Principi di patologia e fisiopatologia - 303 pagine

ULTRASTRUTTURALE:

• LESIONE REVERSIBILE: perdita specializzazioni membrana (microvilli), membrana integra, buchettini rappresentano

le vescicole derivate dal traffico bloccato (causa carenza ATP).

• NECROSI: cellula con cromatina impaccata, mitocondri rigonfiati, con creste distrutte, manca membrana

plasmatica.

ISTOLOGICO/MICROSCOPICO:

• LESIONE REVERSIBILE: Cellule più colorate o più chiare (presenza vescicolette).

• NECROSI: perdita della colorabilità del nucleo (evento tardivo, 24 h nonostante la necrosi sia partita a 6 h),

modificazioni colorabilità citosol (dipende dai tessuti).

MACROSCOPICO:

Le distinzioni tra i tipi di necrosi non sono definite dalla causa, ma dalla risposta (dipende dalle caratteristiche del tessuto).

NECROSI COAGULATIVA

area chiara (infarto bianco), a forma di triangolo (morte del territorio vascolare di un vaso).

La denaturazione delle proteine porta a rigonfiamento della cellula, all’aumento delle dimensioni e della spremitura di

sangue → evento coagulativo.

Caratterizzata da preservazione della struttura architettonica per un certo tempo.

Istologico (immagine a dx):

• Porzione sinistra (organo intatto): visibili tubuli con nuclei ben colorati, molto sangue tra i tubuli, glomerulo.

• Porzione destra (organo necrotico): visibili tubuli senza nuclei, molto sangue.

NECROSI COLLIQUATIVA

Alcuni organi invece presentano eventi necrotici caratterizzati da immediato disfacimento.

Area più giallastra, no differenza tra materia bianca e grigia, è visibile un coagulo.

Infarto complicato da emorragie e rammollimento= colliquazione.

NECROSI CASEOSA

Aspetto simil formaggio.

Legata alla causa, eziologia.

Nell’immagine un polmone:

Ammasso di materiale biancastro, ricco di lipidi particolarmente complessi, come le cere.

Prodotto dell’infezione dal micobatterio tubercolosis.

AREA DI MORTE:

non tutta è dovuta a necrosi, ma anche da apoptosi e necrosi programmata (la necrosi non programmata ha il ruolo

predominante).

• Apoptosi distinguibile per presenza corpi apoptotici, con cromatina compatta (masserelle di ematossilina).

• Necrosi programmata non distinguibile da quella non programmata.

MECCANISMI DI DANNO CELLULARE

• La risposta cellulare dipende dal TIPO di DANNO, dalla DURATA e dalla sua GRAVITÀ.

Spesso più di un evento, anche correlati.

• Le conseguenze del danno dipendono dal TIPO di CELLULA danneggiata, dal suo STATO e dalla CAPACITÀ di

ADATTAMENTO.

• Il danno cellulare è risultato di VARI MECCANISMI biochimici che agiscono su NUMEROSE COMPONENTI CELLULARI

essenziali.

• Qualsiasi stimolo è in grado di innescare PIÙ MECCANISMI.

MECCANISMI DI DANNO CELLULARE IRREVERSIBILE :

In alcuni casi è difficile identificare la via prioritaria:

• DEFICIT ENERGETICO (ATP):

effetti multipli a valle.

• DANNO MITOCONDRIALE:

perdita (rilascio (?)) di proteine pro-apoptotiche

• ENTRATA MASSIVA DI CALCIO:

aumento permeabilità mitocondriale e attivazione di enzimi cellulari.

o Dall’esterno.

o Rilasciato da depositi interni.

• AUMENTO RADICALI LIBERI DELL’OSSIGENO:

danni a lipidi, proteine, DNA.

• DANNI MEMBRANA:

perdita e digestione di componenti cellulari.

o Dall’esterno.

o Dall’interno.

• DANNO COMPONENTI CELLULARI (proteine, DNA):

attivazione di proteine pro-apoptotiche.

DANNO MITOCONDRIALE:

Spesso causato da DISREGOLAZIONI DELL’OMEOSTASI (disregolazione calcio), STRESS OSSIDATIVO, PEROSSIDAZIONE

LIPIDICA.

