Che materia stai cercando?

Psichiatria e neuropsichiatria infantile - antipsicotici atipici

Appunti di Psichiatria e neuropsichiatria infantile del professor Pascotto sugli antipsicotici atipici e sui seguenti argomenti: aspetti farmacologici e clinici, profilo di tollerabilità, classificazione, aree del cervello coinvolte, profilo recettoriale, effetti collaterali, clozapina.

Esame di Psichiatria e Neuropsichiatria Infantile docente Prof. A. Pascotto

Anteprima

ESTRATTO DOCUMENTO

Antipsicotici Atipici: differenze

(alta affinità per alcuni recettori)

D1: clozapina e olanzapina

X 5HT2c: sertindolo, clozapina, olanzapina, ziprasidone

X Alfa-2: risperidone

X H1: clozapina, olanzapina, risperidone, quetiapina

X Muscarinici: clozapina, olanzapina

X Affinità recettoriale come indicatore degli

effetti collaterali dei farmaci antipsicotici

Affinità Affinità

maggiore minore

α

D 5-HT M H

D

Aloperidolo 2 1 1 1

1 2A

α

M 5-HT D D

H

Clozapina 1 1 1 2

1 2A

α

Risperidone 5-HT D D H M

1 2 1 1 1

2A α

Olanzapina M 5-HT H D D

1

2A

1 1 2 1

Adattata da Bymaster et al. 1996 e Schotte et al. 1996

Antipsicotici: profilo degli effetti collaterali

Antipsicotici atipici

Neurolettici

tradizionali Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina

EPS +/+++ 0/+

0 0/+ 0

0/+

DT +/+++ 0/+ 0/+ 0/+

+++

Convulsioni 0/+ 0 ++ 0

Sedazione +/+++ +++ 0/+ ++ ++

++

+++

+/+++ 0

0

Effetti

anticolinergici

0 = assente; + = lieve; ++ = moderato; +++ = severo

Adattato con permesso da Masand et al. 1998

Altre fonti: Casey 1997; Pickar 1995

Confronto del rischio di effetti collaterali (1)

Neurolettici tradizionali Antipsicotici atipici

Bassa Alta

Effetto collaterale Clozapina Risperidone Olanzapina

a b

potenza potenza

(rischio comparativo) Moder-Basso

Molto basso

Alto

Basso

Alto

Anticolinergico Moder-Basso

Molto basso

Alto

Moderato

Alto

Sedazione Molto basso

Molto basso

Alto

Basso

Basso

Convulsioni Basso

Basso

Moderato

Moderato

Alto

Ipotensione

ortostatica

a: clorpromazina, tioridazina

b: flufenazina, aloperidolo Adattata da Casey 1996

Confronto del rischio di effetti collaterali (2)

Neurolettici tradizionali Antipsicotici atipici

Bassa Alta

Effetto collaterale Clozapina Risperidone Olanzapina

a b

potenza potenza

(rischio comparativo) Basso

Basso

Basso

Moderato

Moderato

Prolungamento QT Moder-Basso

Basso

Basso

Basso

Moderato

Aumento transaminasi Molto basso

Basso

Molto basso

Moderato

Moderato

Aumento prolattina Molto basso

Molto basso

Alto

Molto basso

Molto basso

Agranulocitosi

a: clorpromazina, tioridazina

b: flufenazina, aloperidolo Adattata da Casey 1996

Caretteristiche richieste per la determinazione del

profilo farmacocinetico di un farmaco:

Profilo farmacocinetico dopo dose singola e dosi

1. multiple, inclusi i dati sulla cinetica dei metaboliti e del

loro accumulo nel plasma

Biodisponibilità, inclusi gli effetti del cibo

2. sull’assorbimento del farmaco

Profilo farmacocinetico in popolazioni speciali come

3. adolescenti ed anziani

Effetti delle alterazioni della funzionalità epatica o

4. renale sulla disponibilità del farmaco

Interazioni con altri farmaci

5. Correlazioni, se presenti tra concentrazione plasmatica

6. ed efficacia od effetti collaterali

Principali parametri farmacocinetici degli

antipsicotici atipici

Parametro Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Ziprasidone

Assorbimento (%) 50 71-80 50-60 100 100

Biodisponibilità 27-50 68-82 35-60 60 60

(%)

Legame farmaco 95 86-90 90 83 >99

proteico (%)

Tmax (h) 1,1-3,6 1-2 3-7 1,5 6-8 (os)

0,5 (i..m.)

(h)

T 9,1-17,4 3-21 33 (21-54) 6 7

1/2

Steady-State (g) 7 1-5 14 2 1-3 (os)

1 (i.m.)

