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Prevenzione delle malattie. Prevenzione e terapia dell'infertilità

Appunti di Prevenzione delle malattie basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Ferrari dell’università degli Studi di Parma - Unipr, dell'Interfacoltà, Corso di laurea magistrale in biotecnologie mediche, veterinarie e farmaceutiche. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Prevenzione delle malattie docente Prof. B. Ferrari

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Poche ore dopo che è passata l’ondata dell’LH, l’ovocita si sveglia dal blocco meiotico in cui è rimasto per

decenni, completa le prime fasi della divisione meiotica e poi compie una straordinaria divisione cellulare:

quasi tutto il citoplasma viene dato ad una sola delle due cellule figlie (l’ovocita secondario) e pochissimo

all’altra (il globulo polare).

All’interno dell’ovocita secondario comincia subito la seconda divisione meiotica che, però, si arresta una

seconda volta in metafase.

NOTA: è stato scoperto che la ripresa della meiosi dipende da un fattore specifico, chiamato MPF, la cui

attivazione nell’ovocita primario richiede la presenza di progesterone.

Nel 1989 è stato invece scoperto che il secondo arresto della meiosi è provocato da un fattore citostatico

(CSF). IMP: l’ovocita secondario resta bloccato in metafase anche durante l’ovulazione e riprenderà

la meiosi solo se verrà fertilizzato.

Altri importanti cambiamenti della fase preovulatoria:

• Formazione delle vescicole corticali nella zona sottostante alla membrana cellulare

• Scomparsa dei prolungamenti citoplasmatici e delle giunzioni che mettevano in comunicazione

l’ovocita con le cellule della granulosa

• Considerevole aumento di volume del follicolo, il cui diametro passa da 6 a oltre 20 mm

NOTA: in questa fase dell’ovogenesi, il follicolo preovulatorio è chiamato anche follicolo terziario (o

follicolo di Graaf) ed il suo cumulo ooforo contiene un ovocita che ha un diametro di circa 100-150 μm.

L’OVULAZIONE

L’accrescimento che avviene durante la fase preovulatoia porta il follicolo a raggiungere le sue dimensioni

massime e provoca un rigonfiamento visibile sulla superficie dell’ovaio. La zona dove si forma questo

rigonfiamento diventa presto un’area avascolare, biancastra, nota come stigma ed in quel punto il follicolo

è separato dalla cavità peritoneale soltanto da uno strato molto sottile di cellule.

Un tempo si pensava che la rottura del follicolo fosse provocata dalla pressione del liquido follicolare,

successivamente si è visto che essa è dovuta all’azione diretta di enzimi litici come la plasmina e la

collagenasi.

L’ovocita, circondato da alcune cellule del cumulo ooforo, che formano attorno ad esso la cosiddetta corona

radiata, viene espulso lentamente dall’ovaio, assieme al fluido viscoso dell’antro.

In molte specie, compresa quella umana, la superficie dell’ovaio si apre direttamente sulla cavità peritoneale,

ma le fimbrie dell’ovidotto si trovano poco lontano e nel periodo dell’ovulazione si avvicinano sensibilmente

alle gonadi. Nella grande maggioranza dei casi, pertanto, esse riescono a catturare l’ovocita ed a spingerlo

dentro al padiglione della tuba.

Al momento dell’ovulazione non si rompe solo lo stigma, ma anche la membrana propria che separava la teca

dalla granulosa, e ciò produce la vascolarizzazione della granulosa, la penetrazione in essa di alcune cellule

della teca interna e la formazione di un coagulo al centro del follicolo ovulato.

In questo modo, il follicolo viene ad essere costituito da un nucleo di fibrina, circondato da cellule della

granulosa frammiste a cellule della teca interna e da uno strato esterno di cellule tecali fibrose.

Con questa struttura, esso inizia una nuova metamorfosi: la trasformazione in corpo luteo.

LA FASE LUTEINICA

Dopo l’ovulazione, il follicolo collassato si trasforma in corpo luteo, ghiandola endocrina la cui funzione

principale è quella di produrre progesterone e, in quantità minori, estrogeni (soprattutto estradiolo).

Il mantenimento del corpo luteo è sostenuto dall’LH: questa gonadotropina pertanto non è soltanto

luteinizzante ma anche luteotrofa, ossia non ha solo una funzione proliferativa ma anche nutritiva.

Nella specie umana, questa funzione trofica è esercitata anche dalla prolattina e dall’estradiolo.

esistono pertanto almeno tre ormoni che contribuiscono a mantenere in vita il corpo luteo

Nonostante la presenza di ormoni luteotrofici, però, se non avviene la fecondazione dell’uovo e l’impianto

dell’embrione in utero, il corpo luteo vive soltanto 14 giorni e poi degenera rapidamente.

Questa distruzione, la luteolisi, avviene con un collasso delle cellule luteiniche, ischemia e progressiva morte

cellulare ed è seguita dall’arresto della secrezione di progestinici.

La cicatrice che rimane ha un colore biancastro (corpus albicans) e viene riassorbita nello stroma dell’ovaio

nel giro di alcuni mesi.

La vera causa della luteolisi nella specie umana, è un vero e proprio meccanismo di autodistruzione intrinseco

al corpo luteo stesso, una specie di “bomba ad orologeria” che può essere disinnescata soltanto

dall’intervento di un ormone proveniente dall’utero e rilasciato dalle cellule del corion embrionale: la

gonadotropina corionica umana (hCG).

La funzione specifica di questa gonadotropina è quella di sopprimere il meccanismo di autodistruzione

permettendo così al corpo luteo di continuare a crescere ed a produrre progesterone ed estrogeni.

Questi ormoni hanno un effetto inibitore sia sull’ipotalamo che sull’ipofisi sopprimendo la secrezione di FSH

e di LH.

Anche se un piccolo numero di follicoli primari si forma ogni giorno e comincia la prima fase dell’ovogenesi,

il progesterone e gli estrogeni mantengono le concentrazioni di FSH e di LH al di sotto dei livelli minimi

necessari per passare alle fasi successive dell’ovogenesi, sopprimendo così del tutto l’ovulazione.

Se la fecondazione non avviene, invece, il corpo luteo si autodistrugge ed i livelli di estrogeni e di

progesterone precipitano, l’ipofisi non è più inibita e manda in circolo quantità crescenti di FSH e di LH fino a

raggiungere i livelli che permettono ai follicoli di compiere tutte le fasi dell’ovogenesi, dando origine così ad

un nuovo ciclo ovarico.

Schema delle interazioni a feedback positivo e negativo tra ipotalamo, ipofisi e ovaio durante la fase

follicolare

LA SPERMATOGENESI I TESTICOLI sono organi a struttura ghiandolare destinati a

produrre la componente corpuscolata (e principale) del

liquido seminale: gli spermatozoi

La loro funzione non è solo spermatogenetica, ma anche

steroidogenetica, rivestendo questi un ruolo chiave nella

sintesi di androgeni, ormoni predominanti nel

determinismo dei caratteri sessuali secondari

La spermatogenesi e la steroidogenesi sono tra loro

talmente collegate che possono essere trattate

unitariamente, tuttavia la produzione di spermatozoi ed

androgeni avviene in due zone diverse:

 

TUBULI SEMINIFERI SPERMATOZOI

 

COMPARTIMENTO INTERSTIZIALE ANDROGENI

Queste due diverse zone sono separate dalla parete del tubulo seminifero, una struttura che all’esame

istologico risulta essere formata da due strati di membrane basali contenenti fra loro una popolazione di

cosiddette cellule mioidi

La parete del tubulo seminifero rappresenta una consistente barriera cellulare fra l’interno e l’esterno del

tubulo.

