Psichiatria e neuropsichiatria infantile - antipsicotici atipici

INTERAZIONI FARMACOCINETICHE

Fumo

Caffeina

Eritromicina

Anticonvulsivanti (carbamazepina, acido valproico, fenitoina)

Cimetidina

Risperidone

SSRI (fluvoxamina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram)

Strategie per migliorare la risposta agli antipsicotici atipici

Terapia associata tra clozapina e:

• antipsicotici: sulpiride (Shiloh et al., 1997), risperidone (Henderson e Goff, 1996), ac. Valproico (Centorrino et al., 1994)
• anticonvulsivanti: SSRI: paroxetina (Wetzel et al., 1998; Centorrino et al., 1996), citalopram (Taylor et al., 1998), fluoxetina (Centorrino et al. 1994; Buchanan et al., 1996; Spinaet al., 1998), fluvoxamina (Hiemke et al., 1994; Szegedi et al., 1995; Koponen et al., 1996; Wetzel et al., 1998; Fabrazzo et al., 2000)

Interazione tra Clozapina e Fluvoxamina

1645.2 842.1†† 6.286 4.683***X ± ±T4 2053.0 812.0†† 7.279 5.354†X N-desmetilclozapina:X ± ±TO 402.5 154.7 12.496 9.132X ± ±T1 677.1 256.7** 24.627 14.811††X ± ±T2 926.3 304.7†† 30.106 17.284††X ± ±T3 918.4 352.6† 37.541 21.132††X ±T4 1400.5 407.6†† 44.591 21.688††X Clozapina-N-ossidoX ± ±TO 124.9 46.7 16.675 10.486X ± ±T1 169.2 133.1 25.219 14.632†X ± ±T2 192.7 104.2 26.844 13.953†X ± ±T3 270.9 199.9* 29.829 22.337††X ± ±T4 324.0 184.0† 35.010 14.354†† * p<0.05, ** p<0.025,X *** p<0.01, † p<0.005, †† p<0.001 vs T0 values (Dunnett’s test).

Antipsicotici atipici: Clozapina
Studi controllati condotti in pazienti resistenti e/o

1. Kane et al., 1988: clozapina vs clorpromazina, 30 % vs 4 % (Borison et al., 1988; Conley et al., 1989).
2. Pickar et al., 1992: clozapina vs flufenazina, 38 % vs 4.8 %

Studi di follow-up prospettici:

• Meltzer et al., 1989: studio in aperto a lungo termine (12 mesi), 60 % dopo un anno.
• Mattes, 1989: 14 pazienti trattati per 2 anni, 50 % dopo 12 settimane.
• Owen et al., 1989: trattamento in aperto per 4 anni, 50 % dopo 12 settimane, no ulteriore miglioramento.

Antipsicotici atipici: Clozapina.

Studi di follow-up retrospettivi:

• Lindstrom, 1988: 96 pazienti trattati per più di 13 anni, 43 % significativamente migliorati; 38 % moderatamente migliorati.
• Polvsen et al., 1985: 216 pazienti trattati per almeno 12 anni, efficacia terapeutica globale tra 30 e 50 %; 85 pazienti trattati con sola clozapina, 51 % con buon effetto terapeutico; 131 pazienti trattati con clozapina associata a NL classici senza miglioramento superiore al gruppo trattato con sola clozapina.

clozapina.- Kuha e Miettinen, 1986: 108 pazienti trattati per più di 7 anni con il 33% di effetti favorevoli. Efficacia clinica della Clozapina e durata del trattamento.

Meltzer et al., 1989: X 45% responder entro le prime 6 settimane; 75% responder entro 3 mesi.

Owen et al., 1989: maggior grado di miglioramento entro un X anno, benché entro il terzo mese sia già presente la maggior parte degli effetti terapeutici.

Breier et al., 1994: 95% responder possono essere individuati X entro 4 mesi

Lieberman et al., 1994: anche nei "late-responder", 70% di X miglioramento evidente entro le prime 12 settimane. Efficacia clinica della Clozapina e durata del trattamento.

Carpenter et al., 1995: i "late-responder" sarebbero X un'eccezione; nella maggior parte dei casi si tratterebbe di pazienti con risposta parziale in epoca relativamente precoce (8-16 settimane) e che migliorano ulteriormente in epoca successiva. In assenza di evidenti miglioramenti nei primi

1. 2-4 mesi di trattamento, non protrarre l'esposizione.
2. Efficacia clinica della Clozapina e durata del trattamento.

Meltzer H.Y. et al., 1990 e Meltzer H.Y., 1995: si raccomanda un X tempo di osservazione prolungato sulla base di una serie di evidenze cliniche:

• esistono studi che documentano l'esistenza dei "late-responder";
• un periodo di osservazione di pochi mesi non consente di esplorare la possibilità che il paziente risponda a dosaggi più elevati di clozapina o alla associazione di questa con piccole dosi di NL standard o altri trattamenti;
• un periodo breve di osservazione non consente un'adeguata valutazione di indici della qualità della vita che, secondo alcuni studi, sarebbero favorevolmente influenzati dalla clozapina, ma non dai NL standard, e che talora variano indipendentemente dalle modificazioni della sintomatologia.
3. Clozapina e sintomatologia negativa della schizofrenia.

Diversi studi concludono che l'apparente maggiore

efficacia della clozapina sui sintomi negativi sia dovuta alla sua azione sui sintomi positivi ed alla sua minore tendenza ad indurre sintomi extrapiramidali (Tandon et al., 1993; Meltzer H.Y., 1992; Miller et al., 1994; Kane et al., 1994).

La clozapina può rappresentare un trattamento efficace per quei pazienti che sul piano clinico corrispondono alla sindrome di tipo II di Crow (Meltzer H.Y., 1992).

Livelli plasmatici di Clozapina e risposta clinica.

CORRELAZIONE NEGATIVA. Pickar et al., 1992; Centorrino et al., 1994

CORRELAZIONE POSITIVA. Perry et al., 1991: valore soglia 350 ng/ml -> 64 % responder. Miller et al., 1994; Potkin et al., 1994; Hasegawa et al., 1993: al di sotto di un valore soglia, compreso tra 350 e 420 ng/ml, è molto più elevata la possibilità di non risposta al trattamento. Aumentando la concentrazione plasmatica al di sopra del valore soglia, aumenta la percentuale di responder.

Farmacocinetica del Risperidone

ASSORBIMENTO Dopo somministrazione orale,

l'assorbimento è rapido, con il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime entro due ore.

L'assorbimento del risperidone non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo, per cui il farmaco può essere somministrato sia a digiuno che a stomaco pieno.

Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione del risperidone è di circa 3 ore.

L'emivita della frazione antipsicotica attiva è di circa 24 ore.

Lo steady-state delle concentrazioni plasmatiche di risperidone e 9-idrossi-risperidone viene raggiunto rispettivamente entro 24 ore e entro 4-5 giorni.

BIODISPONIBILITÀ

Dopo somministrazione orale nei soggetti metabolizzatori rapidi, la biodisponibilità assoluta del risperidone non modificato è del 68%, livello che suggerisce l'esistenza di un certo grado di metabolismo epatico di primo passaggio. La biodisponibilità assoluta della frazione attiva è globalmente di circa il 108%.

adimostrazione che il metabolismo di primo passaggio è compensato dalla sintesi enzimatica del metabolita attivo

Nei soggetti metabolizzatori lenti, la biodisponibilità assoluta è in media dell'82% per il risperidone e del 75% per la frazione attiva a causa della limitata formazione del metabolita attivo

Farmacocinetica del Risperidone

DISTRIBUZIONE

Viene rapidamente distribuito nell'organismo con un volume di 1-2 L/Kg

Nel plasma si lega all'albumina e all'α1-glicoproteina acida: il legame proteico del risperidone è dell'88±2%, mentre il legame del metabolita attivo è del 77±2%

ESCREZIONE

Durante la settimana successiva all'assunzione di 1 mg di risperidone, l'escrezione urinaria è del 70%. Il 35-40% di questa rappresenta la frazione antipsicotica attiva

Una settimana dopo l'assunzione, il 14% della dose viene escreta nelle feci

È opportuno dimezzare le dosi nei pazienti anziani e in

Idrossilazione alifatica ed N-dealchilazione ossidativa sono i processi metabolici principali (il 9-idrossi risperidone nell'uomo rappresenta il metabolita più significativo).

La capacità di idrossilazione è una caratteristica individuale sotto controllo genetico: metabolizzatori rapidi (90% dei soggetti di razza bianca e 99% di quelli asiatici), nei quali, dopo una singola dose orale di C-risperidone, il risperidone non idrossilato rappresenta il 14-10% della radioattività plasmatica ed il metabolita attivo il 70%. Al contrario, nei metabolizzatori lenti (circa il 7% della popolazione) il risperidone rappresenta il 71% della radioattività plasmatica, mentre i livelli di 9-idrossi-risperidone restano ai limiti della dosabilità. In ogni caso, le

Concentrazioni totali della "frazione antipsicotica attiva" nondifferiscono tra soggetti metabolizzatori rapidi o lenti.

Il metabolismo del risperidone non viene influenzato dalla compromissione della funzionalità epatica e, di conseguenza, l'emivita di eliminazione dell'AP non è modificata nei pazienti con insufficienza epatica, ove però si osserva un aumento della frazione non legata alle proteine plasmatiche (in tal caso è opportuno dimezzare le dosi).

Antipsicotici atipici: Risperidone.

Studi in aperto in pazienti schizofrenici (10): tutti dimostrano una X efficacia a dosaggi di 4-8 mg/die, sia sui sintomi positivi che su quelli negativi; EPS infrequenti. In uno di questi (Mertens, 1991) si osserva il rapido onset di azione (prime due settimane di trattamento), graduale miglioramento fino a sette mesi di terapia (plateau di effetti benefici).

Studi di confronto con altri antipsicotici: X -clozapina e clorpromazina (Altman et al.,

1. clozapina (Heinrich et al., 1991; Bandolfi et al., 1998; Cavallaroet al., 1988; Flynn et al., 1998; Klieser et al., 1995)
2. olanzapina (Tran et al., 1997)
3. aloperidolo (Borison et al.,1992; Claus et al., 1992; De Cuiper,1989; Svestka et al., 1993; Mulle e Spahn, 1992; Blin et al., 1996)
4. perfenazina (Hoyberg et al.,1993)
5. zuclopentixolo (Huttunen et al., 1995)

Antipsicotici atipici: Risperidone.

Studi multicentrici in doppio cieco:

• X -versus placebo e aloperidolo (Chouinard et al., 1993; Marder eMeibach, 1994)
• Henderson e Goff, 1