Progettazione e sviluppo del farmaco

Progettazione e sviluppo del farmaco

Le fasi della ricerca e sviluppo farmaceutica

La ricerca di base è un qualcosa di preliminare, facciamo riferimento a qualcosa su cui riusciamo a costruire tutta una serie di conoscenze; alla conoscenza di base dobbiamo dare seguito ad un’applicazione e vedere dei risultati tangibili. Nel mondo farmaceutico può essere preso in considerazione in diversi aspetti, dobbiamo considerare da vicino quello che riesce ad unire mondi diversi che contribuiscono ad un unico scopo.

Chi fa ricerca di base nel mondo farmaceutico? Potenzialmente l’industria ha tutte le capacità per farlo, fino a pochi decenni fa il discorso era in questa direzione, a noi in realtà interessa considerare che alcune cose di base potevano essere fatte da qualcun altro instaurando collaborazioni con qualcun altro di esterno. L’industria ha deciso che la ricerca di base poteva essere fatta da qualcosa di diverso che era l’industria, con più snellezza e senza una certa burocrazia dell’industria e le cose potevano andare meglio.

Nella ricerca di base abbiamo nuove conoscenze che poi dobbiamo aumentare e arrivare all’applicazione, della quale troviamo riscontro nella vita quotidiana. Posso utilizzare il brevetto per esempio, che era prerogativa del mondo industriale e che aveva mezzi per finanziare il deposito anche a livello globale. Sono sempre più frequenti inscenare delle strutture ad hoc che applicano ricerca applicata e sviluppo.

Conseguente alla fase di ricerca esiste la fase di sviluppo in cui è evidenziato il fatto che ci siano 3 fasi principali (fase I, II e III), precedute da sviluppo preclinico e sviluppo non clinico. Lo sviluppo pre-clinico è lo studio sufficiente per chiedere l’autorizzazione per poter fare la sperimentazione umana e quindi iniziare gli studi clinici, ma in ogni caso io non interrompo gli studi non clinici perché ho ricevuto l’autorizzazione sì, però ci sono anche altre azioni da portare avanti che sono riconducibili agli studi non clinici che io devo continuare. Esiste anche una fase IV che è l’autorizzazione alla messa in commercio.

Quello che però dobbiamo considerare fin da subito riguardo alla ricerca è che io dalla ricerca di base acquisisco nuove conoscenze a 360°, alle quali devo dar seguito e così direziono la mia ricerca. Infatti, successivo a queste, ho tante idee su possibili applicazioni terapeutiche. Successivamente faccio una valutazione e seleziono delle idee, fino a ridurre le possibilità, decido dove focalizzare la mia attenzione e investire su questo, quindi decido un programma di ricerca “drug design”. Quindi esplorazione chimica e farmacologica.

Abbiamo tutta una serie di studi preclinici condotti sugli animali (sono studi per quanto riguarda la caratterizzazione chimica e fisica, studi analitici, studi di stabilità, farmacologia, farmacocinetica, tossicologia, farmaceutica, formulazione e metabolismo) e poi solo nella fase clinica vado sull’uomo (per poterlo fare devo avere l’approvazione del comitato etico, di queste prove esistono varie fasi, fase I: volontari sani, fase II: primi studi controllati su pazienti, fase III: prove cliniche allargate), queste prove durano dagli 8-12 anni ai 14-15 in confronto a 20 anni che è la durata di un brevetto. Il brevetto parte dallo studio preclinico appena dopo la scoperta.