Si è però visto che, oltre ad essa, esiste anche una seconda barriera che separa i fluidi delle due zone: la

cosiddetta barriera emato-testicolare

I fluidi che scorrono all’esterno dei tubuli, il sangue e la linfa, hanno infatti una composizione nettamente

diversa da quella del fluido che si trova nel lume dei tubuli stessi

Un tempo si riteneva che la barriera emato-testicolare fosse costituita dalla parete del tubulo seminifero.

Successivamente è stato scoperto che molti coloranti e sostanze marcate possono attraversare la parete ed

entrare nel tubulo, ma non riescono ad oltrepassare la seconda linea di sbarramento, che impedisce loro di

arrivare fino al lume del tubulo La vera barriera emato-testicolare è quindi una struttura

interna al tubulo.

Il microscopio elettronico ha dimostrato che essa è formata da

un sistema di giunzioni occludenti che unisce tra loro le cellule

del Sertoli, sia lungo l’asse che lungo la circonferenza del tubulo

Questo sistema di giunzioni è una caratteristica unica del tubulo

seminifero e lo suddivide in due compartimenti concentrici:

• COMPARTIMENTO BASALE (fra parete e sistema delle

giunzioni occludenti)

• COMPARTIMENTO ADLUMINALE (all’interno del tubulo)

La barriera emato-testicolare ha almeno due importanti

funzioni:

 SEPARARE LE CELLULE SPERMATICHE IN MITOSI DA QUELLE

IN MEIOSI assicurando che la meiosi e lo sviluppo successivo

avvengano in un ambiente distinto ed altamente contollato

 IMPEDIRE CHE LE PROTEINE SPECIFICHE DEGLI SPERMATOZOI ENTRINO NEL CIRCOLO SANGUIGNO

dove potrebbero scatenare una risposta immunitaria) e che ANTICORPI CONTRO GLI SPERMATOZOI

ENTRINO NEL LUME DEL TUBULO (dove potrebbero indurre un danno con meccanismo

autoimmunitario)

NB: a volte la protezione immunologica fornita dalla barriera delle giunzioni occludenti viene

danneggiata e ciò può portare a sterilità autoimmunitaria

Ricapitolando, il testicolo è suddiviso in tre compartimenti distinti: COMPARTIMENTO INTERSTIZIALE ,

all’esterno dei tubuli seminiferi e COMPARTIMENTO BASALE e COMRTIMENTO ADLUMINALE, all’interno dei

tubuli seminiferi.

SPERMATOGENESI

La spermatogenesi è la trasformazione degli spermatogoni in spermatozoi.

Avviene in tre fasi successive, separate sia nel tempo che nello spazio:

 PROLIFERAZIONE DEGLI SPERMATOGONI

 MEIOSI

 SPERMIOGENESI

PRIMA FASE: PROLIFERAZIONE DEGLI SPERMATOGONI

Durante il terzo mese di sviluppo intrauterino, le cellule germinali primordiali si trasformano in spermatogoni

e poi non si dividono più fino alla pubertà. Le cause di questo blocco (in interfase) del ciclo cellulare sono

sconosciute. Altrettanto sconosciuto è il segnale che alla pubertà fa riprendere le mitosi.

Alla pubertà, gli spermatogoni primitivi riacquistano la capacità di proliferare, trasformandosi in

spermatogoni di tipo A. Questi sono anche conosciuti con il nome di spermatogoni di tipo Ad (d=dark, scuro),

colore dovuto alle caratteristiche della cromatina, omogenea ed intensamente colorata.

Questa trasformazione non è ancora l’inizio della spermatogenesi, ma rappresenta soltanto il “risveglio” della

capacità proliferativa. L’inizio effettivo della spermatogenesi è riconoscibile morfologicamente dal fatto che

gli spermatogoni A scuri si trasformano in spermatogoni di tipo A1, conosciuti anche come spermatogoni di

tipo Ap (p=pale, chiaro), colore dovuto anche stavolta alla disposizione della cromatina, finemente granulare

e poco colorata.

Una volta iniziata, la spermatogenesi procede con una sequenza fissa di divisioni cellulari, il cui numero e la

cui durata sono caratteristiche fisse di ciascuna specie

Nell’uomo questa fase ha una durata complessiva di 16 giorni. Ogni spermatogone di tipo A1 si divide 6 volte,

producendo un clone di cellule in cui ciascuna generazione ha caratteristiche morfologiche particolari che ne

rendono possibile l’identificazione con nomi diversi

Con l’ultima divisione mitotica si ottengono gli

spermatociti primari (o di primo ordine), che entrano

in meiosi e cominciano così la seconda fase della

spermatogenesi.

In teoria, ogni spermatogone di tipo A1 dovrebbe dare

origine, con 6 mitosi, ad un clone di 64 cellule, ma in

realtà alcune di esse muoiono “durante il cammino” ed

il numero effettivo dei componenti di un clone è quasi

sempre inferiore al numero massimo

Alcuni studi sperimentali indicano inoltre che un certo

numero di spermatogoni A4 ritorna al tipo A1,

fungendo così da sorgente accessoria di cellule

staminali (la sorgente principale è infatti rappresentata, ricordiamolo, dagli spermatogoni di tipo A).

IMP: La prima fase della spermatogenesi avviene interamente all’interno del compartimento basale del tubo

seminifero

SECONDA FASE: LA MEIOSI

Gli spermatociti primari non si dividono più per mitosi, ma entrano in meiosi. Questi, abbandonano il

compartimento basale del tubulo seminifero, rompendo transitoriamente le giunzioni occludenti fra le

cellule del Sertoli e migrano nel compartimento adluminale.

in questo nuovo ambiente, cominciano la prima profase meiotica, durante la quale avviene la ricombinazione

dei geni fra le coppie di cromosomi omologhi acquisisendo diversità genetica ed iniziando a sintetizzare

proteine che, se fossero introdotte nel sangue, potrebbero scatenare una risposta immunitaria

Gli spermatociti primari in questa fase sono molto vulnerabili ed è in questo periodo che avviene il maggior

numero di degenerazioni.

PRIMA DIVISIONE MEIOTICA (MITOSI RIDUZIONALE) La durata media della

1 spermatocita primario diploide da’ origine a 2 spermatociti meiosi è una costante:

secondari aploidi, detti anche prespermatidi , con corredo nell’uomo è di 24

cromosomico 22 x oppure 22 y giorni

SECONDA DIVISIONE MEIOTICA (mitosi equazionale)

 ogni spermatocita secondario da’ origine a 2 spermatidi In ogni clone di cellule derivate da

uno spermatogone intermedio, i

nuclei si dividono completamente ad

ogni divisione mitotica e meiotica, ma

non i citoplasmi. In questo modo le

membrane cellulari rimangono

attaccate in vari punti, formando dei

ponti che uniscono diverse cellule tra

loro.

Queste connessioni persisteranno

anche nella fase successiva della

spermiogenesi, fino a quando le

cellule verranno rilasciate nel lume

dei tubuli come spermatozoi liberi.

