Psicofarmacologia

Psicofarmacologia

Funzioni principali dell'essere umano

L'essere umano è dotato di tre funzioni principali:

• Funzioni sensoriali: ci mettono in contatto con il mondo esterno.
• Funzioni motorie: autonome e nostre risposte a stimoli del mondo esterno.
• Funzioni integrative: adibite al cervello, sono le funzioni più alte (percezioni, memoria, pensieri, decisioni…).

Nonostante il SNC e il cervello siano funzionalmente una concezione molto moderna (grazie alla scoperta del microscopio, 130 anni fa), anche in tempi remoti (basti pensare al Medioevo) tutte le funzioni di cui sopra si riteneva fossero localizzate nel cervello stesso (si poneva maggiore attenzione ai ventricoli).

Struttura del cervello

Il cervello rappresenta il 2% del nostro corpo e, nonostante questo, in 24 ore consuma il 20% dell'ossigeno immesso nel corpo. Si considerano tre parti:

Cerebro

Parte più grande, è rappresentata da tutte le aree corticali e si divide in emisfero DX e SX. I due emisferi comunicano attraverso il corpo calloso. Si distinguono il lobo frontale, il lobo parietale, il lobo occipitale e il lobo temporale. Solitamente, a SX troviamo il centro delle parole e dell'interpretazione delle parole; è l'emisfero dominante. L'emisfero DX è invece adibito all'analisi delle informazioni che provengono dai sensi e identifica gli oggetti sulla base di texture ecc. Guardando ai lobi, vediamo che ciascuno è cruciale per alcune funzioni: il lobo occipitale è cruciale per la vista, il lobo temporale per l'olfatto, il lobo frontale per le funzioni associative… Le emozioni sono invece appannaggio del sistema limbico.

Sono importanti due circonvoluzioni, la parietale (sensitiva) e la frontale (motoria), laddove arrivano gli stimoli sensoriali che provengono da tutto il corpo e da dove cominciano i movimenti volontari. Internamente al cervello troviamo una serie di nuclei che hanno una funzione cruciale:

• Talamo: adibito all'interpretazione del dolore (quando un certo segnale nocicettivo passa il talamo, il dolore diviene tale). Possiamo però provare dolore indipendentemente dalla presenza di uno stimolo nocicettivo o di un danno fisico: un certo stimolo attraversa il talamo, viene diretto alla corteccia che lo collega a una serie di conoscenze causando dolore (es. quando si va dal dentista si dice di sentire dolore ancora prima che lo stesso abbia iniziato).
• Ipotalamo: il centro in cui sono regolati molti dei nostri ritmi circadiani, oltre che essere il centro che regola molte della nostra situazione di omeostasi (sazietà-fame, termoregolazione…).
• Ghiandola pituitaria: adibita al rilascio di fattori che liberano ormoni periferici.

Cervelletto

Situato sotto al cervello, interviene in molte funzioni quali l'organizzazione della memoria dei movimenti, in parte l'equilibrio…

Tronco cerebrale

Sede dei centri essenziali per la nostra vita. L'unità fondamentale del cervello è il neurone. C'è però un'altra popolazione: con neuroni definiamo una serie di cellule simili ma differenti (vedi astrociti) che vanno interpretati non in quanto singole cellule ma in qualità di rete neuronale, ovvero un complesso di neuroni ad attivazione-disattivazione di tipo cibernetico (0 - 1) che sovraintende una serie di funzioni. Ci sono poi le cellule gliali che vengono trattate come cellule di supporto (se ne sa poco della vera funzione).

Organizzazione del cervello

All'inizio del '900 Golgi e Cajal disquisirono su questo punto: Golgi inventò il marker in argento e sostenne che il cervello era composto di una singola cellula, Cajal identificò invece il neurone come singola cellula a sé stante di cui il cervello ne era una composizione. Vinsero entrambi il Nobel, pur presentando tesi completamente discordanti. Per neurone noi oggi intendiamo una cellula rappresentata da un corpo cellulare con, da un lato, terminazioni riceventi (albero dendritico) e dall'altro un prolungamento (assone). La caratteristica fondamentale del neurone è che riesce a influenzare una cellula lontana dal suo corpo cellulare conducendo il messaggio attraverso l'assone (depolarizzazione).