Causa:

• DEFICIT ENERGETICO (catena respiratoria funzionante, ma non rilascio ATP per la cellula).

• GENERAZIONE DI SPECIE RADICALICHE DELL’OSSIGENO (catena respiratoria funzionante, ma riduzione incompleta):

radicale superossido, acqua perossido di idrogeno, radicale idrossilico.

• APERTURA CANALE TRANSIZIONE PERMEABILITÀ MITOCONDRIALE → indice perdita funzionalità mitocondriale →

incapacità di generare ATP → aumento specie radicaliche → necrosi.

• RILASCIO CITOCROMO C E ALTRE PROTEINE PRO-APOPTOTICHE → apoptosi (può anche permettere morte

programmata, dipende da tempo e numero mitocondri coinvolti).

DEFICIT ENERGETICO:

Possibili cause che riducono capacità di produrre ATP:

• Arresto flusso sangue ossigenato (ischemia): diminuzione glucosio disponibile e ossigeno.

Riduzione dipende dal tessuto e dalla sua necessità di ossigeno.

Conseguenze diminuzione ATP alle cellule:

• Modificazioni metaboliche: es. aumento glicolisi anaerobia → diminuzione glucosio e aumento acido lattico

(generalmente viene portato via dal circolo, ma se non succede si accumula) → diminuzione pH → effetti vari, tra

cui addensamento cromatina.

• Blocca funzioni che richiedono ATP (sintesi proteica) → deposizione lipidi.

• + +

Pompa Na /K e SERCA → aumento entrata calcio, acqua, sodio e uscita potassio → rigonfiamento RE, cellula,

perdita microvilli e formazione estroflessioni di membrana (blebs).

AUMENTO RADICALI LIBERI DELL’OSSIGENO :

Generalmente le cellule utilizzano enzimi antiossidanti per rimuovere i radicali liberi:

• 2-

SOD: che trasforma •O in H O .

2 2

• GLUTATIONE PEROSSIDASI: converte •OH in H O e in H O.

2 2 2

• CATALASI IN PEROSSISOMI: converte H O in H O e O .

2 2 2 2

Se non funzionano, i radicali aumentano → attacco su tutti i componenti cellulari:

• LIPIDI: frammentazione lipidi, genera derivati come MDA o HNE (molto reattive, formano adotti in modo non

enzimatico, che si attaccano soprattutto su proteine, possono diffondere dalla cellula, nel plasma e reagire con

proteine plasmatiche es. albumina (normalmente ricca di MDA)), distruzione di membrana plasmatica e organelli.

• PROTEINE: Inducono ossidazione o carbonilazione delle proteine: non funzionanti, ripiegamento scorretto e

difficoltoso riconoscimento dalla ubiquitina ligasi → accumulo.

• DNA: ossidazione → rotture, mutazioni (formazione ossiguanosina, misurata nelle urine, indicazione esposizione

allo stress ossidativo).

Inoltre stress nitrosativo: no O come accettore, ma •NO (è già un radicale) → forma perossinitriti (non è la stessa cosa).

2

PERDITA DELL’OMEOSTASI DEL CALCIO :

ENTRATA:

• DALL’ESTERNO.

• DA DEPOSITI INTERNI (RE e mitocondri): per rilascio passivo, a causa di una carenza di continuo ripompaggio nei

depositi (anche a causa del deficit di energia).

Mitocondrio che era diventato serbatoio di emergenza del calcio, può rilasciarlo nel citosol (ma l’eccesso elevato di calcio

nel mitocondrio provoca il suo disfacimento).

L’aumento di calcio citosolico, ha conseguenze su diverse vie:

• ATTIVAZIONE ENZIMI CELLULARI:

o FOSFOLIPASI: attaccano fosfolipidi di membrana a vari livelli → iso-fosfolipidi (manca acile, rende

membrana instabile, buchi in membrana → danno) o liberano fosfatidilinositolo. Importante fosfolipasi a2.

o PROTEASI CITOSOLICHE: diversamente sensibili (μM o mM), lavorano a pH neutro (un’acidosi da deficit

ATP, protegge dall’attivazione delle proteasi).