TERZA FASE: LA SPERMIOGENESI

Spermatogoni, spermatociti e spermatidi sono cellule di forma più o meno rotonda, ma quando la meiosi è

finita avviene un completo rimodellamento cellulare che dà agli spermatidi una forma estremamente

affusolata e li trasforma in spermatozoi. Questa straordinaria metamorfosi, la spermiogenesi, ha una durata

costante (nell’uomo: 24 giorni) e cambia l’organizzazione di tutte le parti della cellula, sia nel nucleo che nel

citoplasma.

 NEL NUCLEO: il DNA diventa altamente condensato (eterocromatico), viene impacchettato

rimuovendo gli istoni e sostituendoli inizialmente con un gruppo di proteine nucleari basiche (che

si trovano solo nei testicoli), successivamente con proteine ancora più basiche, le protamine, che

contengono fino al 50% di arginina

 NEL CITOPLASMA: la ristrutturazione della spermiogenesi porta alla formazione di tre strutture

interamente nuove: l’ACROSOMA, la CODA e il CORPO RESIDUO.

 L’ACROSOMA è l’organo della panetrazione, lo strumento che lo spermatozoo userà per abbattere le

barriere che circondano l’uovo, una specie di lisosoma gigante che contiene una complessa miscela di enzimi

idrolitici (es: ialuronidasi, neuraminidasi, fosfatasi acida etc.).

Deriva dall’apparato del Golgi e va a prendere posto sulla testa dello spermatozoo, davanti al nucleo

 LA CODA: è l’organo del movimento ed è costituita da un asse centrale di microtubuli (l’ assonema) nella

classica disposizione 9+2, circondato per gran parte della sua lunghezza da 9 fibre esterne dense e, per un

tratto molto più breve, da una guaina di mitocondri avvolti ad elica, che hanno la funzione di produrre

l’energia necessaria alla propulsione. E’ formata da ben 4 parti distinte:

 il COLLO: subito sotto alla testa, è la regione dove migrano i due centrioli dello spermatide, uno

dei quali organizza i microtubuli dell’ assonema;

 il SEGMENTO INTERMEDIO: è la parte dove attorno all’assonema ed alle fibre esterne dense è

avvolta la guaina di mitocondri;

 il SEGMENTO PRINCIPALE: è la parte dove l’assonema è circondato dalle fibre esterne dense;

 Il SEGMENTO TERMINALE: è la parte dove l’assonema è rivestito soltanto dalla membrana

cellulare.

 IL CORPO RESIDUO è una struttura che raccoglie tutte le parti del citoplasma che vengono scartate

durante la spermiogenesi. E’ destinato ad essere fagocitato dalle cellule del Sertoli.

(NOTA: se non venissero rimossi , i corpi residui, prodotti a milioni, intaserebbero i tubuli seminiferi

e li farebbero degenerare).

Schema della spermiogenesi e struttura schematica dello spermatozoo

L’ intero processo della spermiogenesi si svolge in stretta associazione con le cellule del Sertoli.

In effetti sia gli spermatidi che gli spermatociti producono delle rientranze profonde in queste cellule e

formano con le loro membrane dei collegamenti specializzati, unici, quasi di tipo giunzionale.

È stato notato, inoltre, che alcuni organuli delle cellule del Sertoli si addensano in modo caratteristico nelle

regioni adiacenti alle teste degli spermatidi che si stanno differenziando. Di conseguenza si è tentati ad

attribuire un ruolo attivo alle cellule del Sertoli nella spermiogenesi. Infatti, sia durante la meiosi che durante

la spermiogenesi, le cellule vengono spinte lentamente verso il lume del tubulo seminifero, sempre

mantenendo stretti contatti con le cellule del Sertoli finché i neo formati spermatozoi non vengono liberati

nel lume.

IL CICLO SPERMATOGENICO (o delle associazioni cellulari)

Tra l’inizio di due successivi cicli spermatogenetici vi è un intervallo di tempo (periodo di “quiescenza”)

costante per ogni specie. Si è scoperto che questo intervallo di tempo è esattamente un quarto della durata

totale della spermatogenesi (nell’uomo è quindi di 16 giorni). In qualche modo le cellule staminali “misurano”

il tempo e “conoscono” quando questo periodo di quiescenza è arrivato al termine. Ciò ha come conseguenza

che avvengono sempre contemporaneamente quattro processi successivi di spermatogenesi, sfasati di un

quarto del periodo totale.

Osservando una sezione trasversale del tubulo, si vedono quindi, lungo i raggi, delle colonne cellulari in cui

ogni cellula è associata ad altre, sfasate temporalmente di 16, 32, 48 e 64 giorni.

Osservando lo stesso raggio della sezione trasversale 16 giorni dopo, a causa della costanza del periodo di

quiescenza, si vedrà ricomparire esattamente la stessa associazione cellulare.

Ciò si verifica in ogni raggio ed in ogni sezione del tubulo ed implica un notevole grado di organizzazione

temporale fra le cellule spermatogeniche.

Il meccanismo che ne sta alla base non è ancora noto. Si è tentati di attribuire un ruolo alle cellule del Sertoli,

perché si è visto che anche in queste cellule avvengono cambiamenti ciclici. Non si sa, però, se questi sono

causa o effetto del ciclo spermatogenico.

IMP: gli ormoni non sembrano capaci né di rallentare né di accelerare il processo della spermatogenesi.

Questa alternanza regolare delle associazioni costituisce un ciclo che ha un periodo di 16 giorni (nell’uomo),

e che viene chiamato ciclo spermatogenico o ciclo delle associazioni cellulari.

Se tutti gli spermatogoni A1 riprendessero la mitosi allo stesso momento della pubertà, dato che la durata

della spermatogenesi è costante, tutti gli spermatozoi sviluppatisi verrebbero liberati contemporaneamente.

Inoltre, dato che il rientro in mitosi avviene dopo un periodo di quiescenza anch’esso costante, tutte le

spermatogenesi successive dovrebbero avvenire simultaneamente, con emissione periodica di spermatozoi.

Il testicolo, invece, funziona in modo che si abbia una produzione continua di spermatozoi.

Ciò è reso possibile dalla combinazione di:

 CICLO DELL’EPITELIO SEMINIFERO

 ONDA DELL’EPITELIO SEMINIFERO

Il ciclo dell’epitelio seminifero

Un esame accurato dei testicoli di molti mammiferi ha rivelato che, in ogni sezione trasversale del tubulo

seminifero, le associazioni cellulari che si osservano in un raggio della sezione si ripetono in modo pressoché

identico in tutti i raggi della stessa sezione.

È come se, alla pubertà, il segnale di riprendere la mitosi fosse passato intorno alla circonferenza di ogni

sezione del tubulo, attivando tutti gli spermatogoni di quella sezione allo stesso momento.

Una volta iniziate insieme le prime mitosi, la costanza del periodo di rientro in mitosi provvede poi a

mantenere sincronizzati tutti i cloni successivi. Ne consegue che tutte le associazioni cellulari di una data

sezione del tubulo fanno il ciclo spermatogenetico insieme e che quindi il ciclo di ogni associazione viene

amplificato, dando origine al cosiddetto ciclo dell’epitelio seminifero.

Nel caso dell’uomo, il ciclo dell’epitelio seminifero è meno evidente, perché ogni sezione trasversale di un

tubulo rivela un grado di coordinazione più limitato che nelle altre specie. È come se il messaggio che attiva

la mitosi, alla pubertà, non sia riuscito a percorrere

tutta la circonferenza del tubulo, ma solo una parte.

