Psichiatria - antiepilettici

Ac. Valproico (recentemente approvato anche come farmacoantimaniacale)

E’ attivo nella mania (54%). (Oral loading 20mg/Kg/die)

E’ meno attivo come antidepressivo (30%)

E’ utile come profilassi del disturbo bipolare

Predittori di risposta, cicli rapidi (90%), ep. misti, disforia.

Ac. Valproico

Viene catabolizzato dai mitocondri (b ossidazione) e dai microsomi.

Interviene sul catabolismo della Carbamazepina e riduce il catabolismo della Lamotrigina.

E’ molto legato alle proteine e la variazione della porzione libera può verificarsi con modeste variazioni del livello ematico.

Carbamazepina

Efficace nella mania nel 50%; dubbia efficacia nella depressione.

Sembra esercitare una azione sinergica con i neurolettici, litio, ac. valproico.

Efficace nella profilassi del disturbo bipolare.

simili all’ac. valproico.

Oxacarbazepina

è un ketoderivato della carbamazepina

Oxcarbazepina non forma epossido, ed ha meno effetti collaterali rispetto al

carbamazepina che nondovrebbero essere potenziati dallacontemporanea somministrazione diac. Valproico.

10-11diidrossidoCarbamazepina epossido efficace ma tossico

epossido idrossilasi (enzimabloccato dall’ac. valproico)

Lamotrigina

Approvata negli Stati Uniti come profilassi del disturbo bipolare

La lamotrigina non sembra efficace nell’episodio maniacaleacuto, mentre sembra esserlo nell’episodio depressivo.

Viene riferita una efficacia profilattica sia nel disturbo bipolareche nella depressione recidivante. Sembra che le capacità dellalamotrigina nella profilassi dell’ep. maniacale sia inferiore al litio,mentre è più valida del litio nella prevenzione dell’ep.depressivo.

Non interazione con il litio.

L’Ac. Valproico aumenta illivello ematico della lamotriginamentre la carbamazepina loriduce.

Gabapentin

Viene considerato utile nellaprevenzione del disturbo bipolaree particolarmente nelle formeassociate a disturbo di panico ofobia

Agire nei disturbi dell'umore. È presumibile che l'azione antiepilettica e l'azione psicotropa siano mediate da meccanismi differenti. Differenti sottogruppi di pazienti possono rispondere meglio agli antiepilettici rispetto al litio. Pazienti non responsivi ad un antiepilettico possono rispondere ad un altro antiepilettico.

Il modello di kindling presenta sostanziali differenze rispetto al disturbo dell'umore, ma Post sostiene che alcuni aspetti che caratterizzano il kindling possano aiutare alla comprensione della bipolarità.

MODELLO DI KINDLING

Kindling è un modello indiretto e non omologo dei disturbi dell'umore che potrebbe comunque avere implicazioni per la progressione della malattia. Kindling ha evidenti omologie e implicazioni per l'epilettogenesi ed è stato considerato anche come un modello di apprendimento e memoria neuronale.

Sottolineiamo solo che alcuni degli eventi simili alla memoria che sottendono alla progressione del kindling possono essere rilevanti per meccanismi paralleli che si verificano in altre vie.

pertinent to the affective disorders.

KINDLING MODEL

CLINICAL PREDICTIONS FROM THE MODEL

1. Some drugs appear more efficacious and less likely to lead to tolerance than others.
2. We are exploring the proposition that using initially high doses with subsequent deescalation may be even more effective in preventing tolerance development than a steady or escalating dose regimen.

CLINICAL PREDICTIONS FROM THE MODEL (2)

3. When used in combination, two different drugs (such as CBZ and VPA) with different mechanisms of action may be more effective in preventing tolerance than either used alone.
4. Another interesting prediction of the kindling model is that institution of effective pharmacotherapy early in the course of illness may be more effective than the same treatment later in the course of illness. These data may parallel the reduced effectiveness of lithium as a function of number of prior episodes, as noted previously in patients treated prophylactically.