Caratteristiche del mercato farmaceutico

• Prezzi fissati d’autorità, inesistenza della relazione domanda/offerta: non posso fare pubblicità, fare degli sconti su questo farmaco, io rispetto alla possibilità di una pubblicità diretta con l’utente non posso farlo.
• Se noi consideriamo altre tipologie di farmaci hanno uno scenario differente, cioè nel momento in cui parliamo di farmaci senza obbligo di prescrizione (farmaci etici) è una cosa diversa, però quando parliamo di farmaci prescritti dal medico dobbiamo far riferimento a qualcosa che ha portato ad uno studio enorme e dei quali non posso far pubblicità. È un circuito differente, viene un informatore scientifico, esponendo il prodotto al medico.
• Anche per quanto riguarda altri operatori sanitari il discorso è similare, cioè se io vado in farmacia, la pubblicità può essere fatta solo al farmacista attraverso delle riviste che arrivano lì e non al singolo.
• Requisiti di qualità dei prodotti stabiliti per leggi: in un mercato farmaceutico questo c’è quasi da sempre, è una cosa inderogabile e l’assenza svolta nell’impossibilità di vendere un prodotto.
• Capacità di competizione strettamente connessa con la capacità di innovazione: investire tanto in programmi di ricerca ad alto rischio, significa che ho anche un’altissima probabilità di fallimento, quindi devo tenere in considerazione anche che l’industria farmaceutica deve avere dei progetti anche a basso rischio così ho un mercato un po’ più sicuro, quindi un mercato più equilibrato per quell’azienda.
• Ruolo centrale della ricerca nelle strategie d’impresa: l’industria deve valutare tutto ciò che costituisce lo scenario in quel momento e nel tempo. Dobbiamo tenere in considerazione anche il costo di un nuovo farmaco, il trend è che i costi sono enormi e aumentati nel corso degli anni, vengono calcolati come costi medi che comprendono anche i fallimenti.

Ultima cosa fondamentale per comprendere in che scenario ci stiamo muovendo è quello che riguarda i tempi, negli anni ’60 in media ci si impiega un tempo di 8 anni per portare in commercio un farmaco, ma con l’aumentare dei decenni i tempi si allungano, in realtà per la fase pre-clinica vi è un raddoppio dei tempi, per quella clinica più di un raddoppio e invece la fase di approvazione è diminuita. Il ché svolge in qualcosa di pratico: negli anni ’60 c’erano a disposizione meno mezzi di studio, però mano a mano che si sono verificati degli imprevisti come gli effetti collaterali della Talidomide si sono adottate delle precauzioni differenti.

C’è in realtà una costanza rispetto ai tempi di approvazione, qui c’è una giustificazione ovvero nel momento in cui noi abbiamo nelle mani delle molecole innovative non possiamo permetterci per approvare un farmaco di avere tempi molto lunghi, perché l’aspettativa delle persone non ce lo permette. Quindi si è stabilito che i tempi di approvazione richiedano circa 6 mesi, progressivamente si è avuto sempre un certo rispetto di questi tempi.

Sul mercato arriva un composto con circa 10000 screenati (composti che hanno richiesto un lavoro notevole per essere studiati, progettati e inseriti in vari ambiti di ricerca). La ricerca che si faceva un tempo era una ricerca che iniziava da ragionamenti chimici ma non dava un quadro abbastanza completo tale da permettermi di muovermi anche in direzioni differenti, quindi si è cominciato a fare un discorso particolare, non solo partendo da aspetti chimici ma anche da aspetti biologici.

Si è messa al centro la biologia molecolare, attraverso la quale:

• Sono in grado di individuare e caratterizzare nuove molecole endogene critiche in un processo patologico.
• Se ho informazioni ovviamente rispetto al bersaglio biologico ragiono un po’ meglio rispetto a prima, quindi cerco di progettare nuovi farmaci sulla base non solo di concetti chimici ma anche biologici, il risultato finale è stata la scoperta di molte classi di farmaci agenti secondo meccanismi farmacologici nuovi.
• Ho la possibilità di scoperta della struttura chimica del DNA e messa a punto di nuove tecniche dell’ingegneria genetica. Ho la possibilità di produrre molecole endogene o loro analoghi di valore farmacologico (farmaci biotecnologici) o la possibilità di indurre o modulare direttamente nell’organismo l’espressione di proteine critiche in processi patologici (terapia genica).

Indipendentemente dal tipo di approccio utilizzato, le strategie terapeutiche hanno come obbiettivo comune la modificazione di meccanismi biochimici regolati da proteine endogene.

Esistono varie tipologie di farmaci:

• Farmaci sintetici che possono inibire o potenziarne o modificare l’attività di proteine endogene;
• Farmaci biotecnologici che possono produrre e somministrare in forma naturale modificata una proteina endogena,
• Terapia genica: può indurre l’espressione direttamente nell’organismo della proteina endogena
• Oligonucleotidi: modulare l’espressione direttamente nell’organismo.