Si pensa che anche in questo caso le cellule del

Sertoli possano avere un ruolo attivo. È stato visto

infatti che queste cellule sono collegate fra di loro

non solo dalle giunzioni occludenti che separano i

compartimenti basale e adluminale, ma anche da

giunzioni comunicanti che permettono di

trasmettere segnali sia radialmente che

concentricamente.

Associazioni cellulari in una sezione trasversale di un

tubulo seminifero

L’onda dell’epitelio seminifero

Se prendiamo un tubulo seminifero e facciamo delle sezioni, partendo dal centro di questo ed andando

verso entrambe le estremità, possiamo vedere che le fasi della spermatogenesi si succedono nello spazio,

lungo il tubulo, con lo stesso ordine con cui si succedono nel tempo, lungo il raggio di una sezione.

E’ come se il segmento centrale del tubulo sia stato attivato per primo, alla pubertà, e poi che il segnale

attivante si sia diffuso in entrambe le direzioni, inducendo le mitosi nei vari segmenti che incontrava al suo

passaggio. Questo fenomeno, spesso osservato in modo incompleto, viene

chiamato onda dell’epitelio seminifero.

E’ importante non confondere l’onda con il ciclo dell’epitelio

seminifero, anche se i due fenomeni sembrano molto simili. In realtà,

la sequenza delle associazioni cellulari che formano l’onda si osserva

muovendosi lungo il tubulo. La stessa sequenza di associazioni che

formano il ciclo si osserva invece studiando una sezione in tempi

diversi. In altre parole, l’onda dell’epitelio seminifero avviene nello

spazio, il ciclo avviene nel tempo.

CONTROLLO ORMONALE DELLA SPERMATOGENESI

Con esperimenti di ipofisectomia (rimozione chirurgica Se, poco dopo ipofisectomia, si somministra

ipofisi), si è visto che: testosterone ad alte dosi:

• i testicoli diventano più piccoli • gli spermatociti entrano in meiosi e la

• la produzione di sperma diminuisce completano

• la spermatogenesi si arresta prima della meiosi • le cellule del Leydig continuano nella loro

• le cellule del Leydig vanno incontro ad involuzione involuzione

• il livello di testosterone scende

• le ghiandole sessuali dipendenti dal testosterone,

come prostata e vescichette seminali, regrediscono

Da ciò si è dedotto che:

 Il testosterone è direttamente implicato nella spermatogenesi

 Le cellule del Leydig, per produrre testosterone, hanno bisogno di ricevere “qualcosa” che viene

prodotto dall’ipofisi e che è stato identificato nell’ LH (ormone luteinizzante)

Altri esperimenti hanno, però, dimostrato che l’LH non può essere l’unico ormone prodotto dall’ipofisi per

stimolare la spermatogenesi. Infatti, se dopo ipofisectomia, viene somministrato solo LH, gli spermatociti

compiono la meiosi, ma poi si arrestano e muoiono.

Per ottenere una spermatogenesi completa è quindi necessario somministrare anche un secondo ormone

prodotto dall’ipofisi: l’FSH (ormone follicolostimolante).

I recettori per l’FSH, nel maschio, sono localizzati solo sulle cellule del Sertoli e la loro attivazione induce

una” esplosione di attività” in queste cellule.

Una volta dismesse dall’ipofisi, secondo una pulsatilità asincrona, con picchi episodici più evidenti per l’LH e

meno per l’FSH, le gonadotropine si legano con gli specifici recettori periferici testicolari: l’LH va ad agire

sulla cellula del Leydig, che possiede recettori di membrana selettivi e specifici per LH/hCG.

Inoltre, questi recettori sono presenti in largo eccesso: è stato, infatti, dimostrato che è sufficiente il

legame di appena l’1% di essi per ottenere una risposta steroidea massimale.

Il legame ormone-recettore, attiva l’adenilato ciclasi, con conseguente formazione di cAMP, attivazione

delle subunità catalitiche delle proteinkinasi e fosforilazione di una serie di proteine intracellulari correlate

con la steroidogenesi. Il testosterone, una volta formatosi, passa in larga misura nel circolo generale; solo

una piccola, ma importante, quota viene utilizzata dalle strutture tubulari per lo svolgimento di una

normale spermatogenesi. Infatti, anche se piccola in senso assoluto, la concentrazione intratesticolare di

testosterone è altissima, di parecchie decine di volte superiore alla concentrazione periferica: ciò serve a

chiarire come alterazioni anche modeste della steroidogenesi possano riflettersi negativamente sulla

spermatogenesi.

Oltre al testosterone, la cellula del Leydig è capace di sintetizzare anche 17-β-estradiolo, che in parte passa

nel circolo generale, in parte esercita una azione locale. Si lega infatti ai recettori per gli estrogeni presenti

sulle cellule del Leydig ed esercita un’azione inibitoria su alcuni enzimi chiave della steroidogenesi. Sebbene

l’attività funzionale della cellula del Leydig sia principalmente regolata dall’LH, anche la Prolattina (PRL)

sembra rivestire un ruolo importante: è stato dimostrato che è in grado di svolgere, alle piccole

concentrazioni, un ruolo sinergico con quello dell’LH, sulla steroidogenesi. È stato anche dimostrato che, in

ratti ipofisectomizzati, il trattamento con prolattina determina un evidente incremento del numero di

recettori per LH/hCG. Elevati livelli di prolattina, come accade nelle condizioni di iperprolattinemia,

sembrano esercitare un effetto negativo sulla cellula del Leydig, in gran parte spiegabile con l’influenza

negativa che queste elevate concentrazioni esercitano sulla secrezione ipofisaria di gonadotropine.

L’FSH va ad agire, invece, sulla cellula del Sertoli, che possiede recettori specifici per l’FSH, correlati anch’essi

con una adenilato ciclasi di membrana.

Il legame ormone-recettore determina l’innesco ed il mantenimento dell’attività funzionale della cellula del

Sertoli, attraverso una serie di eventi analoghi a quelli già descritti per la cellula del Leydig.

Le principali attività funzionali delle cellule del Sertoli sono: secrezione di una proteina specifica, con elevata

affinità per gli androgeni (ABP), avente la precipua funzione di veicolare il testosterone ed il suo metabolita

attivo, il diidrotestosterone (DHT), alle cellule germinali del fluido tubulare, condizione indispensabile per

una normale spermatogenesi; secrezione di un ormone proteico, l’inibina, interessato nel retrocontrollo

negativo della sintesi e secrezione di FSH da parte dell’ipofisi; secrezione di una proteina, il c. d. attivatore

del plasminogeno, che interverrebbe nel processo di “spermiazione” oppure nel determinare l’apertura dei

complessi giunzionali che formano la barriera ematotesticolare.

Questa ben distinta destinazione funzionale delle due gonadotropine non è, in realtà, così netta. E’ stato

infatti dimostrato che gli effetti di ciascuna di esse sconfinano variamente nell’altro versante funzionale,

facendo prefigurare un più complesso meccanismo integrato di connessioni ipofisogonadali ed

intragonadali.

L’entità della stimolazione gonadotropinica è inoltre regolata, con meccanismo di feed-back negativo, dal

grado stesso di attivazione funzionale del tubulo e dell’interstizio, così:

 per l’LH, il retrocontrollo è esercitato dagli steroidi di provenienza interstiziale.

 per l’FSH, tale azione è mediata da una proteina tubulare, l’inibina, sintetizzata e liberata, come

già visto, dalle cellule del Sertoli.

Schema delle interazioni tra ipotalamo, ipofisi e testicolo

2. LA FECONDAZIONE

Per definizione è l’interazione e fusione dei gameti, cui consegue l’associazione dei corrispondenti gruppi di

cromosomi derivanti dai due pronuclei, uno di origine materna e l’altro di origine paterna.