Distruzione di membrane e proteine del citoscheletro (fragilità membrana), altri substrati.

o ENDONUCLEASI: frammento DNA.

o CALCIO ATPasi: consumano il poco ATP rimasto.

• AUMENTO TRANSIZIONE PERMEABILITÀ MITOCONDRIALE.

DANNI MEMBRANA:

• DANNO ESTERNO: agenti lesivi specifici (tossine-esotossine batteriche (buchi anche di enormi dimensioni),

emolisine (enzimi, da virus e alcuni ceppi batterici, che emolisano il globulo rosso), MAC (complesso di attacco alla

membrana (multiproteico, che si forma al termine della attivazione della cascata del complemento), che entra in

membrana e forma un poro.

Non bastano pochi pori per distruggere la cellula (attivazione strategie per estrudere la regione).

• DANNO INTERNO:

o PERDITA FOSFOLIPIDI, a causa di:

▪ Perossidazione lipidica da ROS.

▪ Diminuzione sintesi e acilazione, per diminuzione ATP, per disfunzione mitocondriale.

▪ Aumento degradazione, per attivazione fosfolipasi, per aumento calcio citosolico.

o DANNI AL CITOSCHELETRO: a causa di attivazione proteasi, per aumento calcio citosolico.

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APOPTOSI

Attuata attraverso vie di segnalazione specifiche, ad attivazione rapida, contribuisce anche in parte all’espressione genica.

Per l’attivazione del tipo di morte non sono necessarie né la trascrizione, né la sintesi proteica, attive.

Organello importante nell’apoptosi è il MITOCONDRIO: cellule che ne sono prive diventano resistenti a gran parte degli

stimoli apoptogenici.

Alcune modalità di stimolazione invece agiscono in maniera indipendente dai mitocondri.

La fine dell’attività cellulare viene raggiunta attraverso processi che morfologicamente esitano in un COLLASSO della cellula

e FRAMMENTAZIONE.

Il contenuto viene mantenuto all’interno della cellula → CORPI APOPTOTICI che vengono rimossi rapidamente da

parte di FAGOCITI (sia granulociti che macrofagi, hanno capacità di fagocitare) o anche da altre cellule che non sono

professionisti.

→ Evita conseguenze come la risposta infiammatoria.

Colpisce le cellule in maniera ASINCRONA (apoptosi ≡ caduta foglie, non avviene contemporaneamente la caduta di tutte

le foglie):

Sporadicità e mancanza di sincronia dell’apoptosi delle cellule (evento disseminato nella popolazione cellulare),

permette la rimozione dei detriti (tempo e possibilità).

Caratteristica che esclude l’infiammazione.

Può esitare in NECROSI (SECONDARIA):

Se non avviene la rimozione dei corpi apoptotici entro un certo tempo, queste particelle instabili (+ deficit

energetico), finiscono per dissolversi → da INFIAMMAZIONE.

Infatti l’evento apoptotico in generale non esclude la risposta infiammatoria.

Può essere un EVENTO:

• FISIOLOGICO: organogenesi, cessata stimolazione ormonale, omeostasi tissutale, tolleranza immunitaria.

Ruolo importante nella morfogenesi dello sviluppo embrionale (es. formazione dita separate, riassorbimento

tessuto interdigitale, anche archi branchiali).

Anche nell’involuzione fisiologica di alcuni organi: es. timo, ben sviluppato nel bambino, ma nell’adulto va incontro

ad atrofia (apoptosi, senza proliferazione).

Legata ad omeostasi del tessuto (rimpiazzo cellule).

Assenza di un fattore di crescita (fisiologicamente in menopausa, termine allattamento (involuzione ghiandola

mammaria, ritorna normoplastico).

Tolleranza immunitaria (selezione nel tempo delle cellule immunitarie (?)).

• PATOLOGICO: può essere indotto da stimoli come:

o INFEZIONI VIRALI:

o DANNI AL DNA: radiazioni UV, agenti mutageni, lesioni non riparabili da enzi