Rational drug design process

Per progettare delle molecole di che informazioni ho bisogno della proteina? Queste informazioni se io ho un obiettivo finale preciso di trovare un nuovo principio attivo che consenta attraverso l’interazione di attenuare o eliminare la patologia, significa che io non mi devo limitare a sapere che proteina è ma devo conoscere la sequenza amminoacidica, la struttura tridimensionale e in più individuare gli aminoacidi coinvolti nell’interazione. Per far questo io devo avere a disposizione dei dati che convergono nella struttura tridimensionale della proteina. Posso partire dalla molecola in assenza di informazioni del bersaglio, però posso partire anche dal bersaglio se ho le informazioni giuste, quindi effettuo una cristallografia a raggi X, un qualcosa di ben fotografato e la fotografia dovrebbe essere formata da un qualcosa che ci fa vedere gli aa coinvolti e quelli che danno interazione con aa complementari.

Se abbiamo queste informazioni, abbiamo una semplificazione poiché con l’ausilio di sistemi computerizzati posso simulare delle possibili molecole. Ovviamente non sempre ho la struttura però anche se ho delle conoscenze limitate va bene uguale. Posso quindi progettare le molecole che si legano alla proteina, quindi le sintetizzo, faccio lo screen farmacologico, in vitro, un NMR, seleziono le molecole attive e poi chiaramente torno all’inizio cercando di studiare come le molecole interagiscono. E se sono fortunato posso anche trovare molecole differenti che possono interagire con lo stesso bersaglio, perché una classe per varie ragioni può essere scartata e quindi subentra l’altra.

Principali obiettivi della ricerca attuale nel campo della tecnologia farmaceutica

Vie di somministrazione:

• Parenterale: diminuzione delle reazioni immunologiche, stabilità dei principi attivi nel sangue, targeting intracellulare.
• Orale: protezione dagli attacchi enzimatici, transito attribuito alla barriera intestinale.
• Dermica, nasale, polmonare: somministrazione di grosse molecole, indutt. Permeabilità non irritanti.

Tecnologie:

• Rilascio controllato: polimeri degradabili in tempi prefissati e non immunogenici
• Targeting al sito d’azione: transito membrane con carriers efficienti e non immunologici.

Le industrie farmaceutiche si impongono tanti quesiti fondamentali alla decisione da prendere. Prima di passare alla fase di sviluppo, ci si pongono dei quesiti: la molecola sottoposta agli studi preliminari:

• Rappresenta un progresso dal punto di vista scientifico? Cioè se io ho la possibilità attraverso questa nuova molecola di dare un contributo superiore rispetto a quel momento.
• In che misura contribuisce a curare la malattia?
• Rappresenta un miglioramento in termini di efficacia e di sicurezza rispetto ai principi attivi presenti nelle specialità medicinali esistenti? Il farmaco quindi è sicuro? Se io lo vado a testare su modelli sempre più crescenti (animali...), mi può dare problematiche? È efficace rispetto alla cura? Fa? In che modo? Se il miglioramento è netto ho un’alta probabilità che la molecola può entrare in commercio?
• Per il farmaco eventualmente realizzato con la molecola in esame si prevede una quota di mercato abbastanza ampia da giustificare l’investimento e alla fine di quale periodo? Che ritorno economico potrei prevedere di avere?
• Quale quota di mercato potrebbe assorbire questo prodotto?
• Dal momento che il numero dei progetti che un’azienda può portare avanti simultaneamente è limitato, questa molecola rappresenta un’opzione strategica?
• Quale priorità assegnarle? Posso anche portare avanti questo studio, ma diventerebbe prioritario? Quindi impiegare quasi tutte le risorse economiche?

Ci sono anche altri interrogativi prima della fase di sviluppo, ammesso che tutti gli interrogativi sopra portino ad un risultato.

• Che corsa serve alla realizzazione del progetto industriale?
• Quali sono le difficoltà legate alla sintesi chimica, all’estrazione, all’accessibilità delle materie prime?
• Quali costi si prevedono?
• Che tipo di ricerca scientifica occorre condurre e quanto ampia?
• Quali sono le difficoltà tecniche che la ricerca presenta?
• Quanto costerà?
• L’azienda in questione possiede le necessarie risorse umane e finanziarie ed è in grado di sfruttarle adeguatamente?
• In quale particolare periodo sarà possibile dare inizio al progetto?

Sono tanti quesiti e può capitare che a molti si risponda in maniera positiva ma basta poco per mettere da parte il progetto di ricerca, se non ci sono abbastanza margini bisogna che accantoni l’idea, anche se ha tanti aspetti positivi, prima di procedere alla fase di sviluppo.