Nella specie umana, in condizioni fisiologiche, il gamete maschile e quello femminile interagiscono a livello

del tratto ampollare della tuba:

 per il verificarsi di un normale processo di fecondazione è necessario un adeguato trasporto

nemaspermico nelle vie genitali femminili

 è anche fondamentale una fase di attivazione degli spermatozoi (capacitazione), che si verifica nel

tratto genitale femminile. La capacitazione può essere effettuata anche in laboratorio (capacitazione

artificiale) al fine di rendere gli spermatozoi capaci di penetrare l’ovocita per la formazione

dell’embrione.

Trasporto nelle vie femminili

Al momento del coito, il seme viene depositato nella vagina e, in questa sede, forma rapidamente un coagulo

gelatinoso. Gli enzimi coagulanti sono prodotti dalla prostata ed interagiscono con un substrato emesso dalle

vescichette seminali. Normalmente (salvo alcuni disturbi dell’eiaculazione), questa reazione avviene soltanto

nell’ambiente molto acido della vagina.

Di regola, il coagulo viene sciolto, nel giro di 20-60 minuti, da un proenzima (prodotto anch’esso dalla

prostata) che viene attivato solo dopo in periodo di incubazione in vagina.

Dopo che il coagulo è sciolto, gli spermatozoi devono passare dalla vagina al collo dell’utero (la cervice).

Questo si è rivelato essere il passaggio più difficile di tutti: più del 99% degli spermatozoi non riesce a

compierlo e muore in vagina. Gli spermatozoi che riescono a raggiungere il collo dell’utero, vanno a sostare

nelle cripte della cervice. Qui possono sopravvivere, protetti e nutriti dal muco cervicale, anche per alcuni

giorni (4-5 giorni). Un’altra funzione del muco cervicale sembra essere quella di compiere una selezione degli

spermatozoi anomali. Il meccanismo è del tutto sconosciuto, ma sperimentalmente si è visto che il seme che

esce dal canale cervicale ha una percentuale di spermatozoi normali nettamente maggiore rispetto a quella

del seme che vi è entrato.

Dopo il passaggio nel canale cervicale, gli spermatozoi non incontrano più grossi ostacoli.

Attraversano rapidamente l’utero, entrano negli ovidotti, li risalgono e spesso fuoriescono dal padiglione,

andandosi a perdere nella cavità peritoneale. Un tempo si pensava che la scelta dell’ovidotto fosse casuale,

poi si è visto che gli spermatozoi si dirigono preferenzialmente verso quello che contiene l’ovocita (che quindi

emette qualche fattore chemiotattico).

Il meccanismo che trasporta gli spermatozoi dall’utero agli ovidotti non è ancora chiaro: sembra che le

contrazioni muscolari delle vie femminili non siano essenziali. Probabilmente gli spermatozoi si muovono sia

nell’utero che negli ovidotti con mezzi di propulsione propria e con l’aiuto delle correnti fluide prodotte dalle

ciglia delle mucose femminili.

Qualunque sia il meccanismo, gli spermatozoi, superato l’istmo dell’ovidotto, rallentano di molto la loro

velocità e si soffermano nell’ampolla (dove normalmente avviene la fecondazione), dove possono restare

attivi per circa 48 ore.

NOTA: il numero di spermatozoi che riesce ad arrivare nell’ovidotto è, in media, di poche centinaia, un

milione di volte in meno rispetto alla quota che era stata deposta in vagina.

Capacitazione

Fase di attivazione degli spermatozoi, che si verifica nel tratto genitale femminile e che è fondamentale per

il verificarsi della successiva reazione acrosomiale.

Riguarda una serie di modificazioni che si verificano soprattutto a carico della membrana plasmatica dello

spermatozoo e che hanno inizio con la rimozione, dalla superficie dei nemaspermi, di fattori cosiddetti

“decapacitanti”.

Questo processo inizierebbe in vagina e continuerebbe nelle porzioni più distali del tratto genitale,

soprattutto a livello tubarico.

EVENTI PRINCIPALI:

• ++

incremento della permeabilità agli ioni Ca , calmodulina mediato

• riarrangiamento della struttura della membrana plasmatica, con ridistribuzione di fosfolipidi

e di steroli nel contesto della membrana stessa

• attivazione, calcio mediata, dell’adenilato ciclasi (con conseguente aumento di cAMP

intracellulare) e degli enzimi acrosomiali

• riduzione della carica elettrica negativa

Reazione acrosomiale

Attraverso una serie di modificazioni strutturali della membrana plasmatica e della membrana acrosomiale

esterna, porta alla fusione delle stesse, con rigonfiamento della porzione anteriore dell’acrosoma, comparsa

di punti di rottura nelle due membrane fuse e formazione di vescicole, con rilascio nel mezzo circostante del

contenuto acrosomiale.

Gli enzimi emessi durante la reazione acrosomiale comprendono: acrosina, ialuronidasi, neuraminidasi,

catepsina D e fosfolipasi A. Per le caratteristiche del suo contenuto, come abbiamo già detto, l’acrosoma è

considerato un particolare tipo di lisosoma.

E’ importante che l’attivazione avvenga molto vicino all’uovo perché, una volta attivati, gli spermatozoi

hanno una sopravvivenza estremamente limitata. Sembra che i siti più probabili in cui si

verifica la reazione acrosomiale nei

mammiferi siano gli spazi compresi tra

le cellule del cumulo ooforo e la

superficie della zona pellucida.

In particolare, una glicoproteina della

zona pellucida, denominata ZP3, è

capace di indurre la reazione

acrosomiale e di stabilire un legame

stabile con lo spermatozoo. La prima di

queste funzioni è mediata dalla

porzione proteica, la seconda da quella

glucidica. Dopo che lo spermatozoo si è

saldamente attaccato alla zona

pellucida, la proacrosina viene attivata in acrosina e comincia a scavare nella zona pellucida un canale,

attraverso cui lo spermatozoo può passare, con l’aiuto dei movimenti “a colpo di frusta” che ha acquisito

durante l’attivazione. Lo spermatozoo attraversa la zona pellucida in maniera obliqua, per via della

disposizione della struttura fibrillare mucopolisaccaridica e glicoproteica di quest’ultima.

Fusione dei gameti

Dopo aver attraversato la zona pellucida, lo spermatozoo giunge nello spazio perivitellino, situato tra zona

pellucida e membrana plasmatica dell’ovocita.

La fusione dei gameti inizia nel segmento di membrana plasmatica al di sopra della regione equatoriale (cioè

quella parte che ricopre la parete laterale e posteriore della testa dello spermatozoo).

Durante questo processo, la superficie dell’ovocita si contrae per effetto di proteine filamentose contenenti

actinomiosina, favorendo attivamente l’ingresso dello spermatozoo.

In molte specie, compresa quella umana, nel citoplasma dell’ovocita, oltre al nucleo entra anche un centriolo

(che servirà per la costruzione del fuso mitotico), mentre la membrana plasmatica dello spermatozoo resta

in superficie.

La fusione dei gameti innesca una serie di processi che porta alla formazione dello zigote.

Questi sono:

• ATTIVAZIONE DELL’OVOCITA

brusco aumento del metabolismo (in particolare della respirazione), che prepara lo zigote ad iniziare la

++

prima mitosi.Questo cambiamento sembra dovuto ad un rapido e massivo rilascio di Ca intracellulare

+ +

che, attivando uno scambiatore Na /H , induce un momentaneo aumento del pH intracellulare.

