Psichiatria - benzodiazepine

Classificazione chimica delle benzodiazepine

Le benzodiazepine sono composte da:

• Un anello benzenico (A)
• Un anello diazepinico (B)
• Un gruppo arilico (C)

Ecco una classificazione delle benzodiazepine:

1. 2-chetobenzodiazepine: diazepam, clordesmetildiazepam
2. 3-idrossibenzodiazepine: lorazepam, oxazepam, temazepam
3. 7-nitrobenzodiazepine: clonazepam, flunitrazepam, nitrazepam
4. 1-5 benzodiazepine: clobazam
5. Triazolobenzodiazepine: triazolam, alprazolam, estazolam

I principali recettori delle benzodiazepine sono correlati al recettore GABA A. Il recettore delle BZD è localizzato a livello della subunità α del recettore GABA. Non si conosce la natura della molecola endogena con cui interagisce.

Le benzodiazepine hanno diversi effetti sul sistema nervoso centrale, tra cui ipnosi, sedazione, disinibizione e rilassamento muscolare. Possono anche avere effetti anticonvulsivanti selettivi.

activityDosi crescentiDifferenti affinità per il recettore(potenza) ed attività intrinseca(efficacia) delle BDZ

Farmaco IC (nM)50

Triazolam 0,49

Imidazenil 0,90

Clonazepam 0,95

Flunitrazepam 1,10

Lorazepam 2,47

Bretazenil 2,60

Clordesmetildiazepam 2,75

Alprazolam 7,34

Diazepam 12,10

Flurazepam 12,50

Clordiazepossido 360,00

AGONISTI TOTALI : buona attività intrinseca (producono un effetto massimale sul recettore). Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam

AGONISTI PARZIALI : debole attività intrinseca (non producono un effetto massimale anche quando tutti i recettori sono occupati), antagonizzano gli effetti degli agonisti totali. Clonazepam, Bretazenil, Clordiazepossido

ANTAGONISTI : debolissima o nulla attività intrinseca ma buona potenza, interferiscono o prevengono l’interazione sia di agonisti che di agonisti inversi con il recettore. Flumazenil

AGONISTI INVERSI PARZIALI : sono antagonisti non competitivi del

recettore.AGONISTI INVERSI TOTALI : producono una modificazione allosterica opposta agli agonisti con tendenza a chiudere il canale delbCl, rendendo il neurone particolarmente vulnerabile all'eccitazione. -carboline

Eterogeneità del recettore delle BDZ

Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ:

BZ1 (ω1): effetto sedativo -ipnotico

BZ2 (ω2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante

BZ3 (ω3) : periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli, fegato) la sua funzione è sconosciuta.

I recettori contenenti la subunità  sembrano mediare l'attività dei farmaci sedativo-ipnotici mentre quelli contenenti la subunità  sembrano mediare l'attività ansiolitica

Rudolph et al., 1999, Nature, 401:796 Low et al., 2000, Science, 290:131

BA HIS 101HIS101 1456AA 1 WILD-TYPEARG101 456 MUTANTEAA 1 1(His101Arg) 1

Subunità

DIAZEPAM

Modulazione Nessun effetto positiva C modulatorio

Recettori GABA

Recettori GABA

AA α1α1 con (His101Arg) MUTANTE con WILD-TYPE

Ruolo dei sottotipi di recettori GABA-A nell'azione delle BDZ

Serra et al. Farmacologia Molecolare 2004

Effetti farmacologici:

• SNC
  • ansiolisi
  • ipnosi
  • amnesia anterograda
  • rilassamento muscolare
  • attività anticonvulsivante

EFFETTI sugli STADI DEL SONNO

• diminuzione latenza
• aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM
• diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM
• diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM

Effetti farmacologici

Sistema neuromuscolare :

• effetto miorilassante (effetto centrale)
• il diazepam ha un'azione a livello midollare

Effetti anticonvulsivanti :

• inibizione dello sviluppo e propagazione di attività epilettiforme nel SNC

Apparato cardiovascolare :

• diminuzione pressione sanguigna

aumento frequenza cardiaca

Apparato respiratorio :

• depressione respiratoria in pazienti con patologie polmonari
• apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono

Effetto del Diazepam sul Midollo Spinale

Diazepam – deprime iriflessi spinali a dosi molto basse (no sedazione)

Farmacocinetica

Vie di somministrazione :

• orale: la più comune nel trattamento dell'ansia
• intramuscolare: meno usata, dolorosa
• endovenosa: in emergenza ed in anestesiologia
• rettale: nei bambini

Assorbimento : dopo somministrazione orale è praticamente completo, si differenziano in base alla velocità di assorbimento che dipende dalla formulazione del farmaco e dalle proprietà fisico-chimiche della molecola dopo somministrazione intramuscolare è variabile ed imprevedibile

Legame alle proteine plasmatiche: alto

Farmacocinetica

Distribuzione : modello a due compartimenti

• distribuzione iniziale a livello cerebrale ed in altri organi ad alta perfusione

Di ridistribuzione nei tessuti periferici (sptmuscolare ed adiposo) : è molto rapida per i farmaci con maggiore liposolubilità.

