile, quando il farmaco viene eliminato l’azione termina.

Grossi problemi di interazione con il cibo, la tiramina è una sostanza

contenuta in molti alimenti ma non viene assorbita grazie a degli enzimi

intestinali -> MAO-I come potentissimi liberatore periferico di catecolamine,

pericolo di ipertensione grave.

TCA: primi farmaci che sfruttano il blocco del reuptake, la limitazione più

importante è che il tempo di latenza prima dell’effetto è piuttosto lungo (come

SSRI) mentre compaiono subito gli effetti collaterali. Discrepanza temporale

difficile da spiegare se non per il fatto che l’hp. della carenza di

neurotrasmettitore sia semplicistica: il problema potrebbe risiedere nei

recettori, l’effetto si ha quando si verifica un adattamento recettoriale.

“Desensibilizzazione recettoriale” -> alla base non c’è soltanto il

neurotrasmettirore carente ma un’iper-sensibilità dei recettori. Latenza come

tecnico dei recettori per adattarsi.

Farmaci antidepressivi non solo come sintomatici a differenza di altri

psicofarmaci. Effetto genomico (vs. effetto rapido: azione che subito si

traduce in un effetto, modificazioni rapide all’interno della cellula es. secondi

messaggeri, AMP-c) -> cascate di eventi intracellulari che possono andare ad

agire sul genoma, andando a provocare effetti a lungo termine, favorire

l’espressione di geni non ancora espressi. Dimostrato che alcuni

antidepressivi determinano un’aumentata espressione del gene produttore di

BDNF, proteina che stimola la crescita di tessuto nervoso (infrange l’assioma

che le cellule nervose non possono rinnovarsi).

Se uno delle caratteristiche della depressione è una diminuzione del volume

cerebrale, aumentare la presenza di BDNF vuol dire colmare questo deficit

stimolando la produzione di nuove cellule. Aumento della sopravvivenza dei

neuroni e delle connessioni fra di essi.

Studi sui ratti: depressione associata a depilazione di neuroni in alcune aree

come l’ippocampo, dopo la somministrazione del farmaco formazione di

nuove cellule (isotopi marcati). In un primo momento arborizzazione poi

maturazione di nuovi neuroni.

Non solo controllo del sintomo ma modulazione del sistema.

Effetti collaterali TCA: le molecole oltre ai bersagli principali, che sono i

recettori catecolaminergici e serotoninergici, vanno a colpire dei bersagli

secondari.

- Blocco M-1: recettori dell’aceticolina, perturbazione del processo di

memoria, apprendimento, spazio-temporale, effetto vagamente sedativo.

- Blocco H1 dell’istamina: incremento ponderale (azione sull’ipotalamo,

aumento del senso di fame e dismetabolismo).

Controindicazioni importanti dei TCA inducono pensare a molecole meglio

tollerabili. Focus sulla trasmissione serotoninergica. Nascita degli SSRI

(capostipiti sono paroxetina, fluoxamina, sertalina). Blocco selettivo per i

recettori 5HT, non più di quelli noradrenergici.

Sono selettivi ma non specifici, es. sertalina non blocca solo il re-uptake della

5HT ma anche della dopamina, utile nella depressione del parkinsonismo.

Azione anche su citocotromi epatici (enzimi che servono a metabolizzare i

farmaci e altre sostanze), es. citocromo P- 2d6 coinvolto nel metabolismo di

tantissime molecole.

Escitalopram isomero del citalopram (molecole uguali ma speculari, tali

molecole contengono un carbonio asimmetrico a cui sono legati 4 gruppi

diversi, il carbonio si può situare in posizione spazialmente diverse e

speculari; gli isomeri sono importanti perché il farmaco è composto da un 50

e 50, di cui però una non è attiva.

Es. Citalopram centro di asimmetria, atomo di carbonio che ha quattro legami

distinti-> una simile conformazione del carbonio, determina la conformazione

di due isomeri uguali ma speculari. La sintesi casualmente produce metà

isomeri in un modo e metà in un altro, il problema è che solo uno dei due

isomeri è attivo, es. nel citalopram isomero S.

L’interazione deve essere ottimale: metà dl farmaco non serve, causa invece

effetti avversi.

Sintesi stereoselettiva: si seleziona solamente uno dei due isomeri. Speso

invece di sintetizzare una nuova molecola viene sintetizzato l’isomero.

Farmaci elettivi anche in alcuni disturbi d’ansia come la fobia sociale, DAP,

OCD.

Margini di sicurezza molto alti specialmente per quanto riguarda il sistema

cardiovascolare.

A-ciclici, alternativa a serotoninergici e TCA.

Trazodone: molecola molto sedativa, usata in stati depressivi con

manifestazioni ansiose e alternativa alle bzdp per quanto riguarda l’azione

ipnotica.

Buproprione: profilo dopaminergico, utilizzo per la disassuefazione da

nicotina (potente liberatore di dopa). Poco successo.

Reboxetina: profilo opposto ai serotoninergini, inibitori della ricaptazione

della noradrenalina.

Mietazapina: proprietà sedative.

Antidepressivi in gravidanza: assumere se i benefici sono inferiori ai danni.

A differenza di altri psicofarmaci (es. Litio -assolutamente vietato-, TCA, bzdp

-usare con cautela-) gli SSRI sono ammessi. Farmaco di scelta è la

paroxetina, molecola che offre informazioni in più rispetto ad altri farmaci.

Speso neonato con letargia, midriasi, cianosi, tachicardia, irritabilità,

ritenzinone urinaria -> segni reversibili.

Fitoterapia / medicina naturale: iperico efficace nella depressione lieve,

problematiche legate alla concentrazione del principio attivo, uno dei pochi

casi in cui l’omeopatia ha un effetto evidence based. Iperforina, ipericina,

peripericina sono principi attivi contenuti nella droga, induttori enzimatici ->

aumentano la sintesi di proteine enzimatiche a livello epatico legate

all’assorbimento dei farmaci -> se iperico associato a un farmaco che deve

essere sintetizzato da tali enzimi, il farmaco ha un effetto ridotto.

Agomelatina, farmaco che deriva dalla melatonina (struttura molecolare

simile, agisce sugli stessi recettori), correlazione con il sistema

serotoningergico. La melatonina utilizzata come antidepressivo ha il limite di

un’emmivita molto breve. L’agomelatina è un bloccante per alcuni percettori

5HT, studi da approfondire.

Benzodiazepine nella