• BLOCCO DELLA POLISPERMIA Consta di due fasi:

FASE RAPIDA (reazione corticale) Dopo

++

l’esocitosi Ca -dip dei cosiddetti “granuli

corticali” nello spazio perivitellino (figura 6), si

ha un rapido cambiamento del potenziale di

membrana, che ostacola l’ingresso agli altri

spermatozoi.

FASE LENTA (reazione zonale) Avviene un

profondo cambiamento delle proprietà della

zona pellucida, che perde almeno uno dei

recettori essenziali a cui si legano gli

spermatozoi (la glicoproteina ZP3) e diventa

praticamente impermeabile a questi.

• FORMAZIONE DEL PRONUCLEO (maschile e femminile)

La fusione gametica avvia la ripresa della meiosi del gamete femminile, arrestata in metafase della

seconda divisione meiotica. Il nucleo aploide che ne deriva costituirà successivamente il pronucleo

femminile.

Una volta dentro l’ooplasma, il nucleo dello spermatozoo che è riuscito a penetrare va incontro ad un

processo di rigonfiamento, il materiale nucleare si decondensa e la membrana nucleare si rompe. La

cromatina dello spermatozoo dapprima si disperde, con progressiva rimozione delle protamine e loro

sostituzione con istoni di origine materna, successivamente viene circondata da una aggregazione di

vescicole che darà origine ad una membrana bilaminare e che identificherà il pronucleo maschile.

Una volta formatisi, il pronucleo maschile e quello femminile abbandonano le loro posizioni periferiche

e cominciano una lenta migrazione verso il centro, che dura circa 12-16 ore. Durante questo viaggio, i

loro cromosomi aploidi duplicano il DNA ed acquistano così le cromatidi doppie che sono necessarie per

la mitosi. Quando le membrane dei pronuclei si rompono, i cromosomi umani trovano il fuso mitotico già

formato e vanno a disporsi su di esso all’equatore, in posizione di metafase. Questa è seguita dalle altre

fasi della prima mitosi e poi dalla divisione del citoplasma che suddivide lo zigote in due cellule, circa 24-

30 ore dopo la fecondazione.

Schema della fecondazione

3. STERILITA’ DI COPPIA: DIAGNOSI, CAUSE E PREVENZIONE

Per STERILITA’ CONIUGALE si intende l’incapacità di concepire dopo un anno di rapporti sessuali regolari non

protetti. Il comportamento clinico varierà in base all’età della donna: infatti, a 20 anni una donna ha il

massimo grado di concepimento mentre con l’aumentare dell’età questo diminuisce (30 anni) fino a calare a

livelli minimi dopo i 35 anni.

La sterilità viene suddivisa in sterilità primaria, condizione in cui non si è mai verificato un concepimento, e

sterilità secondaria che rappresenta la condizione che insorge dopo che si sono verificati uno o più

concepimenti.

Le stime più recenti ritengono che la sterilità interessi una percentuale compresa tra il 10 e il 15 % delle

coppie.

Accertamenti sulla coppia sterile

 Anamnesi, esame clinico ed iter diagnostico:

Anamnesi Uomo: nel 99% dei casi le cause non sono conosciute (la sterilità è dovuta a fattori

ambientali nella crescita endouterina). Ci sono 2 tipi di sterilità: di tipo non ostruttiva (causata

ad esempio da parotite e varicocele) in cui è presente un danno tissutale (cellule di Lydig

danneggiate) oppure di tipo non ostruttiva in cui le vie deferenti sono chiuse e quindi

impediscono il passaggio degli spermatozoi.

In particolare la sterilità nell’uomo può essere connessa alla Sindrome di Klinefelter (XXY), in

cui vi è una ridotta espressione dei caratteri sessuali maschili; al lavoro condotto (in

particolare lavoratori esposti a fonte di calore); parotite e varicocele (in età adulta può

indurre orchite e atrofia testicolare); malattie sessualmente trasmissibili come ad esempio la

ANAMNESI Clamidia (Micoplasma, presenta pochi sintomi nell’uomo, difficile diagnosi), malattia da

gonococco (Gonorrea) in cui avviene una chiusura delle vie deferenti ed è caratterizzata da

bruciore nella minzione, scolo e liquido maleodorante e purulento (infezione in atto); fibrosi

cistica in cui non si formano i dotti deferenti.

Anamnesi Donna: possibili cause di sterilità nella donna può essere dovuta alla malattia

policistica dell’ovaio in cui vi è una maggiore produzione di ormoni maschili (è accompagnata

da peluria, seborrea e acne); malattie genetiche come la Sindrome di Turner (XYY) con

maggiore espressione dei caratteri sessuali maschili; malattie sessualmente trasmissibili

come clamidie e gonococco (chiusura delle tube); interventi chirurgici; endometriosi

(valutata mediante ecografia e lapaloscopie). Nell’anamnesi di sterilità nella donna si da

particolare importanza al ciclo mestruale (regolarità, quantità…)

Esame clinico Uomo: La prima analisi clinica condotta sull’uomo è lo spermiogramma che valuta diverse

proprietà degli spermatozoi (Morfologia, velocità, …). Nel caso di alterazioni gravi nello spermiogramma verrà

condotta una visita andrologica approfondita con test diagnostici del cariotipo, eco-doppler tescticolare e

dosaggi ormonali.

Esame clinico Donna: nella donna verranno valutate l’ovulazione, le vie genitali possibili alterazione della

morfologia dell’utero.

 Curva termica:

La curva termica permette di evidenziare il ciclo bifasico della temperatura corporea della donna nel ciclo

ovarico. Infatti, nei primi 14 giorni del ciclo ovarico la temperatura, vaginale o rettale, sarà normale (dai

36 – 37 °C) mentre nei successivi 14 giorni la temperatura aumenterà fino ai 37 - 37,1 °C a causa della

produzione del progesterone (ormone ipertermizzante) da parte del corpo luteo. In caso di mestruazione

la temperatura si ridurrà ai livelli normali mentre in caso di gravidanza la temperatura resterà

costantemente sui 37 °C a causa della produzione di progesterone.

 Presenza follicolo

La presenza del follicolo (che può arrivare a dimensioni di 18 mm) viene valutata mediante visita

ginecologico. La presenza del follicolo è indicativo dell’ovulazione.

 “Score” Cervicale

Lo “score” permette di valutare le proprietà del muco della cervice uterina. In caso di ovulazione,

questo sarà molto abbondante è “filante” (filamentoso).

 Colpocitologia funzionale Non vengono più usate (Metodo Billies)

 Biopsia dell’endometrio

 Studio endocrinologico basale e dinamico

Nello studio endocrinologico vengono valutati gli ormoni direttamente coinvolti nei processi di

ovulazione (FSH, LH, Estradiolo, Progesterone e prolattina) e altri ormoni regolati sempre dal sistema

ipofisi – ipotalamo (ormoni tiroidei TSH, T , T ). Mentre gli ormoni tiroidei si possono analizzare in

3 4

qualsiasi momento, per gli ormoni coinvolti nell’ovulazione e che quindi presentano un andamento

ciclico, non è possibile effettuarne il dosaggio in un giorno qualsiasi. I dosaggi ormonali vanno

effettuati nei 3-4-(5) giorni del ciclo ovarico (in caso contrario si potrebbero avere variazioni di 10-20

volte superiore)

 Studio microbiologico

Diagnosi di malattie da infezione mediante indagini microbiologiche con l’utilizzo di tamponi

cervicali, uretrali e vaginali.