Il volume di distribuzione delle BDZ è elevato ed è aumentato negli obesi e negli anziani.

Le BDZ passano la barriera placentare e sono secrete nell'atte materno.

Farmacocinetica

Metabolismo:

• ossidazione (n-dealchilazione o idrossilazione alifatica) in posizione 3 con generazione di metaboliti attivi. I processi ossidativi possono essere influenzati dall'età, da una grave insufficienza epatica e dalla contemporanea somministrazione di farmaci che sfruttano il sistema microsomiale epatico (cimetidina, estrogeni, disulfiram, alfentanil, eritromicina)
• glucuronoconiugazione genera metaboliti inattivi

Eliminazione: attraverso le urine e in minor misura, attraverso le feci.

Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita

BDZ a lunga durata d'azione: emivita > 48 h

BDZ a durata d'azione intermedia: emivita

24-48h

BDZ a breve durata d'azione : emivita <24 h

BDZ a durata d'azione brevissima : emivita 1-7 h

Triazolam lorazepam flunitrazepam diazepamMidazolam oxazepam nitrzepam prazepamBrotizolam alprazolam bromazepam clordiazepossidotemazepam estazolam flurazepamlormatezepam desmetildiazepam

Fattori che possono influenzare lafarmacocinetica delle BDZ

Età

Sesso

Epatopatie

Terapie farmacologiche

Effetti collaterali e tossici

A dosi tossiche

A dosi terapeutiche Sedazione

Eccessiva sedazione

Sonno con astenia muscolare

Astenia

Ipotensione ortostatica

Ridotte perrfomances

psicomotorie Ipotermia

e cognitive Stato confusionale

Effetti residui (hangover) Turbe del linguaggio

Amnesia anterograda Può essere letale l'associazione

con farmaci deprimenti del SNC

Negli anziani

Confusione mentale

Turbe mnesiche

Atassia

Vertigini

Ipotensione

Effetti paradossi

In gravidanza

Teratogenesi ???

Alterazioni

dell'embriogenesi

Sindrome d'astinenza nel neonato

Sintomatologia da sovradosaggio nel neonato

Tolleranza

L'uso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsa di tolleranza, che necessita il frequente aumento del dosaggio

Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici e anticonvulsivanti.

La tolleranza agli effetti sedativi può risultare terapeuticamente utile nel trattamento dei disturbi d'ansia

Tolleranza farmacocinetica in situazioni come l'alcolismo cronico

Dipendenza

• Il 15-44% dei pazienti va incontro a disturbi d'astinenza
• La crisi d'astinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcuni giorni
• I sintomi sono più comuni:
  • iperattività del SNA
  • ansia
  • agitazione psicomotoria
  • nausea
  • cefalea
  • palpitazioni
  • tremori alle mani
• Meno comuni:
  • dolori muscolari
  • vomito
  • più raramente convulsioni e sintomi psicotici
• La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata

Attività intrinseca inducono crisi d'astinenza più severe rispetto alle BDZ ad emivita lunga e/o a bassa attività intrinseca.

Indicazioni terapeutiche delle BDZ:

• Terapia dei disturbi d'ansia
• Terapia dell'insonnia
• Anticonvulsivanti: terapia dell'epilessia nello stato di male epilettico
• Premedicazione in anestesia
• Sedazione per l'esecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnostiche
• Induzione e mantenimento dell'anestesia bilanciata (midazolam)
• Controllo delle astinenza da alcool
• Rilasciamento della muscolatura nella spasticità di origine centrale

Flumazenil:

• Imidazo-BDZ ha un'azione antagonista sul complesso recettoriale GABA-BDZ
• Attività intrinseca di scarsa rilevanza clinica
• Non interferisce con farmaci e sostanze diversi dalle BDZ

Farmacocinetica del flumazenil:

• Disponibile solo per somministrazione ev
• Distribuzione rapida (1-2 min)
• Metabolizzato quasi interamente a livello epatico

Scarso legame alle proteine plasmatiche

Emivita di un ora circa (la più bassa tra le BDZ usate nella pratica anestesiologica)

Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore)