Progettazione e sviluppo del farmaco

Progettazione e sviluppo del farmaco

1. Fase della ricerca

1.1 Ricerca di base e applicata: obiettivi e strategie

1.2 Caratteristiche del mercato farmaceutico

2. Fase dello sviluppo non clinico

2.1 Sviluppo chimico (con approfondimenti sul processo di scale up) e non chimico

2.2 Farmaci chirali: problematiche relative con analisi delle ragioni che portano allo sviluppo di farmaci in forma racemica o enantiomerica, e delle principali metodologie per l'ottenimento di molecole otticamente attive

3. Fase dello sviluppo clinico

3.1 Obiettivi, caratteristiche generali e metodologie di conduzione delle sperimentazioni cliniche

3.2 Comitati etici: regolamentazione, composizione e funzioni

3.3 Fasi cliniche 0-IV: caratteristiche specifiche e azioni finalizzate all'approvazione di un farmaco

4. Strategie e approcci per ottimizzare gli investimenti

4.1 Criticità del processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco

4.2 Hit e lead compounds: caratteristiche e ruoli nel processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco

4.3 Strategie per ridurre i tempi e i costi (introduzione di nuove tecnologie, miglioramento dei processi, utilizzo di composti con manipolabilità chimica ed elevate proprietà di sviluppabilità, regole di Lipinski e Veber, processo seriale vs processo in parallelo con ottimizzazione multiparametrica)

4.4 Nuovi modelli industriali legati a fenomeni di fusioni, incorporazioni e outsourcing (spin-off, start-up, CRO), e motivazioni del cambiamento

4.5 La ricerca farmaceutica in Italia

4.6 Analisi di articoli scientifici e studi di settore inerenti alle tematiche trattate

5. Il brevetto

5.1 Ruolo, requisiti sostanziali e requisiti formali

5.2 Aspetti normativi

5.3 Analisi di un brevetto farmaceutico

6. Nomenclatura e classificazione dei farmaci: aspetti propedeutici e integrativi

6.1 Criteri di attribuzione di nomi e codici: nome brevettato (depositato) vs nome comune (generico) e sistema di classificazione Anatomica Terapeutica Chimica (ATC)

6.2 Analisi del nome di un farmaco: come parlare correttamente e individuare l'attività

7. Ricerca bibliografica computerizzata e cartacea

Finalizzata ad acquisire elementi valutativi per una migliore analisi progettuale: fonti secondarie e primarie.

7.1 Reperimento e utilizzo di informazioni provenienti da banche dati (SciFinder Scholar, PubMed, Scopus), siti internet (Farmindustria, AIFA, Prontuario farmaceutico) e materiale a stampa (letteratura scientifica)

8. Strategie di identificazione di nuovi hit e lead compounds

8.1 High throughput screening (con screening a tappeto e mirato)

8.2 Ligand- e structure-based drug design (con virtual screening)

8.3 Fragment-based drug design

8.4 Farmaci preesistenti (me-too compounds)

8.5 Scoperta casuale (serendipity)

8.6 Sostanze di origine naturale

8.7 Amplificazione di effetti secondari e approccio SOSA

8.8 Sintesi razionale

8.9 Sintesi combinatoria

9. Chimica combinatoria: caratteristiche e applicazioni

9.1 Ruolo della sintesi combinatoria nei processi di scoperta e ottimizzazione di nuovi principi attivi

9.2 Pianificazione di una sintesi combinatoria: tecniche su fase solida e in soluzione

10. Esplorazione primaria delle relazioni struttura-attività (SAR)

10.1 Strategie applicative

10.2 Trasformazione di cicli (approcci analogici, strategie per disgiunzione e congiunzione)

10.3 Variazioni molecolari in serie omologhe

10.4 Variazioni molecolari basate su sostituzioni isosteriche (approfondimenti)

10.5 Farmaci gemelli

11. Approcci quantitativi nello studio delle SAR (QSAR) e modellistica molecolare (fondamenti)

11.1 Caratteristiche, grafico di Craig vs schema di Topliss, 3D-QSAR vs 2D-QSAR

12. Profarmaci

12.1 Carrier prodrugs

12.2 Profarmaci bioprecursori

Fase della ricerca

Inizialmente abbiamo la fase di ricerca.

• Ricerca di base: fa riferimento all’acquisizione di nuove conoscenze.
• Ricerca applicata: fa pensare a scenari in cui abbiamo la possibilità di avere riscontri pratici che possono portare a sviluppi tecnologici. È quindi qualcosa che deve permettere immediatezza in un dato di ritorno: si parla infatti di investimenti e situazioni in cui poi, nel tempo, si è distinta una casa madre (big pharma) da case più piccole (struttura accademica in cui si fa ricerca applicata, start-up, ecc.).

Sia la ricerca applicata che quella di base variano in base all’evoluzione, non sono quindi concetti definiti. Al concetto di ricerca dobbiamo associare quello di ‘collaborazione’ dell’industria farmaceutica.

Dopo la fase di ricerca vi è quella di sviluppo. La fase di sviluppo è divisa in:

• Non-clinico
• Pre-clinico: autorizzazioni alla sperimentazione umana

Prima di entrare in fase clinica bisogna avere il termine della freccia indica il momento in cui bisogna richiedere l’autorizzazione. Per un certo periodo di tempo, gli studi non-clinici continuano rispetto a quelli pre-clinici: questo perché ci sono altri step che la fase non-clinica può fare rispetto a quella pre-clinica. Nel momento in cui termina la fase III della fase clinica, inizia il marketing, in cui si ha la registrazione.

Principali azioni della fase di ricerca

Man mano che ci avviciniamo all’esplorazione chimica e farmacologica, le nuove conoscenze diminuiscono sempre più. Quindi sostanzialmente nel passaggio dalla ricerca di base a quella applicata perdiamo molte cose, frutto di ragionamenti e filtrazioni (ciò si nota dal numero sempre minore di frecce).

La presenza di biologie molecolari, in termini di sviluppo dei farmaci, ha portato a:

• Individuare e caratterizzare nuove molecole endogene e critiche in un processo patologico: nel momento in cui si ha a disposizione molecole endogene, le quali sono proteine o neurotrasmettitori ad esempio, si ha una maggiore possibilità di progettare nuove molecole dal punto di vista biologico. Quindi abbiamo una progettazione di farmaci partendo non più da concetti di natura esclusivamente chimica ma anche biologica. Ciò porta alla scoperta di innumerevoli classi di farmaci agenti secondo meccanismi di azione nuovi.
• Scoperta della struttura chimica del DNA e messa a punto dalle tecniche dell’ingegneria genetica.

Proteina endogena:

• Grazie a questa possiamo inibire, potenziare o modificarne l’attività
• Possiamo produrla, modificarla, ecc.
• Indurne l’espressione direttamente nell’organismo
• Possiamo modularne l’espressione direttamente nell’organismo

‘Rational drug design process’: è un progetto razionale di design del farmaco

• Problema terapeutico: c’è un riferimento iniziale al problema terapeutico: l’industria farmaceutica parte dalla malattia e si chiede qual è la conoscenza in riferimento ad una determinata patologia.
• Isolamento di una proteina chiave in processo patologico: in riferimento alla proteina endogena, ad esempio, possiamo isolare la proteina chiave in un processo patologico. A questo punto ottengo dati che mi permettono di imbastire dei ragionamenti a valle. La conoscenza della proteina può essere approfondita grazie a informazioni che provengono sia dalla biologia molecolare che da discipline parallele ad essa.
• Struttura tridimensionale della proteina: l’ideale è arrivare alla struttura tridimensionale della proteina coinvolta nel processo patologico: ciò significa essere sulla strada giusta per capire quali sono gli amminoacidi coinvolti nella formazione di ligandi. Quindi, una volta che so come si orientano gli amminoacidi spazialmente, sono sulla strada buona per scoprire nuove altre molecole, magari con caratteristiche differenti, ma che sono in grado di interagire con gli stessi amminoacidi dato che sono quelli a dover essere riconosciuti.

A questo punto faccio delle simulazioni con il calcolatore per vedere se la struttura che ho trovato può essere utile e compatibile ad altre situazioni.

• Progettazione delle molecole in grado di legarsi con la proteina: a cui segue la sintesi e lo screening farmacologico che porta a molecole attive.

Anche altre discipline hanno avuto ruoli fondamentali; un esempio è la ricerca riguardo le vie di somministrazione.

Parenterale:

• Ha portato a diminuzione delle reazioni immunologiche, stabilità dei principi attivi

Orale:

• Protezione degli attacchi enzimatici, transito attraverso la barriera intestinale

Dermica, nasale, polmonare:

• Somministrazione di grosse molecole

Un altro esempio sono le tecnologie:

• Rilascio controllato: polimeri degradabili in temp prefissati e non immunogenici
• Targeting al sito d’azione: transito membrane con carriers

Fase di scoperta

Studi preclinici

Ricerche e studi condotti esclusivamente su animali

• Caratterizzazione chimica e fisica
• Studi analitici
• Studi di stabilità

Prove cliniche

Sull’uomo (solo sperimentali)

• Approvazione del Comitato Etico, varie fasi. La fase di prove clinica può durare fino a 15 anni.

Fase medico-economica

Impiego generalizzato

• Studi della fase IV
• Associazioni
• Vigilanza sul farmaco
• Epidemiologia del farmaco

Durata media dello sviluppo di nuovi farmaci e probabilità di successo

Tra la fase preclinica e quella clinica I, II e III, quella che dura di più è quella preclinica. Questo perché, se non facessi bene tutto ciò che è necessario fare fin dall’inizio, non avrebbe senso andare avanti e ‘cadere’ nelle fasi successive. La probabilità di successo è molto bassa, ossia inferiore all’1%. In totale, dalla fase preclinica a quella di registrazione, passano circa 14-15 anni.

Con il passare degli anni il tempo entro cui viene approvato un farmaco è aumentato notevolmente, così come il valore degli investimenti (si arriva a migliaia di milioni di dollari). Si innesca così un meccanismo che poi ricade anche sul sistema sanitario. Il periodo in cui vi è stata una notevole lievitazione dei prezzi è interno alla metà degli anni ’80: si parla di quasi un raddoppio nell’arco di un anno. Ciò accadde perché si inserirono diversi controlli in più e, di conseguenza, i costi aumentarono.

Il tempo e i costi notevoli hanno come primaria conseguenza quella di acquisizioni, fusioni, fallimenti sempre più maggiori. Si è assistito, anche, a nuove tipologie di strutture aziendali molto meno burocratizzate e quindi più efficienti dal momento che sono più specializzate.

Alcune caratteristiche peculiari del mercato farmaceutico

(perché il mercato farmaceutico è anomalo?)

• Prezzi fissati d’autorità → inesistenza relazione domanda/offerta: il mercato farmaceutico è un mercato anomalo, innanzitutto perché i costi sono elevati e perché questi costi sono fissati da autorità. Vi è quindi una inesistenza della relazione domanda/offerta.
• Messaggi informativi indirizzabili solo alla classe medica (farmaci etici): non esistono, ad esempio, pubblicità riguardo farmaci tumorali: ciò significa che non c’è impatto diretto. Gli unici farmaci pubblicizzati sono quelli che costano poco, come ad esempio quelli contro il raffreddore, ossia quelli da banco.
• Requisiti di qualità dei prodotti stabiliti per legge: un farmaco può avere impatti diversi in base al Paese in cui viene commercializzato.

Tutto ciò impatta sulla capacità di competizione strettamente connessa con la capacità di innovazione. Questo comporta un ruolo fondamentale e centrale della ricerca nelle strategie d’impresa.

Quesiti che precedono la fase di sviluppo

La molecola sottoposta agli studi preliminari:

• Rappresenta un progresso da un punto di vista scientifico?
• In che misura contribuisce a curare la malattia?
• Rappresenta un miglioramento in termini di efficacia e di sicurezza rispetto ai principi attivi presenti nelle specialità medicinali esistenti?
• Per il farmaco eventualmente realizzato con la molecola in esame si prevede una quota di mercato abbastanza ampia da giustificare l’investimento e alla fine di quale periodo?
• Quale quota di mercato potrebbe assorbire questo prodotto?
• Dal momento che il numero di progetti che un’azienda può portare avanti simultaneamente è limitato, questa molecola rappresenta un’opzione strategica? (un’azienda può interrompere un progetto e fermarlo momentaneamente per finire altri progetti)
• Quale priorità assegnarle?

Prima di iniziare a fare lo sviluppo, bisogna chiedersi:

• Che cosa serve alla realizzazione del progetto industriale?
• Quali costi si prevedono?
• Quali sono le difficoltà legate alla sintesi, all’estrazione, all’accessibilità delle materie prime?
• Quali sono le difficoltà tecniche che la ricerca presenta?
• Che tipo di ricerca scientifica occorre condurre e quanto ampia?
• In quale particolare periodo sarà possibile dare inizio al progetto?
• L’azienda in questione possiede le necessarie risorse umane?

Processo di transizione dalla fase di ricerca alla fase di sviluppo

FASE di ricerca, ho selezionato delle molecole, ho trovato quindi molecole attive, do una valutazione e seleziono quelle attiva, quindi ho obiettivi strategici e obiettivi tattici. Quindi rispetto a quelle che potrebbero essere le molecole attive selezionate pianifico delle azioni e dei tempi di sviluppo, avanzo un progetto di sviluppo e infine passo a questa fase.

