Psichiatria e neuropsichiatria infantile - farmaci ansiolitici

GABAergica (modulazione positiva)

Farmacodinamica delle BDZ (1)

• La modulazione positiva si espleta mediante il legame col recettore GABA-A, che è un complesso macromolecolare formato da 4 subunità (alfa, beta, gamma e delta).
• In tale complesso macromolecolare il GABA si lega alla subunità beta: tale legame comporta un'apertura dei canali del Cl con conseguente ingresso dello ione nelle cellule nervose determinando una loro iperpolarizzazione e quindi una riduzione della eccitabilità delle stesse cellule.
• Le BDZ si legano alla subunità alfa svolgendo un'azione modulatrice positiva nei confronti del legame tra recettore e GABA.

Recettori per le BDZ

1. BDZ 1 o OMEGA 1: sono implicati nell'azione ansiolitica ed ipnoinducente
2. BDZ 2 o OMEGA 2: responsabili dello sviluppo dell'assuefazione e della dipendenza; avrebbero un ruolo nelle facoltà cognitive e nel controllo motorio
3. BDZ 3 o OMEGA 3: sono i recettori periferici

Le classiche BDZ sono attive sui recettori OMEGA1 e 2, mentre le BDZ di II generazione hanno affinità solo per i recettori OMEGA 1.

Siti di azione delle BDZ nel SNC:

1. Sistema limbico (Effetto ansiolitico)
2. Ipotalamo posteriore (Effetto euipnico)
3. Sostanza Reticolare bulbo-pontina (Effetto euipnico)
4. Sovraspinale e Spinale (Effetto anticonvulsivante)

Sistemi neurotrasmettitoriali su cui agiscono le BDZ:

• GABA
• Riduzione del turnover della DA, NA e 5HT con conseguente aumento della loro concentrazione
• Aumento della concentrazione di Ach, Mg++, Glu, cAMP, cGMP
• Aumento recettori della Glicina

Rappresentazione schematica del recettore GABA-A

Farmacocinetica delle BDZ:

Assorbimento:

• Le BDZ possono essere somministrate per os, per via rettale, per e.v.
• Data la loro elevata liposolubilità, esse presentano un buon assorbimento, che però è lento e variabile
• Tutte le BDZ vengono assorbite immodificate, fatta eccezione per

Il Clorazepato che viene convertito in Desmetildiazepam ed assorbito come tale

Farmacocinetica delle BDZ (2)

• Distribuzione
  • Le BDZ, data la loro elevata liposolubilità, si distribuiscono bene in tutti i tessuti, passano attraverso la placenta, sono escrete nel latte e nella saliva
  • Legame FP: 80-90%
  • Picco plasmatico: 1-3 h (a causa del ricircolo enteroepatico, si può arrivare ad 8 h)
  • Steady-state: fino a due settimane (gli effetti tossici possono però comparire anche solo dopo 7 giorni di trattamento a dosi terapeutiche)
  • Emivita: variabile (lunga, media, breve, brevissima)

Farmacocinetica delle BDZ (3)

• Metabolismo

Le BDZ sono metabolizzate a livello epatico attraverso le seguenti reazioni:

• demetilazione
• idrossilazione
• glucuronazione
• solfoconiugazione
• meno frequenti acetilazione, riduzione, deidrogenazione, deaminazione.

I metaboliti che ne derivano possono essere inattivi o attivi (es. demetildiazepam, metabolita attivo del diazepam).

Il metabolismo delle

BDZ può aumentare in caso di associazione con barbiturici, mentre può essere diminuito nell'anziano.

Escrezione urinaria (80%), fecale (10%), altre vie (10%)

Effetti collaterali delle BDZ:

• Sono in genere modesti, per lo più un'accentuazione degli effetti terapeutici.
• Sono rappresentati da:
  • eccessiva sedazione
  • astenia
  • sonnolenza
  • riduzione delle performance cognitive e psicomotorie
  • fenomeni di hang-over o effetti residui (al risveglio, dopo che si è usata una BDZ a scopo ipnoinducente a media o lunga emivita, si ha stordimento, malessere, cefalea)

Controindicazioni delle BDZ:

• Sono controindicate nel I trimestre di gravidanza (malformazioni fetali).
• Se usate nell'ultimo periodo possono causare problemi al neonato (stato soporoso, ipotonia muscolare, suzione inadeguata, vera e propria astinenza con vomito, diarrea, ipertono, iperreflessia, tremori, convulsioni).
• Sono controindicate durante l'allattamento.

Perché passano nel latte: possono causare sia suzione inadeguata che deficit alimentari.

Rischi del trattamento a lungo termine con BDZ:

• Assuefazione: il soggetto nel corso del trattamento non risponde più alla dose del farmaco sufficiente a produrre l'effetto desiderato.
• Dipendenza: è il bisogno intenso di assumere il farmaco con comparsa di un disagio psicologico o di una sindrome somatica se esso non viene assunto in breve tempo (Dipendenza psicologica e fisica).

Se le BDZ vengono usate per brevi periodi (1-2 settimane), tali rischi non si presentano.

Overdose acuta da BDZ:

• Si manifesta con:
• Profondo torpore
• Astenia accentuata
• Più raramente si può avere atassia, ipotensione, ipotermia, disartria, coma.
• Non è mai mortale ed i casi che arrivano all'exitus avvengono quando le BDZ sono assunte in associazione ad alcool e/o barbiturici.