 Studio genetico

Valutazione del cariotipo, se normale o mutato in caso di malattie genetiche, traslocazioni)

 Biopsia ovarica

 Insufflazione utero-tubarica chimografica (non viene più effettuata)

 Isterosalpingografia

Viene utilizzata per valutare la pervietà delle tube. Attraverso l’iniezione per mezzo di catetere di un

mezzo di contrasto radioattivo nell’utero è possibile valutare la pervietà delle tube mediante

risonanza: infatti, se il mezzo di contrasto raggiunge il peritoneo (cavità comunicanti) le tube saranno

aperte; in caso contrario se il mezzo radioattivo resta circoscritto alla zona di iniezione ciò indica la

presenza di stenosi o chiusura delle tube.

 Laparoscopia diagnostica Acqua e liquidi nell’ecografia sono

 Salpingoscopia anecosi (danno colore nero)

Non viene più usata; al suo posto l’eco-salpingoscopia

Eco-Salpingoscopia: mediante esame ecografico e iniezione di soluzione fisiologica nell’utero viene

valutata la presenza di soluzione fisiologica (colore nero) all’interno delle tube e quindi del peritoneo

mediante ecografia vaginale (l’addominale non viene più usata).

 Isteroscopia diagnostica

Esame endoscopico (anche in assenza di anestesia) della vagina e del collo dell’utero. Viene

effettuata mediante una sonda sottilissima in grado di penetrare vagina e collo dell’utero e quindi in

grado di visualizzare possibili malformazioni (polipi, fibromi) e studio della mucosa dell’utero per

valutare possibili cause di inattività.

 Ecografia vaginale

Mediante una sonda vaginale effettuiamo una valutazione dell’utero (grosso, piccolo, trasverso,

polipi), delle ovaie (presenza cisti, fibromi) e delle tube solo se patologiche (tube normali non

visualizzabili).

Altri possibili esami diagnostici sono esami di II e III livello

 Valutazione dell’interazione del liquido seminale – muco cervicale in vivo e in vitro

Detto anche Post - Coital Test, è un test che veniva utilizzato in passato in cui viene valutata in vivo

migrazione degli spermatozoi all’interno dell’apparato genitale femminile. In periodo ovulatorio, a

seguito di un rapporto sessuale (ore sei del mattino), viene prelevato entro due ore il muco più gli

spermatozoi presenti all’interno del canale vaginale. Se gli spermatozoi sono morti è possibile la

presenza di un’infezione a livello del muco cervicale.

 Test di valutazione del potere fecondante degli spermatozoi

FIVET: fecondazione in vitro in cui avviene la fecondazione degli spermatozoi con l’ovocita all’interno

di una capsula di petri. Viene valutata la capacità fecondante degli spermatozoi (250.000

spermatozoi, 2-3 oociti).

 Studio in vivo della migrazione degli spermatozoi nell’apparato genitale femminile

CAUSE DELLA STERILITA’ MASCHILE

La sterilità maschile è correlata sia alla produzione degli spermatozoi che alla componente liquida prodotta

dalla prostata facente parte del liquido seminale.

L’esame diagnostico di primo livello per la valutazione degli spermatozoi è lo spermiogramma.

Lo SPERMIOGRAMMA è l’esame del liquido seminale raccolto dall’uomo mediante masturbazione previa 3

giorni di astinenza da rapporti sessuali, raccolto in un contenitore sterile e portato entro mezz’ora in

laboratorio possibilmente senza sbalzi termici (troppo caldo o freddo).

Negli ultimi decenni i valori di riferimento dello spermiogramma sono notevolmente cambiati:

Valori di riferimento (anni 80) Valori di riferimento (attuali)

 

50 milioni di spermatozoi per ml 20 milioni di spermatozoi per ml

 

50 % motilità 20 % motilità

 4 % morfologia normale

50 % morfologia normale

I valori sono stabiliti dall’organizzazione mondiale della sanità poiché i valori precedenti non sono più

ritrovabili all’interno della popolazione attuale.

I valori di riferimento attuali più importanti sono:

 numero per millilitro

< 20 : oligospermia; <5-2 : criptospermia; 0 : azerospermia

 motilità

< 20 % : astenospermia;

 morfologia (criteri di Kruger)

< 4 % : teratospermia spermatozoi con morfologia alterata

 quantità dell’eiaculato: 3-4-(5) cl

 pH: pH neutro (7 – 7,5); un pH basico ( > 8 )può essere correlato ad un infezione del liquido seminale.

In questo caso il liquido seminale verrà posto in coltura per analisi microbiologiche e successivo

antibiogramma.

Altri test che si possono effettuare sono:

 Test all’eosina

L’eosina è un colorante in grado di colorare esclusivamente gli spermatozoi vitali (ossia quelli mobili)

Questa valutazione degli spermatozoi è importanti per un ICSI ossia un’iniezione intracitoplasmatica dello

spermatozoo nell’oocita

 Presenza di Anticorpi anti spermatozoi (MAR test)

Questi Ab si possono formare sulla cervice o sul collo dell’utero e inducono immobilizzazione e morte

degli spermatozoi

 Test di capacitazione

Swim up: test di capacitazione in cui mediante centrifugazione del liquido seminale vengono selezionati

solo gli spermatozoi vitali (mobili) WHO, 2010

La sterilità maschile può essere dovuta a sindromi prostatiche e quindi patologie della prostata che possono

produrre alterazioni nell’eiaculato con alterazioni della motilità e della vita degli spermatozoi. Le sindromi

prostatiche possono essere a eziologia nota (Batteriche, da Chlamydia Trachomatis, Trichomonas, miceti,

virus, Mycobacterium Tuberculosis), a eziologia ignota (abatteriche, granulomatose aspecifiche o

autoimmuni), prostatosi (Normale numero di leucociti- alterato reperto palpatorio locale) o prostatodinie o

prostalgie (Presenza di sintomi ma assenza di ogni obiettività).

Altre cause di sterilità sono il Varicocele, in cui si formano varici (dilatazioni venose) che si formano nei

testicoli causando un maggiore apporto di sangue e quindi un aumento della temperatura. Il varicocele può

essere di vario grado (I, II, III, IV): nei gradi III e IV -> chirurgia. La diagnosi viene effettuata mediante visita

andrologica e eco-doppler scrotale dell’epididimo e dei dotti deferenti.

Il criptorchidismo indica una patologia in cui i testicoli non sono presenti nello scroto e vanno in atrofia a

causa della temperatura maggiore dell’addome. Questo può degenerare in tumori nell’età adolescenziale e

nell’adulto

Cause extragonadiche: qualsiasi danno grave alle gonadi può provocare una alterazione della spermatogenesi

compromettendola a causa di alterazioni a livello testicolare, maggior afflusso di sangue e danni metabolici.

Possibili cause possono essere epatopatia alcolica e cirrosi epatica, insufficienza renale cronica, diabete

mellito, distiroidismo, neoplasie, ipertensione arteriosa, alimentazione e farmaci, ambiente.