Azioni principali della fase di sviluppo non clinico

Azioni di carattere non biologico

• Sviluppo chimico: scaling-up del metodo di sintesi metodo di produzione industriale della sostanza attiva.
• Sviluppo analitico: caratterizzazione chimica-fisica metodi di riconoscimento e determinazione profilo analitico, specifiche e controlli.
• Sviluppo farmaceutico: formulazione metodo di produzione industriale della forma farmaceutica.

Fase dello sviluppo non clinico

Sviluppo chimico

Processo di scale-up

• Controlli anche online, molto rigorosi.
• Esigenza di una bassa probabilità di fallimento, dentro al termine fallimento ci sta l’opzione che la reazione non venga oppure con rese basse o non adeguate.
• Necessità di testare la robustezza del processo in laboratorio anche attraverso procedure di automazione.
• Minimizzazione delle operazioni costose e onerose anche in relazione ai tempi di realizzazione (il tempo è denaro!)
• Ricerca di passaggi sintetici che riducono al minimo le difficoltà.
• Interazione nei processi su scala (scale up/scale down): ricerca di vie sintetiche alternative, più brevi, con maggiori rese e riproducibili anche attraverso l’utilizzo di tecnologie alternative e uno stretto rapporto tra chimici di laboratorio e chimici di impianto pilota (chimici che lavorano in scale up).

Scale up e scale down si riferiscono alla scala di produzione, ossia la produzione su larga scala è scale up, mentre quella su piccola scala è scale down.

• Analisi dei quantitativi di sostanza da utilizzare (materiale di partenza), smaltire e riciclare in relazione alla scala (fino a tonnellate) con valutazione della possibilità di ricorrere alla green chemistry.
• Sicurezza, chiarezza e ordine nelle operazioni richieste per il processo anche in relazione alle problematiche potenziali (es. polimorfismo/requisiti di purezza).

Il polimorfismo è il fenomeno che descrive la struttura che il solido assume alternativamente; in questo contesto è da considerare come qualcosa che potrebbe intaccare le prove biologiche. Negli studi si è visto che una stessa molecola può assumere diverse strutture cristalline; ad esempio, successe che una stessa molecola fu iniettata come sospensione, di conseguenza si ebbe una diversa forma di struttura cristallina e quindi il risultato fu differente da quello che ci si aspettava dal brevetto. Questo vale per la piccola scala, per cui è una problematica molto grande se pensiamo di lavorare su larga scala.

Se nella fase di scale up sono necessarie modifiche del processo di sintesi dovrà essere dimostrata, attraverso studi di qualifica tossicologica delle nuove impurezze, la bioequivalenza tra i prodotti ottenuti con la prima e la seconda procedura sintetica. In questo modo si può risolvere il problema del polimorfismo: questo punto non è quindi assolutamente secondario.

I processi di produzione su larga scala sono aggiornati anche al termine delle fasi cliniche 1 e 2 (più raro al termine della 3 perché dopo questa fase si rimane in attesa dell’approvazione). Se escono fuori prodotti indesiderati aggiuntivi è necessario resintetizzare il prodotto, eseguire nuovamente le prove tossicologiche e di stabilità e richiedere l’approvazione.

Lo scale-up di un processo consiste in tutte le considerazioni e le azioni necessarie per riprodurre i dati di laboratorio a livello industriale e rappresenta la metodologia di sviluppo di un processo chimico. I motivi per cui non è automatico replicare i dati di laboratorio a livello industriale sono i seguenti: i reagenti hanno purezze diverse, i materiali delle apparecchiature sono diversi e ci sono dei fenomeni che dipendono dalle dimensioni, come il trasferimento di massa, di calore e il cambiamento della natura polimorfa, del tipo e delle dimensioni dei cristalli ottenuti.

Comunque è possibile individuare processi dove i problemi nello scale-up sono più significativi e sono i seguenti: reazioni esotermiche ed endotermiche; reazioni dove ci sono trasferimenti di massa (reazioni gas liquido, liquido-liquido, gas-liquido, solido-gas o liquido-solido); reazioni dove si devono ottenere dei solidi.

Ruolo centrale dell’analisi farmaceutica nei procedimenti di sviluppo progettuale

• Caratterizzazione chimico-fisica sostanza attiva
• Metodo di riconoscimento-determinazione sostanza attiva
• Specifiche analitiche materiali di processo