Psichiatria e neuropsichiatria infantile - antipsicotici atipici

Antipsicotici atipici: aspetti farmacologici e clinici

Profilo di tollerabilità

Clinica Psichiatrica

Seconda Università di Napoli

Antipsicotici atipici: classificazione

• Antagonisti D2 altamente selettivi (Benzamidi)
• Antidopaminergici non-selettivi e a largo spettro d’azione (Clozapina)
• Antipsicotici ad azione bloccante mista 5HT2-D2 (Risperidone)

Antipsicotici atipici in commercio

• Clozapina
• Risperidone
• Olanzapina
• Quetiapina

Antipsicotici atipici ritirati dal commercio

• Remoxipride
• Sertindolo

Antipsicotici atipici in sperimentazione

• Ziprasidone
• Zotepina

Aree coinvolte

Antipsicotici atipici: profilo recettoriale

• Ridotta affinità per il recettore D2
• Blocco dei recettori 5HT2A
• Profilo di blocco multirecettoriale

Antipsicotici atipici: profilo di azione recettoriale

Antipsicotici atipici: caratteristiche generali

• Ridotta affinità per il recettore D2, rispetto ai tipici
• Maggiore potenza di blocco 5HT2A, rispetto al blocco D2
• Blocco multirecettoriale
• Specificità neuroanatomica (attivazione oncogeni)
• Azione presinaptica (sul release della DA, probabile mediazione dei recettori 5HT1A ed Alfa2)

Antipsicotici atipici: occupazione recettoriale alla PET

• Clozapina, a dosi terapeutiche, produce una bassa occupazione dei recettori D2 (dal 20 al 70% in media)
• Risperidone, alla dose di 6 mg/die, produce un blocco D2 superiore all’80%
• Olanzapina, a dosi terapeutiche di 10-20 mg/die, blocca i D2 in un range del 70-80%

Antipsicotici atipici: similitudini

• Elevato rapporto di affinità 5HT2/D2
• Elevata potenza Alfa-1
• Profilo multirecettoriale

Antipsicotici atipici: differenze (alta affinità per alcuni recettori)

• D1: clozapina e olanzapina
• 5HT2c: sertindolo, clozapina, olanzapina, ziprasidone
• Alfa-2: risperidone
• H1: clozapina, olanzapina, risperidone, quetiapina
• Muscarinici: clozapina, olanzapina

Affinità recettoriale come indicatore degli effetti collaterali dei farmaci antipsicotici

Adattata da Bymaster et al. 1996 e Schotte et al. 1996

Antipsicotici: profilo degli effetti collaterali

Antipsicotici atipici

Neurolettici tradizionali

Adattato con permesso da Masand et al. 1998

Altre fonti: Casey 1997; Pickar 1995

Confronto del rischio di effetti collaterali (1)

Neurolettici tradizionali

Antipsicotici atipici

a: clorpromazina, tioridazina

b: flufenazina, aloperidolo Adattata da Casey 1996

Confronto del rischio di effetti collaterali (2)

Neurolettici tradizionali

Antipsicotici atipici

a: clorpromazina, tioridazina

b: flufenazina, aloperidolo Adattata da Casey 1996

Caratteristiche richieste per la determinazione del profilo farmacocinetico di un farmaco

1. Profilo farmacocinetico dopo dose singola e dosi multiple, inclusi i dati sulla cinetica dei metaboliti e del loro accumulo nel plasma
2. Biodisponibilità, inclusi gli effetti del cibo sull'assorbimento del farmaco
3. Profilo farmacocinetico in popolazioni speciali come adolescenti ed anziani
4. Effetti delle alterazioni della funzionalità epatica o renale sulla disponibilità del farmaco
5. Interazioni con altri farmaci
6. Correlazioni, se presenti, tra concentrazione plasmatica ed efficacia od effetti collaterali

Principali parametri farmacocinetici degli antipsicotici atipici

Antipsicotici atipici: clozapina

Oltre alla variabilità interindividuale dei LP, diversi studi hanno identificato vari fattori che potrebbero contribuire a tale variabilità:

• Età: in soggetti di età compresa tra 45 e 54 anni, rispetto a quelli tra 18 e 35 anni, esistono LP di clozapina significativamente più alti (Haring et al., 1989 e 1990).
• Per una stessa dose di farmaco, i LP di clozapina sono circa il 20% più bassi nei fumatori.
• Bondesson e Lindstrom (1988) hanno messo in evidenza che i LP di clozapina, tra i diversi pazienti, variano maggiormente per dosi inferiori ai 300 mg/die rispetto a quelle comprese tra 300 e 500 mg/die.
• Sesso: i LP di clozapina sono più bassi nei soggetti di sesso maschile (Haring et al., 1989), potendo questo essere un effetto legato alla durata del trattamento (Fabrazzo et al., 1996).

Rapporti concentrazione/dose di clozapina e dei suoi principali metaboliti