Sinapsi

Gaps di funzione specializzata dove l'informazione passa da un neurone all'altro. Sono considerate unidirezionali (una porta, una riceve) ma esistono anche delle informazioni che partono dal post-sinaptico e modificano/regolano il pre-sinaptico. Dibattito: la trasmissione fra un neurone e l'altro è elettrica o neurochimica? Inizialmente prevalse la tesi della comunicazione neurochimica. In un esperimento del 1936 Otto Loewi dimostrò che potessero esistere degli agenti chimici che trasportavano il messaggio prodotto da un nervo: dati due cuori di rana, uno collegato al proprio nervo vago e uno no (reciso), messi in comunicazione tra loro mentre erano immersi in un bagno di glucosio, quando si stimolava il nervo vago veniva prodotta acetilcolina per il solo cuore collegato allo stesso, sorprendentemente però, anche l'altro cuore rispondeva -> c'era un agente chimico. Fa questa la prova che fece (all'epoca) pendere la bilancia a favore della trasmissione neurochimica del segnale. Successivamente, però, venne avvalorata anche l'altra tesi poiché vennero scoperta sulla superficie di alcune cellule delle strutture che potevano aprirsi e mettere in contatto, una volta aperte, i citoplasmi delle due cellule secondo un certo gradiente (Gap Junction Channels). Questo è un tipo di trasmissione importante per il cuore, ad esempio, perché la velocità di trasmissione è molto elevata. Rispetto alle sinapsi neurochimiche qui è evidente che non esiste una direzionalità. Inoltre, queste connessioni devono essere molto vicine (3.5 nanometri). Esistono poi sinapsi di tipo funzionale (quelle descritte fino adesso sono di tipo morfologico).

A livello della sinapsi: parte la formazione/immagazzinamento del neurotrasmettitore -> pre-sinapsi depolarizzata -> cambio del Potenziale di Membrana (PdM) -> aumentata concentrazione di Cl -> fusione delle vescicole con la membrana della cellula -> rilascio neurotrasmettitore. Esistono poi meccanismi che fanno terminare l'azione del neurotrasmettitore: la degradazione è valida solo per alcuni (es. acetilcolina), molti altri terminano la loro azione perché ricaptati dal terminale che li ha rilasciati (es. gli aminergici). Il neurotrasmettitore viene sintetizzato all'interno del neurone, deve quindi avere una via anabolica per poterlo produrre a partire da un precursore. Una volta formato il neurotrasmettitore questo viene immagazzinato all'interno di vescicole che lo proteggono dalla degradazione (questo non vale per tutti i neurotrasmettitori: alcuni peptidi vengono formati al momento, all'occorrenza).

Neurotrasmettitori

I neurotrasmettitori sono vari: le sostanze liberate dal terminale possono avere funzione di neurotrasmettitore o neuromodulatore (può variare). Il neurotrasmettitore una volta liberato produce un effetto, il neuromodulatore potenzia l'effetto del neurotrasmettitore. Questo effetto particolare viene sfruttato nel trattamento dell'ansia con le benzodiazepine (BDZ). I neurotrasmettitori sono potenziati dal precursore, noi possiamo intervenire su quest'ultimo per impedire la formazione di neurotrasmettitore; oppure possiamo intervenire a livello di immagazzinamento vescicolare; ancora, possiamo intervenire a livello di enzimi che catabolizzano il neurotrasmettitore (questo in particolare era il funzionamento dei primi antidepressivi).

Recettori

Analogia della chiave che apre una serratura, dove la chiave è il NTS che modifica la conformazione della serratura (recettore), aprendola. Noi parliamo soprattutto di recettori canale recettori accoppiati a proteine Ge (bersaglio della maggior parte delle nostre terapie). Questi due recettori sono indipendenti dal neurotrasmettitore (acetilcolina o GABA attivano entrambi), la differenza fondamentale tra i due è che nel recettore canale sia il vero e proprio recettore che l'effettore sono integrati nella stessa struttura -> quando arriva il NTS questo si lega al recettore che apre direttamente il canale per il passaggio selettivo di alcuni ioni. Invece, per i recettori accoppiati a proteina G, l'effettore è distinto dal recettore vero e proprio -> è un complesso sovramolecolare. Esistono svariate tipologie di questi ultimi canali. I recettori canale sono utili per una risposta immediata ma è meno amplificata da quelli a proteina G (e viceversa).