Metabolismo 1A2, 2D6, 3A4, 2D6 1A2, 2D6, 3A4 3A4, 2D6 3A4

(enzimi coinvolti) 2C19

Fumo, caffè, NL Fluvoxamina, cbz, Fnt, cmt, Cbz

Interazioni eritromicina, cbz, fumo ketoconazolo,

fnt, cmt, SSRI eritromicina,

tioridazina

Fattori di Età, sesso, durata Etaà avanzata, Sesso, Insuff. Età avanzata,

Renale ed epatica, Insuff. epatica

interferenza trattamento, dose Insuff. Renale ed

epatica peso

Antipsicotici atipici: clozapina

Oltre alla dei LP, diversi studi hanno

variabilità interindividuale

X identificato vari fattori che potrebbero contribuire a tale variabilità:

-Età: in soggetti di età compresa tra 45 e 54 anni, rispetto a quelli tra

18 e 35 anni, esistono LP di clozapina significativamente più alti

(Haring et al.,1989 e 1990).

-Per una stessa dose di farmaco, i LP di clozapina sono circa il 20%

più bassi nei fumatori

-Bondesson e Lindstrom (1988) hanno messo in evidenza che i LP di

clozapina, tra i diversi pazienti, variano maggiormente per dosi

inferiori ai 300 mg/die rispetto a quelle comprese tra 300 e 500 mg/die

-Sesso: i LP di clozapina sono più bassi nei soggetti di sesso maschile

(Haring et al., 1989), potendo questo essere un effetto legato alla

durata del trattamento (Fabrazzo et al., 1996)

Rapporti concentrazione/dose di clozapina e dei suoi

principali metaboliti

maschi femmine

Clozapina 0.658+0.085 1.395+0.490*

N-Desmetil 0.586+0.094 1.208+0.421* IV settimana

N-Ossido 0.233+0.102 0.333+0.142

1.547+0.513**

Clozapina 0.777+0.084

N-Desmetil 0.687+0.099 1.370+0.536* VI settimana

N-Ossido 0.248+0.127 0.331+0.116

0.971+0.568

Clozapina 0.981+0.244

N-Desmetil 0.684+0.099 0.793+0.461 XXIV settimana

N-Ossido 0.260+0.106 0.245+0.108

* p < 0.005, ** p < 0.002

Antipsicotici atipici: Clozapina

Diversi studi hanno esaminato la farmacocinetica della clozapina in pazienti con schizofrenia,

X rilevando una grande variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici:

-Tmax da 1.1 a 3.6 h

-Emivita di eliminazione da 9.1 a 17.4 h

-Steady-State in circa 7 giorni

-Assorbimento: ben assorbita nel tratto gastrointestinale, tale processo non è influenzato dalla

presenza di cibo

-Dopo somministrazione orale di dosi singole e multiple, i LP raggiungono un picco da 1 a 4

h prima di diminuire con una modalità bifasica, consistente in un modello di eliminazione a

due compartimenti ed un assorbimento di 1° ordine (Choc et al., 1987). La iniziale emivita di

distribuzione è seguita da un’emivita di eliminazione terminale che va dalle 6 alle 30 h in

condizioni di steady-state in pazienti con schizofrenia

-La biodisponibilità, quando somministrata per os (per dosi da 50 a 200 mg) varia dal 27 al

50%

-E’ legata alle proteine plasmatiche per il 95%

-Escrezione: quella urinaria sembra la principale via di eliminazione della clozapina (circa il

50% di una dose orale è recuperata nelle urine e il 35% nelle feci); nelle urine sono presenti

alte concentrazioni di clozapina-N-ossido e modeste N-desmetil-clozapina

Farmacocinetica della Clozapina

METABOLISMO

Le principali reazioni implicate sono quelle di N-demetilazione e di N-ossidazione

Possono essere identificati 4 prodotti del metabolismo primario della clozapina: N-desmetil-

clozapina, clozapina-N-ossido, metaboliti idrossilati ed un metabolita proteina-reattivo

Questi composti vengono ulteriormente metabolizzati attraverso vie quali la formazione di

epossidi, sulfonazione e glucuronazione

Implicazione del sistema citocromiale P450 epatico: i dati presenti in letteratura riguardo i

sottotipi enzimatici coinvolti sono discordanti (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, e CYP2C19

INTERAZIONI FARMACOCINETICHE

Fumo

Caffeina

Eritromicina

Anticonvulsivanti (carbamazepina, acido valproico, fenitoina)

Cimetidina

Risperidone

SSRI (fluvoxamina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram)

Strategie per migliorare la risposta agli

antipsicotici atipici

Terapia associata tra clozapina e:

X

- antipsicotici:

sulpiride (Shiloh et al., 1997)

risperidone (Henderson e Goff, 1996)

ac. Valproico (Centorrino et al., 1994)

- anticonvulsivanti:

- SSRI:

paroxetina (Wetzel et al., 1998; Centorrino et al., 1996)

citalopram (Taylor et al., 1998)

fluoxetina (Centorrino et al. 1994; Buchanan et al., 1996; Spina

et al., 1998)

fluvoxamina (Hiemke et al., 1994;Szegedi et al., 1995;

Koponen et al., 1996; Wetzel et al., 1998; Fabrazzo et al.,

2000).

Interazione tra Clozapina e Fluvoxamina

Livelli plasmatici (ng/ml) Livelli Urinari (µg/ml)

X Clozapina:

X ±

TO 375.0 + 161.7 1.517 1.100

X ± ±

T1 888.1 467.4* 2.884 2.059

X ± ±

T2 1331.8 466.7† 4.082 2.601

X ± ±

T3 1645.2 842.1†† 6.286 4.683***

X ± ±

T4 2053.0 812.0†† 7.279 5.354†

X N-desmetilclozapina:

X ± ±

TO 402.5 154.7 12.496 9.132

X ± ±

T1 677.1 256.7** 24.627 14.811††

X ± ±

T2 926.3 304.7†† 30.106 17.284††

X ± ±

T3 918.4 352.6† 37.541 21.132††

X ±

T4 1400.5 407.6†† 44.591 21.688††

X Clozapina-N-ossido

X ± ±

TO 124.9 46.7 16.675 10.486

X ± ±

T1 169.2 133.1 25.219 14.632†

X ± ±

T2 192.7 104.2 26.844 13.953†

X ± ±

T3 270.9 199.9* 29.829 22.337††

X ± ±

T4 324.0 184.0† 35.010 14.354†† * p<0.05, ** p<0.025,

X *** p<0.01, † p<0.005, †† p<0.001 vs T0 values (Dunnett’s test).

Antipsicotici atipici: Clozapina

Studi controllati condotti in pazienti resistenti e/o intolleranti ai NL

X convenzionali:

- Kane et al., 1988: clozapina vs clorpromazina, 30 % vs 4 % (Borison

et al., 1988; Conley et al., 1989).

- Pickar et al., 1992: clozapina vs flufenazina, 38 % vs 4.8 %

Studi di follow-up prospettici:

X - Meltzer et al., 1989: studio in aperto a lungo termine (12 mesi), 60 %

dopo un anno.

- Mattes, 1989: 14 pazienti trattati per 2 anni, 50 % dopo 12 settimane.

- Owen et al., 1989: trattamento in aperto per 4 anni, 50 % dopo 12

settimane, no ulteriore miglioramento.

Antipsicotici atipici: Clozapina.

Studi di follow-up retrospettivi:

X

- Lindstrom, 1988: 96 pazienti trattati per più di 13 anni, 43 %

significativamente migliorati; 38 % moderatamente migliorati.

- Polvsen et al., 1985: 216 pazienti trattati per almeno 12 anni,

efficacia terapeutica globale tra 30 e 50 %; 85 pazienti trattati

con sola clozapina, 51 % con buon effetto terapeutico; 131

pazienti trattati con clozapina associata a NL classici senza

miglioramento superiore al gruppo trattato con sola clozapina.

- Kuha e Miettinen, 1986: 108 pazienti trattati per più di 7 anni con

il 33 % di effetti favorevoli.

Efficacia clinica della Clozapina e durata del

trattamento.

Meltzer et al., 1989:

X 45 % responder entro le prime 6 settimane;

75 % responder entro 3 mesi.

Owen et al., 1989: maggior grado di miglioramento entro un

X anno, benchè entro il terzo mese sia già presente la maggior

parte degli effetti terapeutici.

Breier et al., 1994: 95 % responder possono essere individuati

X entro 4 mesi

Lieberman et al., 1994: anche nei “late-responder”, 70 % di

X miglioramento evidente entro le prime 12 settimane.

Efficacia clinica della Clozapina e durata del

trattamento.

Carpenter et al., 1995: i “late-responder” sarebbero

X un’eccezione; nella maggior parte dei casi si tratterebbe di

pazienti con risposta parziale in epoca relativamente

precoce (8-16 settimane) e che migliorano ulteriormente in

epoca successiva. In assenza di evidenti miglioramenti nei

primi 2-4 mesi di trattamento, non protrarre l’esposizione.

Efficacia clinica della Clozapina e durata del

trattamento.