PREVENZIONE DELLA STERILITA’

 DIBROMOCLOROPROPANO (pesticida) può provocare oligozoospermia o azoospermia negli operai che lo

producono e negli agricoltori che lo utilizzano FARMACI E DROGHE

 RADIAZIONI IONIZZANTI (effetti dose-dipendenti) FUMO , ALCOOL E CAFFE’

 IPERTERMIA danni reversibili alla spermatogenesi ALIMENTAZIONE

ESERCIZIO FISICO E STRESS

ETA’

CONTRACCEZIONE (metodi di barriera)

CAUSE DELLA STERILITA’ FEMMINILE

La sterilità nella donna è correlata a tre fattori: ovulazione, pervietà tubarica e morfologia uterina.

Sterilità anovulatoria

L’ovulazione, avviene all’interno dell’ovaio, una ghiandola endocrina che risente del controllo ormonale

dell’ipofisi e dell’ipotalamo.

Si parla di sterilità anovulatoria disfunzionale causata da squilibri e disfunzione ormonale. L’anovulazione è

correlata all’ amenorrea (mancanza di mestruo) e può essere dovuta:

• Psicogena

Associata ad esempio a fattori di stress (tipico è il caso dei bombardamenti nel periodo della guerra)

• Da malnutrizione

Calo ponderale dovuto a dieta (perdita di 4-5 kg) può indurre amenorrea

• Associata ad esercizio fisico (agonismo e esercizio fisico intenso)

• Anoressia nervosa (disfunzione legata ad una visione sbagliata del proprio corpo)

• Semplice calo ponderale

• Deficit ormonali congeniti

• Deficit isolato di gonadotropine

• Sindrome di Laurence-Moon-Biedl

Si parla di sterilità anovulatoria da patologia organica a livello ipotalamico e ipofisario

 Ipopituitarismo primitivo

o Adenomi ipofisari (tumore benigno dell’ipofisi)

o Sindrome di Sheehan (sindrome associata ad emorragia imponente dopo il parto che può indurre

ischemia di vari organi e ischemia ipofisario – ipotalamico. Ciò determina una diminuzione o

assenza di produzione delle gonadotropine dovuta a necrosi di ipotalamo e ipofisi. Patologia

limitata dall’uso di trasfusioni)

o Aracnoidocele intrasellare

 Ipopituitarismo ipotalamico

o Tumorale Danni a livello dell’ipotalamo

o possono indurre una reazione a

Da patologia infiltrativa-infiammatoria cascata nella regolazione ormonale

o Esiti di traumi cranici che può indurre anovulazione

o Esiti di radioterapia ipotalamo-ipofisaria

Sterilità anovulatoria da iperincrezione di prolattina

 Iperprolattinemie primarie

o Adenomi prolattino-secernenti o prolattinoma

Inducono aumento dei livelli di prolattina; la diagnosi viene effettuata mediante risonanza

magnetica. Trattamento farmacologico a base di anti – prolattinemico che regola i livelli di prolattina

ai livelli normali inducendo quindi l’ovulazione.

 Iperprolattinemie secondarie dovuta a farmaci (estrogeni, reserpina e oppioidi)

E’ importante ricordare che la prolattina è un ormone molto sensibile ai fattori di stress (quale può essere ad

esempio l’ago, una risonanza magnetica), per questo nel prelievo viene effettuato un “pool” di prolattina

ossia un analisi costituita da 3 prelievi a distanza di mezz’ora (prolattina basale, prolattina ½ ora, prolattina

1 ora) che permettono di ottenere un valore reale dei livelli di prolattina.

Sterilità anovulatoria da anomalie dei sistemi di feedback

 Malattia policistica dell’ovaio o Policistosi ovarica

Comporta amenorrea o oligomenorrea (ritardi mestruali); iperandrogenismo, rilevato mediante esami di

laboratorio (testosterone) e esame obiettivo (peluria, acne, seborrea, alopecia da androgenismo).

La diagnosi secondo i criteri di Rotterdam viene sviluppata se sono presenti due su tre sintomi

oligomenorrea e/o anovulazione; segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo; ecostruttura

policistica dell’ovaio visualizzata mediante ecografia (presenza di almeno un ovaio che mostri 12 o più

follicoli con diametro medio 2-9 mm, a prescindere dalla loro disposizione, e/o un volume ovarico totale

3

> 10 ml , esaminate con sonda transvaginale). Maggiormente presente in donne mediterranee, di solito

obese e di bella stazza .

La policistosi ovarica presenta una causa genetica (varia in base alle popolazioni) ed è poi correlata a

infiammazioni a livello ovarico od a Insulino-resistenza. Infatti le donne con policistosi ovarica di solito

sviluppano una sindrome metabolica intorno ai 50 anni. Per sindrome metabolica si intende diabete,

obesità e ipertensione. L’insulino resistenza è diagnosticabile mediante dosaggi di insulina e OMA test,

(rapporto glicemia per insulina maggiore di 2,5 -> insulino resitenza).

L’insulino resistenza sembra correlata al iperandrogenismo poiché l’insulina è un ormone

iperandrogenizzante e ciò spiegherebbe la comparsa di segni clinici e biochimici dovuti all’ormone

maschile.

Il trattamento varia in basi alle richieste della donna: se una donna non vuole figli sono somministrati

ipoglicemizzaniti orali (“pillola”) che bloccano la produzione dell’ovaio e quindi degli androgeni; se una

donna vuole figli le sono somministrati induttori di ovulazione quali ad esempio FSH, LH e clomifene

 Associate a disfunzione surrenalica

o Sindrome di Cushing (iperproduzione cortisolo)

o Sindrome di Addison (iposurrenalismo e quindi diminuzione di cortisolo e aldosterone)

 Associate a tumori producenti androgeni

 Associate ad ipo- ed iperfunzione tiroidea

 Amenorrea post-pillola

Sterilità anovulatoria cronica da causa ovarica

 Fallimento ovarico primitivo

o Disgenesia gonadica

Come ad esempio nella Sindrome di Turner in cui l’ovaio non giunge a completa maturazione,

non vi è follicologenesi e non produce ormoni femminili. Causa genetica. E’ facilmente

riconoscibile e diagnosticabile.

 Fallimento ovarico secondario

o Menopausa prematura

Molto frequente, la menopausa prematura o POF (Premature Ovulation Failure) è una patologia

che colpisce giovani donne (età maggiore di 25 anni) che si presenta con i segni clinici tipici della

menopausa (vampate di calore, sbalzi di temperatura) diagnosticabile mediante dosaggi

ormonali. Infatti, in caso di POF si hanno livelli elevati di FSH e bassissimi livelli di estrogeni. La

causa è sconosciuta ma presenta una componente genetica (familiarità) e una componente

autoimmune, in cui si formano Ab anti-ovaio ed è spesso correlata ad altre patologie autoimmuni

come la tiroidite autoimmune, presenza di Ab anti-perossidasi.

Problemi correlati alla patologia:

 livello riproduttivo -> risolvibile mediante adozione o fecondazione artificiale;

 diminuzione della qualità della vita -> la non produzione di estrogeni, coinvolti nell’idratazione dei

tessuti, lubrificazione della vagina e nella nutrizione del tessuto osseo, può indurre la comparsa

precoce (nell’arco di 5 anni) di osteoporosi, difficoltà nei rapporti sessuali (vagina non lubrificata),

problemi alla tiroide e disidratazione della pelle.

Trattamento farmacologico a base di estrogeni


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in biotecnologie mediche, veterinarie e farmaceutiche (Facoltà di Farmacia, di Medicina e Chirurgia e di Medicina Veterinaria)
SSD:
Università: Parma - Unipr
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Prior92Pierl di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Prevenzione delle malattie e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Parma - Unipr o del prof Ferrari Bruno.

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