Psichiatria - schizofrenia parte 2

A quale neurotrasmettitore sarà dovuta la schizofrenia e quindi le sue possibilità di cura?

La scoperta delle proprietà serotoninerig che della dietilamide dell’acido lisergico (LSD) e la osservazione degli importanti effetti cognitivi e percettivi da essa indotti nell’uomo suggerì prime ipotesi di un coinvolgimento della serotonina a qualche livello nella schizofrenia.

La scoperta della clorpromazina, il successo nel trattamento della schizofrenia e il seguente convincimento che l’antagonismo D2 fosse l’evento molecolare più prossimo all’efficacia degli antipsicotici disponibili spostò l’attenzione sul sistema dopaminergico.

La scoperta delle proprietà serotoninerig che della dietilamide dell’acido lisergico (LSD) e la osservazione degli importanti effetti cognitivi e percettivi da essa indotti nell’uomo suggerì prime ipotesi di un coinvolgimento della serotonina a qualche livello nella schizofrenia.

Dopaminergic Pathways and Innervation

Caudate and Putamen

Nuc Acc Septum

Frontal and Cingulate Cortex

Olfactory Bulb

SN

VTA

Amygdala Hippocampus

Nuc Acc = nucleus accumbensSN = substantia nigraVTA = ventral tegmental area

Manter and Gatz's Essentials of Clinical Neuroanatomy and Neurophysiology. Edition 8. F.A. Davis Co.:Philadelphia; 1992.

Table 1

Antipsychotic drug properties

Listed are atypical and typical antipsychotic drugs, the criteria identified for a clinical response, the ratio of affinities for D2L vs. D2S receptors, dissociation rates (real or theoretical) and affinities for various biogenic amine receptors. Data represent mean K_i values obtained from NIMH Psychoactive Drug Screening Program Ki database except where indicated. EPS = m/low incidence of extra-pyramidal side-effects; mEPS = moderate EPS; Prl = no prolactin elevation; mPrl = moderate prolactin elevation; NA = not applicable.

1. ^a Dissociation rate from Ref. [74].
2. ^b Calculated dissociation rate n assuming mean h + 1 values from Ref. [74].

Striato

Il blocco dei 5HT2 associato ad un blocco D2 non completo bilancia con il rilascio dell’inibizione il tono DA nello striato

• Output Motori

Rafe Dorsale

via rafe-striatale

via rafe-nigrale

Recettore effetto dell’agonista

L’effetto clinico sui sintomi positivi e negativi e di migliore tollerabilità del risperidone, prototipo degli SDA, dipende dall’elevato rapporto di blocco recettoriale 5-HT2 e D2

Azione regolatrice tra corteccia prefrontale (ridotto tono dopaminergico responsabile dei sintomi negativi) e aree limbiche (aumentato tono dopaminergico responsabile dei sintomi positivi) a questi dosaggi, con limitato ipotono Daergico nello striato

Effetto diretto sulla sintomatologia negativa

Effetto indiretto legato al miglioramento dei sintomi positivi e alla ridotta incidenza degli EPS

L'Aripiprazolo è un Agonista Parziale a livello dei Recettori D2

• 100 nM DA + aripiprazolo
• 100 nM DA + aloperidolo

Attivazione parziale

Aripiprazolo no DA

Blocco Completo

Reviews and Overviews

Does Fast Dissociation From the Dopamine D₂ Receptor Explain the Action of Atypical Antipsychotics?: A New Hypothesis

Shitij Kapur, M.D., Ph.D., F.R.C.P.C.Philip Seeman, M.D., Ph.D., F.R.S.(C.)

Objective: Although atypical antipsychotics are becoming the treatment of choice for schizophrenia, what makes an antipsychotic "atypical" is not clear. This article provides a new hypothesis about the mechanism of action of atypical antipsychotics.

Method: Published data regarding the molecular, animal model, neuroimaging, and clinical aspects of typical and atypical antipsychotics were reviewed to develop this hypothesis. Particular attention was paid to data regarding the role of the serotonin 5-HT₂ and dopamine D4 receptors in atypicality.

Animal data show that a rapid dissociation from the D₂ receptor at a molecular level produces the atypical antipsychotic effect. In vitro data show that the single most powerful predictor of atypicality for the current generation of atypical antipsychotics is fast dissociation from the D₂ receptor, not its high affinity at 5-HT₂, D₄, or another receptor.

Conclusions: The authors propose that fast dissociation from the D₂ receptor makes an antipsychotic more accommodating of physiological dopamine transmission, permitting an antipsychotic effect without motor side effects, prolactin elevation, or secondary negative symptoms. In contrast to the multireceptor hypotheses, the authors predict that the atypical antipsychotic effect can be produced by appropriate modulation of the D₂ receptor alone; the blockade of other receptors is neither necessary nor sufficient.

(Am J Psychiatry 2001; 158:360–369)