Psicofarmacologia Prof Poli

Neuropsicologia clinica

Farmaco

Farmaco: sostanza capace di determinare una o più variazioni funzionali in un organismo vivente (azioni farmacologiche), usata per modificare o esplorare sistemi fisiologici o patologici, con beneficio per chi la riceve. Sono sostanze che modificano la struttura e/o la composizione della materia vivente, portando cambiamenti delle funzionalità, le quali modificano il fenotipo del soggetto. La maggior parte dei farmaci, a determinate dosi/concentrazioni, si comportano da tossico (sostanza che provoca intossicazione).

Farmaco sostanza curativa. Esempi: muscarina, bufotenina (analogo alla serotonina, ma provoca allucinazioni), acido ibotenico, muscimolo e muscazone. Sono tutte sostanze che interagiscono con i sistemi periferici e centrali dell’organismo umano, ma non hanno funzione curativa.

Tipologie di utilizzo dei farmaci

• Terapeutico = Cura
• Ricreativo = Abuso, uso voluttuario (alcol, droghe, psicofarmaci…)
• Lesivo = Avvelenamenti volontari
• Profilattico = Prevenzione (vaccini, profilassi antinfettive, antiallergiche…)
• Diagnostico = Traccianti, farmaci diagnostici
• Sperimentale = Utilizzo come mezzi di indagine sulla materia vivente

Farmacologia

Farmacologia: scienza che studia le proprietà dei farmaci e l’interazione di questi con l’organismo. Essa si divide in multiple sotto branche, ricordiamo:

• Farmacodinamica: lo studio dei meccanismi di azione dei farmaci e dei loro effetti biochimici e fisiologici
• Farmacocinetica: studio del movimento e del “destino” (assorbimento, eliminazione) dei farmaci nell’organismo

Malattie e vie di somministrazione dei farmaci

Nel mondo occidentale odierno le classi di malattie più frequenti sono quelle del sistema nervoso centrale (SNC), seguite dai tumori e dalle infezioni. Le possibili vie di somministrazione dei farmaci sono molteplici: orale/rettale, percutanea, intravenosa, intramuscolare, intratecale, inalazione. Dopo l’assorbimento (intestino, pelle, muscoli, cervello, polmoni) il farmaco passa nel sangue, per mezzo del quale si distribuisce in tutti i tessuti e poi viene eliminato attraverso urine, feci, sudore e aria espirata.

A livello del sito di somministrazione si ha un effetto locale, dopo la distribuzione si ha l’effetto sistemico del farmaco, che può essere clinicamente efficace o tossico. Non tutti i farmaci arrivano al cervello, grazie alla barriera ematoencefalica, costituita da cellule endoteliali che danno origine a un endotelio continuo, non fenestrato, ossia senza spazi tra una cellula e l’altra. Le cellule endoteliali sono unite tra loro da giunzioni cellulari occludenti. Questa maggiore compattezza impedisce il passaggio di sostanze idrofile e/o con grande peso molecolare dal flusso sanguigno all’interstizio (e quindi ai neuroni) con una capacità di filtraggio molto più selettiva rispetto a quella effettuata dalle cellule endoteliali dei capillari di altre parti del corpo.

Neurotrasmettitori centrali

Funzioni dei neurotrasmettitori centrali

• Excitazione: induzione dei potenziali eccitatori e dei cambiamenti metabolici
• Inibizione: induzione dei potenziali elettrici inibitori
• Modulazione: pre post-sinaptica o dendritica
• Excitotossicità: induzione di morte cellulare per apoptosi
• Funzioni trofiche: stimolazione della proliferazione dendritica, assonale e cellulare; stimolazione della differenziazione e del trofismo neuronale + plasticità neuronale

I farmaci del SNC: classificazione

• Farmaci del sistema motorio: regolano le funzioni motorie agendo sulle aree nervose adibite a questo scopo (antiparkinsoniani, attivi sul sistema extrapiramidale; anticonvulsivanti, attività sulla corteccia motoria, sul talamo e sui neuroni motori midollari)
• Farmaci del sistema sensitivo: analgesici, che inibiscono la percezione del dolore a livello centrale e periferico
• Farmaci delle funzioni psichiche: agiscono sui centri nervosi superiori adibiti alla formazione del pensiero, della memoria, alla regolazione del tono dell’umore e dell’attività affettiva (antipsicotici, stabilizzanti dell’umore, antidepressivi, allucinogeni…) = Regolano l’attività psichica

Psicofarmacologia

Psicolettici: determinano depressione dell’attività del SNC e inducono sedazione (benzodiazepine, barbiturici, alcol, antipsicotici, stabilizzanti dell’umore).

Psicoanalettici: prevalentemente stimolano le attività mentali (antidepressivi TCA, inibitori delle MAO, SSRI, eccitanti psicomotori come amfetamine, cocaina, MDMA, caffeina e nicotina).

Psicodislettici: modificano l’attività psichica inducendo allucinazioni, deliri, depersonalizzazione, ipersensibilità, alterazioni dello stato di coscienza (allucinogeni, analgesici oppiacei e derivati della Cannabis).

Psicofarmacologia: riguarda i farmaci influenzanti il SNC nelle componenti che determinano il comportamento, gli aspetti cognitivi e la struttura della personalità.

Psicofarmacologia: Antidepressivi

A partire dagli anni ’50 si sono resi disponibili i primi antidepressivi: IMAO e TCA. Successivamente alla verifica del ruolo centrale ricoperto dal sistema serotoninergico all’interno dei meccanismi biologici della depressione, sono stati aggiunti gli antidepressivi atipici.

IMAO: inibitori delle monoaminossidasi

Queste sostanze bloccano gli enzimi MAO, sia a livello cerebrale che epatico, i quali regolano la degradazione metabolica delle catecolamine (composti chimici derivanti dall’aminoacido tirosina: adrenalina, noradrenalina e dopamina) e della serotonina. In particolare abbiamo MAO di tipo A, con azione preferenziale su noradrenalina e serotonina, e MAO di tipo B, attivi su feniletilamina e dopamina.

Nel SNC del soggetto normale, gli IMAO provocano sensazioni di euforia e di benessere (TCA) e sopprimono potentemente il sonno REM (per questo sono utilizzati nel trattamento della narcolessia). La loro attività si protrae a lungo e vengono assorbiti rapidamente: il massimo grado di inibizione delle MAO si ottiene dopo 5-10 giorni.

L’effetto collaterale più comune è l’ipotensione ortostatica: nausea, astenia, apatia, vertigini, cefalea, sonnolenza e confusione mentale. La manifestazione tossica più grave è costituita dalla crisi ipertensiva acuta. È da evitare l’associazione con sostanze simpaticomimetiche (imitano gli effetti della stimolazione del sistema nervoso simpatico, vengono dette anche adrenergiche), perché già gli IMAO svolgono questa azione.

TCA: antidepressivi triciclici

Il loro nome fa riferimento alla struttura molecolare: sono formati da tre anelli benzenici. La loro azione consiste nel bloccare il reuptake delle amine biogene da parte della terminazione nervosa presinaptica. Ciò provoca l’aumento della concentrazione del neuromediatore nello spazio sinaptico e una maggiore stimolazione dei recettori pre e post-sinaptici (in accordo con l’ipotesi monoaminergica della depressione). Perché il trattamento funzioni bisogna attendere la desensibilizzazione dei recettori post-sinaptici: per questo per vedere l’effetto degli antidepressivi bisogna aspettare. I TCA provocano anche un aumento della trasmissione serotoninergica.

Hanno proprietà sedative (prolungano lo stadio 4 e diminuiscono il sonno REM). Le azioni dei TCA nel SNC di un soggetto sano provocano sonnolenza, stanchezza, sensazione di “testa vuota” e la comparsa di effetti anticolinergici; a livello del SNA sono dovuti al blocco del reuptake di noradrenalina e dall’azione anti-adrenergica e anticolinergica muscarinica.

Questi farmaci vengono assorbiti rapidamente a livello gastroenterico e si concentrano negli organi con alto flusso sanguigno (cervello e polmone). Tra gli effetti collaterali a livello del SNC esiste la sindrome anticolinergica, derivante da sovradosaggio, per scopi autolesivi, o dall’associazione con antiparkinsoniani, neurolettici, sedativi, ipnotici o antispastici. Nelle forme più gravi si verifica depressione del SNC fino al coma, in quelle più lievi troviamo irrequietezza, agitazione motoria, disorientamento, deficit della memoria, disartria, allucinazioni e, raramente, crisi epilettiche e ipertermia.

Antidepressivi atipici: classificazione

SSRI: inibitori del reuptake della serotonina

La loro azione selettiva sul blocco del reuptake della serotonina nei neuroni presinaptici li rende molto tollerabili e sicuri, oltre ad aumentare la compliance nel paziente. Utilizzati anche nel disturbo di panico, DOC, ansia sociale, PTSD, bulimia nervosa. Non sono tuttavia efficaci nelle forme depressive più gravi. Grazie alla loro azione inibitoria, la concentrazione intrasinaptica di serotonina aumenta, e questo aumento porta alla graduale desensibilizzazione degli autorecettori serotoninergici 1A, i quali aumentano il flusso di neurotrasmettitore. Questo spiega la latenza della risposta antidepressiva degli SSRI. Alcune di queste sostanze agiscono anche su altri neurotrasmettitori (noradrenalina, acetilcolina e dopamina). L’unica veramente selettiva è l’escitalopram.

