Psichiatria - benzodiazepine

Trasmissione GABA-ergica

Il GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato per la prima volta nel 1950 ad opera di Robers e Frankel.

• Amminoacido
• Neurotrasmettitore inibitorio
• 35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sono GABA-ergiche
• Ruolo nella fisiopatologia di numerose malattie mentali e non solo (ansia, epilessia)

Sinapsi GABA-ergica

GAD = glutammato decarbossilasi

Il GABA è presente a concentrazioni millimolari in molte regioni cerebrali:

• Substantia nigra
• Globus pallidum
• Corpi quadrigemini
• Corteccia cerebrale
• Cervelletto
• Ippocampo
• Ponte bulbo
• Sostanza bianca

Recettori per il GABA

I recettori GABA comprendono:

• GABA recettori canale permeabili allo ione Cl^-
  • Agonista: muscimolo
  • Antagonista: bicuculina
• GABA recettori accoppiati a proteine G inibitorie
  • Agonista: baclofene

In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori, in altre aree sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA-A o quelli GABA-B.

Meccanismo d'azione del recettore GABA-A

Legame del GABA al proprio recettore:

• Apertura del canale al cloro
• Iperpolarizzazione (zona somato-dendritica)
• Depolarizzazione (terminazioni nervose di diversi sistemi neuronali)

Recettore GABA-A

È un pentamero costituito da differenti subunità polipeptidiche. Sono state identificate:

• 6 subunità α
• 4 subunità β
• 3 subunità γ
• 1 subunità δ
• 1 subunità ε

La molteplicità delle subunità e delle loro possibili combinazioni e la varietà della loro distribuzione suggerisce che queste differenti sottopopolazioni di recettori possano controllare funzioni diverse.

Struttura molecolare del complesso glicoproteico del recettore GABA che si assembla a formare un canale permeabile allo ione cloro.

Benzodiazepine

Farmaci ad alto indice terapeutico, bassa tossicità e ridotti effetti collaterali.

• Farmacoterapia dell’ansia e di altri disturbi emotivi
• Insonnia
• Epilessia e in altre manifestazioni convulsive
• Impiegati come miorilassanti centrali in preanestesia o come inducenti in anestesiologia

Struttura chimica

Composti eterociclici costituiti da:

• Un anello benzenico (A)
• Un anello diazepinico (B)
• Un gruppo arilico (C)

Classificazione chimica delle BDZ

• 2-chetobenzodiazepine: diazepam, clordesmetildiazepam
• 3-idrossibenzodiazepine: lorazepam, oxazepam, temazepam
• 7-nitrobenzodiazepine: clonazepam, flunitrazepam, nitrazepam
• 1-5 benzodiazepine: clobazam
• Triazolobenzodiazepine: triazolam, alprazolam, estazolam

Principali BDZ

Recettore delle BDZ:

• È funzionalmente correlato al recettore GABA A
• Il recettore delle BZD è localizzato a livello della subunità α del recettore GABA
• Non si conosce la natura della molecola endogena con cui interagisce

Benzodiazepine - Aumentano la frequenza di apertura del canale al Cl^- in presenza di GABA

GABA 5 mV 1 sec

GABA + diazepam Iniezione

Relazioni Dose-Risposta