CLINICAL PREDICTIONS FROM THE MODEL (3)

5. Using drugs

With different mechanisms of action, combination therapy could be an effective approach when tolerance has developed to one agent.

6. In patients showing sustained responsiveness, a period of time off medication may lead to potentially catastrophic results in a small subgroup who experience lithium-discontinuation-induced refractoriness. In contrast, in a patient who has already lost responsiveness via tolerance, a period of time off drug may be associated with renewed responsiveness.

CLINICAL PREDICTIONS FROM THE MODEL (4)

7. Both preclinical model, kindling and sensitization, predict differences in pharmacological effectiveness as a function of stage-of-illness evolution. In a similar "automatic" manner, the late, ultrarapid cycling phases of affective illness may involve a different set of neural pathways and require different medications from those effective in other stages of the illness.

Caratteristiche dell'episodio depressivo che possono indurre al sospetto di bipolarità:

• Insorgenza precoce

Esordio e remissione rapida dell'episodio- Caratteristiche atipiche dello stato depressivo- Ciclicità relativamente rapida- Presenza di disforia- Esordio post-partum

Spettro bipolareMania, ipomania, ciclotimia, ipertimia,ipomaniacalità indotta dal trattamento antidepressivo, familiarità positiva per bipolarità

Episodio mistoCaratterizzato dalla concorrenza di depressione e maniaIn presenza di sintomi depressivi e maniacali che si alternano nel tempo di minuti o di ore è difficile stabilire se si è di fronte ad una condizione mista o ad una ciclicità ultrarapida.Oggi si considera stato misto anche la ciclicità ultradiana o giornaliera.

Temperamento ciclotimicoBifasicità con bruschi passaggi da una fase all'altra, brevi cicli alterni e rara eutimia.- apatia alternata ad euforia;- pessimismo e tendenza a rimuginare alterna ad ottimismo e spensieratezza- sensazione di testa confusa alternata con ideazione creativa e

perspicace;- autostima variabile tra scarsa e spropositata fiducia in se stessi;- ipersonnia alternata a periodi di ridotta necessità di sonno- periodi di introversione alternati a disinibita ricerca di compagnia;- periodi di aumentata loquacità alternati a periodi di ridotta attività verbale;- tendenza al pianto immotivato alternata con eccessiva scherzosità etendenza ai giochi di parole;- marcata incostanza quantitativa e qualitativa della produttività con inusuali orari di lavoro.D.D. con la personalità borderline... Lesions that impinge on the OFC produce a general lowering of threshold for emotional reactions, especially rage reactions.... Patients with right OFC appear particularly susceptible to increases in negative emotions reporting heightened incidence of depression, anger, irritability and anxiety… sometimes show little awareness of their increased aggressiveness.Impulsività: disposizione alla reazione rapida e non pianificata ad

serotoninergiche svolgono un ruolo nell'organizzazione importante di tale funzione (Salloway S.P. et al, 2001)

OFC lesions are frequently accompanied... by patterns of social disinhibition, excessive involvement in pleasure-seeking behaviors, apparent reduction in sensitivity of negative risks, show impulsive and antisocial behavior. However, despite an apparent disregard of social rules, they usually lack the intentional viciousness or organization of true antisocial personality traits… The patients with OFC lesions frequently have relatively normal neuropsychological abilities. The subtlety of these deficits contrasts with deficits in empathy recognizing the emotions of the others, and associative behavior, as well as the disastrous real-life decision making that characterizes these patients.... Lesions at any point in the triangular circuit connecting the amygdala, OFC and MDmc disrupt the ability to make direct stimulus-reinforcer association.... Error detection cells and cells

thatestinguish selective respondingfollowing change in reinforcementcontigence likely play a critical role inthe OFC’s ability to modify behaviorwhen reinforcement contingencieschance.... These cells appear specifically linked…