Meltzer H.Y. et al., 1990 e Meltzer H.Y., 1995: si raccomanda un

X tempo di osservazione prolungato sulla base di una serie di

evidenze cliniche:

- esistono studi che documentano l’esistenza dei “late-responder”;

- un periodo di osservazione di pochi mesi non consente di esplorare la

possibilità che il paziente risponda a dosaggi più elevati di

clozapina o alla associazione di questa con piccole dosi di NL

standard o altri trattamenti;

- un periodo breve di osservazione non consente un’adeguata

valutazione di indici della qualità della vita che, secondo alcuni

studi, sarebbero favorevolmente influenzati dalla clozapina, ma

non dai NL standard, e che talora variano indipendentemente dalle

modificazioni della sintomatologia.

Clozapina e sintomatologia negativa della

schizofrenia.

Diversi studi concludono che l’apparente maggiore

X efficacia della clozapina sui sintomi negativi sia dovuta

alla sua azione sui sintomi positivi ed alla sua minore

tendenza ad indurre sintomi extrapiramidali (Tandon et al.,

1993; Meltzer H.Y., 1992; Miller et al., 1994; Kane et al.,

1994).

La clozapina può rappresentare un trattamento efficace per

X quei pazienti che sul piano clinico corrispondono alla

sindrome di tipo II di Crow (Meltzer H.Y., 1992).

Livelli plasmatici di Clozapina e risposta

clinica.

CORRELAZIONE NEGATIVA.

Pickar et al., 1992;

X .

Centorrino et al., 1994

X

CORRELAZIONE POSITIVA.

Perry et al., 1991: valore soglia 350 ng/ml -> 64 % responder.

X Miller et al., 1994; Potkin et al., 1994; Hasegawa et al., 1993: al

X di sotto di un valore soglia, compreso tra 350 e 420 ng/ml, è

molto più elevata la possibilità di non risposta al trattamento.

Aumentando la concentrazione plasmatica al di sopra del valore

soglia, aumenta la percentuale di responder.

Farmacocinetica del Risperidone

ASSORBIMENTO

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento è rapido, con il raggiungimento delle concentrazioni

plasmatiche massime entro due ore

L’assorbimento del risperidone non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo, per cui il farmaco

può essere somministrato sia a digiuno che a stomaco pieno

Dopo somministrazione orale, l’emivita di eliminazione del risperidone è di circa 3 ore

L’emivita della frazione antipsicotica attiva è di circa 24 ore

Lo steady-state delle concentrazioni plasmatiche di risperidone e 9.idrossi.risperidone viene raggiunto

rispettivamente entro 24 ore e entro 4-5 giorni

BIODISPONIBILITÀ

Dopo somministrazione orale nei soggetti metabolizzatori rapidi, la biodisponibilità assoluta del risperidone

non modificato è del 68%, livello che suggerisce l’esistenza di un certo grado di metabolismo epatico di

primo passaggio. La biodisponibilità assoluta della frazione attiva è globalmente di circa il 108%, a

dimostrazione che il metabolismo di primo passaggio ècompensato dalla sintesi enzimatica del

metabolita attivo

Nei soggetti metabolizzatori lenti, la biodisponibilità assoluta è in media dell’82% per il risperidone e del

75% per la frazione attiva a causa della limitata formazione del metabolita attivo

Farmacocinetica del Risperidone

DISTRIBUZIONE

Viene rapidamente distribuito nell’organismo con un volume di 1-2 LKg

Nel plasma si lega all’albumina e all’α1-glicoproteina acida: il legame proteico del

risperidone è dell’88±2%, mentre il legame del metabolita attivo è del77±2%

ESCREZIONE

Durante la settimana successiva all’assunzione di 1 mg di risperidone, l’escrezione

urinaria è del 70%. Il 35-40% di questa rappresenta la frazione antipsicotica attiva

Una settimana dopo l’assunzione, il 14% della dose viene escreta nelle feci

E’ opportuno dimezzare le dosi nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale,

a causa dell’allungamento dell’emivita plasmatica e dell’aumento dei LP rispetto ai

soggetti di controllo


PAGINE

49

PESO

154.46 KB

AUTORE

flaviael

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - durata 6 anni) (CASERTA, NAPOLI)
SSD:

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Psichiatria e Neuropsichiatria Infantile e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Seconda Università di Napoli SUN - Unina2 o del prof Pascotto Antonio.

Acquista con carta o conto PayPal

Scarica il file tutte le volte che vuoi

Paga con un conto PayPal per usufruire della garanzia Soddisfatto o rimborsato

Recensioni
Ti è piaciuto questo appunto? Valutalo!

Altri appunti di Psichiatria e neuropsichiatria infantile

Psichiatria e neuropsichiatria infantile - farmaci ansiolitici
Appunto
Anatomia umana - apparato locomotore
Appunto
Igiene - acqua
Appunto
Ginecologia e ostetricia - ciclo mestruale
Appunto