Gli effetti collaterali più comuni sono nausea, irritabilità, insonnia, cefalea, sonnolenza. Hanno inoltre un effetto anoressizzante.

SNRI: inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina

Dosi basse: blocca serotonina

Dosi medie: blocca noradrenalina

Dosi alte: blocca serotonina, noradrenalina e dopamina

Sono inibitori duali. La venlafaxina inibisce la ricaptazione di serotonina e noradrenalina, ma anche della dopamina: la specificità di azione è dose dipendente. Inoltre dosi medio/alte sono adatte alla terapia delle depressioni più gravi, atipiche, o resistenti agli SSRI. I principali effetti collaterali sono: ipertensione, insonnia, agitazione, nausea, cefalea e disturbi sessuali. Rispetto agli SSRI hanno una maggiore rapidità di azione. Sono utili anche per la prevenzione delle recidive.

Inibitori del reuptake della noradrenalina e della dopamina: bupropione

Fanno parte dei modulatori adrenergici, aumentano la quota ansiosa. In Italia viene utilizzato per il trattamento dell’astinenza da nicotina.

NARI: inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina

La reboxetina mostra un’affinità trascurabile con i recettori colinergici, adrenergici e istaminergici. È in generale ben tollerata. Gli effetti indesiderati sono: vertigini, tachicardia, ipotensione arteriosa, brividi, ipersudorazione e disturbi del sonno.

SARI: antagonisti dei recettori serotoninergici di tipo 2 e inibitori del reuptake della serotonina

Trazodone e nefazodone danno effetti collaterali anticolinergici, sedazione e ipotensione.

NaSSA: antagonisti dei recettori α-adrenergici di tipo 2

La mirtazapina ha un’apparente selettività per i recettori α-adrenergici e per alcuni sottotipi di recettori serotoninergici. La noradrenalina rilasciata a seguito dell’assunzione potenzia la liberazione di serotonina, provocando così un effetto antidepressivo e ansiolitico. Gli effetti collaterali sono: sedazione e aumento di peso.

Psicofarmacologia: Stabilizzatori dell’umore

Stabilizzatori: farmaci che agiscono su una sola delle fasi del disturbo (mania o depressione), senza indurre viraggi in quella contropolare. Sono farmaci che ristabiliscono la condizione di eutimia e prevengono le fluttuazioni cicliche del disturbo bipolare e/o la ricorrenza di episodi depressivi maggiori. Sono impiegati per il trattamento a lungo termine di pazienti affetti da disturbi ricorrenti dell’umore, in particolare nel disturbo bipolare. Trovano anche impiego nelle forme schizoaffettive. Possibile utilizzo nel disturbo di personalità borderline.

Nel 1963, Morjen Schou attribuisce al litio questa capacità. Negli anni ’80 vengono aggiunte molecole appartenenti alla categoria degli anticonvulsivanti, che insieme al litio rientrano negli stabilizzatori dell’umore di prima generazione. Dagli anni ’90 vengono aggiunte altre molecole anticonvulsivanti (lamotrigina, gabapentina e topiramato) e vengono raggruppate negli stabilizzatori dell’umore di seconda generazione. Recentemente sono stati indicati anche alcuni antipsicotici atipici per la loro attività antimaniacale e profilattica.

Sali di litio

Viene assorbito a livello del duodeno e del digiuno in 4 ore, ed ha un’emivita di 24 ore. Si distribuisce in maniera ubiquitaria, a causa dell’elevata idrosolubilità, e questo comporta rischi elevati di tossicità. È secreto per libera filtrazione a livello glomerulare (reni) ed è riassorbito nei tubuli prossimali (sempre nel rene). Durante il riassorbimento presenta un meccanismo competitivo con il sodio. Per questo una dieta ricca di sale determina una riduzione dei livelli e della tossicità del litio.

Effetti benefici riconosciuti dal paziente:

• Effetto antimaniacale in fase acuta (possibile associazione con antipsicotici e benzodiazepine)
• Effetto antidepressivo
• Effetto agonista sull'azione di altri farmaci antidepressivi e/o antimaniacali (possibile associazione con TCA e SSRI come potenziamento antidepressivo)
• Effetto profilattico a lungo termine
• Effetto antisuicidario

Modificazioni nei disturbi dell’umore

• Aumento di livelli e attività Gαs nel disturbo bipolare
• Riduzione dei livelli di Gαs e aumento di Gαi nella depressione
• Riduzione livelli Gαs nella depressione maniacale
• Diminuzione di livelli e attività di Gαi nella schizofrenia
• Aumento fosforilazione RAP-1 nei soggetti bipolari eutimici
• PKA: riduzione del legame PKA-AMPc nel disturbo bipolare
• Diminuita attività chinasica di PKA nella depressione maggiore
• Aumento attività e concentrazione nei pazienti bipolari trattati CREB (diminuzione se non trattati)