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La depressione

La depressione è una malattia estremamente grave che colpisce un grande numero di persone e viene calcolata non come numero di malati ma come numero di casi che si presentano nel corso dell'anno. Negli USA questi sono circa 20 milioni, dato che corrisponde a circa il 10% della popolazione (la stessa percentuale che troviamo in quasi tutti i paesi del mondo più avanzati). Il costo economico di questa malattia ma è norma ma non può essere nemmeno minimamente paragonato al corso in termini di sofferenza e di sconforto che la malattia stessa causa non solo nei malati ma anche ai familiari degli stessi che gli stanno vicino.

La psicopatologia, di cui fa parte anche la depressione, è una malattia che è stata descritta in senso moderno all'inizio del 1900: un gruppo di studiosi cominciò a determinare quelli che potevano essere i metodi sperimentali per poter definire queste malattie nei termini in cui le conosciamo. Dobbiamo rendere omaggio a Kraepelin che, virtualmente, fondò la psicofarmacologia -> fu il primo a usare metodi sperimentali per sperimentare su comportamento umano gli effetti di alcool, farmaci e nicotina. Distinse la schizofrenia dalla depressione e partecipò alla scoperta dell'Alzheimer. D'altra parte, la depressione è conosciuta di per sé sin dall'antichità: Ippocrate scrisse che il lutto e la paura, quando durano, provocano melanconia, termine greco che indica una bile di colore nera, ed è l'unica condizione in cui un nome originale riferito a una malattia è sopravvissuto da tempi antichi sino ad oggi. Ovviamente, oggi non pensiamo più che la depressione sia causata dal colore nero della bile e quindi che la sua cura possa consistere nel purificare e rimuovere il sangue, tuttavia il nome è rimasto e, nella classificazione contemporanea dei disordini psichiatrici, con melanconia si definisce un sottotipo della depressione maggiore. Ma cos'è la depressione? Un disordine, una malattia che coinvolge tutto l'organismo, incluso l'umore e le modalità di pensiero.

Essa influisce su come le persone mangiano, dormono, considerano loro stesse e su come pensano riguardo a quello che accade. La depressione è correlata con le emozioni normalmente presenti come la tristezza, ma non viene migliorata quando le cause esterne di queste emozioni vengono a scomparire ed è assolutamente disproporzionata rispetto all'entità delle cause stesse. I classici esempi di DM spesso non hanno una relazione immediata o chiara con le cause che l'hanno precipitata. Il problema che è poi presente, è che gran parte delle persone con problematiche depressive non cercano trattamento nonostante gran parte delle stesse potrebbe migliorare seguendo una cura adeguata. Infatti, oggi esistono sia farmaci che terapie psicosociali che possono alleviare il dolore della depressione. Tuttavia, la depressione non è solo un disturbo dell'umore. Infatti, accanto ai sintomi che riguardano la sfera emotiva, esistono sintomi fisici. Tra i sintomi che riguardano la sfera emotiva troviamo tristezza, perdita di interesse in attività che di solito producono piacere (anedonia), senso di oppressione, ansia, diminuita abilità a pensare/concentrarsi/prendere decisioni, accompagnati da un senso di colpa del tutto inadeguata. Accanto a ciò troviamo sintomi fisici quali dolori e disturbi vaghi che si spostano da una parte all'altra del corpo (dolore a schiena/arti), così come mal di testa. Sono spesso presenti inoltre disturbi del sonno, senso di fatica e notevoli cambiamenti nell'appetito che possono causare sia perdita che aumento del peso.

A questo proposito è importante notare che, poiché i malati di depressione spesso non riconoscono la propria malattia, si presentano al medico illustrando dei disturbi di tipo fisico. A questo proposito, in un importante lavoro, si vede che il 70% dei pz depressi si presenta dal medico non lamentando sintomi riguardo lo stato dell'umore ma riferendo sintomi fisici non spiegabili come il loro principale problema. Per quanto riguarda i tipi di depressione, sulla base della classificazione clinica possiamo descrivere una DM (laddove sono presenti tutti i sintomi principali), un cosiddetto stato distimico (laddove sono presente tutti i sintomi della DM ma in misura più lieve, ovvero, un sintomo solo ma presente in dimensioni estremamente importanti [es. disturbo dell'appetito, anoressia-bulimia]) e un'altra forma di depressione, detto disordine bipolare, nel quale abbiamo un'alternanza fra stati di depressione e stati maniacali. Quest'ultima malattia, di per sé, è caratterizzata da episodi che si ripetono nel tempo.