Processo di transizione dalla fase di ricerca alla fase di sviluppo

Fase di ricerca, ho selezionato delle molecole, ho trovato quindi molecole attive, do una valutazione e seleziono quelle attive, quindi ho obbiettivi strategici e obbiettivi tattici. Quindi rispetto a quelle che potrebbero essere le molecole attive selezionate pianifico delle azioni e dei tempi di sviluppo, avanzo un progetto di sviluppo e infine passo a questa fase.

Azioni principali della fase di sviluppo non-clinico

Azioni di carattere non biologico

Ammesso che possano essere messe in atto queste azioni, le azioni principali della fase di sviluppo non clinico: azioni di carattere non biologico.

• Sviluppo chimico scaling-up del metodo di sintesi metodo di produzione industriale della sostanza attiva.
• Sviluppo analitico caratterizzazione chimica-fisica metodi di riconoscimento e determinazione profilo analitico, specifiche e controlli.
• Sviluppo farmaceutico formulazione metodo di produzione industriale della forma farmaceutica.

Il processo di scale-up

Devo produrre una sintesi che sia riprodotta su larghissima scala:

• Controlli anche online, molto rigorosi.
• Esigenza di una bassa probabilità di fallimento, dentro al termine fallimento ci sta l’opzione che la reazione non venga oppure con rese basse o non adeguate.
• Necessità di testare la robustezza del processo in laboratorio anche attraverso procedure di automazione.
• Minimizzazione delle operazioni costose e onerose anche in relazione ai tempi di realizzazione.
• Ricerca di passaggi sintetici che riducono al minimo le difficoltà.
• Interazione nei processi su scala (scale up/scale down): ricerca di vie sintetiche alternative, più brevi, con maggiori rese e riproducibili anche attraverso l’utilizzo di tecnologie alternative e uno stretto rapporto tra chimici di laboratorio e chimici di impianto pilota (chimici che lavorano in scale up).
• Analisi dei quantitativi di sostanza da utilizzare (materiale di partenza), smaltire e riciclare in relazione alla scala (fino a tonnellate) con valutazione della possibilità di ricorrere alla green chemistry.
• Sicurezza, chiarezza e ordine nelle operazioni richieste per il processo anche in relazione alle problematiche potenziali (es. polimorfismo/requisiti di purezza).
• Se nella fase di scale up sono necessarie modifiche del processo di sintesi dovrà essere dimostrata, attraverso studi di qualifica tossicologica delle nuove impurezze, la bioequivalenza tra i prodotti ottenuti con la prima e la seconda procedura sintetica.
• I processi di produzione su larga scala sono aggiornati anche al termine delle fasi cliniche 1 e 2 (più raro al termine della 3 perché dopo questa fase si rimane in attesa dell’approvazione). Se escono fuori prodotti indesiderati aggiuntivi è necessario resintetizzare il prodotto, eseguire nuovamente le prove tossicologiche e di stabilità e richiedere l’approvazione.

Che cos’è lo scale up?

Lo scale-up di un processo consiste in tutte le considerazioni e le azioni necessarie per riprodurre i dati di laboratorio a livello industriale e rappresenta la metodologia di sviluppo di un processo chimico. I motivi, per cui non è automatico replicare i dati di laboratorio a livello industriale, sono i seguenti: i reagenti hanno purezze diverse, i materiali delle apparecchiature sono diversi e ci sono dei fenomeni che dipendono dalle dimensioni, come il trasferimento di massa, di calore e il cambiamento della natura polimorfa, del tipo e delle dimensioni dei cristalli ottenuti. Comunque è più possibile individuare processi dove i problemi nello scale-up sono significativi e sono i seguenti: reazioni esotermiche ed endotermiche; reazioni dove ci sono trasferimenti di massa (reazioni gas liquido, liquido-liquido, gas-liquido, solido-gas o liquido-solido); reazioni dove si devono ottenere dei solidi.

Le fasi di un processo di scale-up sono le seguenti:

• Prove in bench scale (laboratorio) in quantità di g/h;
• Prove in impianto pilota in quantità di kg/h, ma solo per il reattore e per tutte le singole apparecchiature, dove si trattano solidi (cristallizzatori, filtri, essiccatori, mulini);
• Prove in impianto di mock-up (impianto simulato) dove non avviene nessuna reazione e che in genere è realizzato in grandi dimensioni.