Sintomi della depressione e della mania

Per quanto riguarda i sintomi possiamo distinguere i sintomi della depressione da quelli della mania tenendo presente che nella forma bipolare avremo un'alternanza fra i sintomi dell'una e dell'altra. Quelli della depressione devono durare almeno due settimane e possono manifestarsi: umore depresso, isolamento sociale, anedonia, pensieri di morte/suicidio con veri e propri tentativi di suicidio, disturbi dell'appetito (aumento o perdita) e disturbi del sonno (insonnia/sonnolenza protratta). Fra i sintomi della mania (che devono durare almeno una settimana e causare un cattivo funzionamento del soggetto) troviamo: sovrastima di sé stessi, una corsa dei pensieri, una ricerca del piacere indipendentemente dalle conseguenze che questo comportamento può causare (aumento del desiderio sessuale/comportamenti che presentano rischi), diminuzione della necessità di dormire.

Associazione fra alcool e depressione

L'associazione fra consumo cronico dell'alcool e alterazioni del tono dell'umore è complessa e difficile da studiare. Molte linee di ricerca hanno studiato questo problema fornendo risultati contrastanti per il fatto che, spesso, si è cercato di spiegare il nesso di causalità partendo da studi epidemiologici che evidenziavano l'associazione fra condizioni e patologie senza spiegarne il rapporto causa-effetto. Ricerche più orientate a definire quale patologia provocasse l'altra hanno dimostrato che una diagnosi di depressione era più frequente in individui che avevano avuto una storia di abuso di alcool nei 12 mesi precedenti. Questo tipo di indagine comporta problematiche metodologiche (i ricercatori si devono affidare al ricordo dei soggetti che può essere poco preciso).

Dall'altra parte, i meccanismi biologici alla base di possibili nessi fra etilismo e depressione sono difficili da decifrare in quanto ciascuna condizione si basa su alterazioni complesse e mancano riferimenti su aspetti fondamentali quali, ad esempio, la soglia di consumo di alcool oltre la quale si sviluppa depressione. Una recente revisione dell'argomento suggerisce che, sulla base delle evidenze disponibili, il consumo cronico di alcool aumenti il rischio di sviluppo di una DM. Conferme importanti di questo tipo di relazioni giungono anche dal rilievo che l'astinenza dall'alcool induca un miglioramento dei sintomi degli etilisti con DM. Non bisogna però dimenticare che, da alcune analisi, emerge che ci sono soggetti che usano l'alcool come automedicazione dei sintomi della depressione; questo vuol dire che in alcuni individui può essere necessario un trattamento contemporaneo di etilismo e depressione per aumentare le probabilità di successo e prevenire le recidive dell'uno o dell'altro.

Differenze di genere nella depressione

La depressione colpisce maggiormente le donne rispetto agli uomini e spesso si accompagna ad altri disturbi psichici tipicamente declinati al femminile come ansia, disturbi del sonno e del comportamento alimentare. Le donne soffrono di depressione da due a tre volte più degli uomini, tendono a manifestare la malattia più precocemente e in modo più grave. Inoltre, le donne presentano una maggiore durata dell'episodio. Non sono invece state dimostrate differenze significative sulla tendenza alle recidive.

La grande varietà dei sintomi presenti nella depressione suggerisce che, più o meno, tutte le regioni del cervello possono essere coinvolte in questa malattia: un coinvolgimento di corteccia e ippocampo può essere pensato come un ideatore degli aspetti cognitivi della depressione, quali disturbi di memoria, senso di "non poter essere aiutato", "incapacità di essere in qualche modo utile", senso di colpa e tendenza al suicidio. Lo striato ventrale, accumbens e amigdala possono essere importanti nel mediare i sintomi avversivi, in ciò che riguarda la gratificazione e quindi le risposte gratificanti a stimoli emotivi che sono poi alla base dell'anedonia, così come dell'ansia e della motivazione. L'ipotalamo può essere responsabile dei disturbi vegetativi come i disturbi del sonno, dell'appetito, il senso di fatica e la perdita di interesse in attività che di solito sono piacevoli.

Questa ipotesi del coinvolgimento di varie strutture cerebrali è anche dimostrata dall'alterazione che si ha nel metabolismo del glucosio e quindi anche nel flusso cerebrale nelle diverse regioni con un aumento dell'attivazione dell'amigdala, corteccia orbitale mediale/talamo e una diminuita attivazione nella prefrontale.