Sistematica e prevenzione

Corso di

Malattie correlate

all’alimentazione

Mod. sistematica e

prevenzione

Prof. Franco Folli

© Laila Pansera - 1

© Laila Pansera - 2

Diabete mellito

Il diabete mellito è una malattia metabolica cronica, caratterizzata da iperglicemia (livelli elevati

glucosio circolanti), insulino-resistenza, associata a insulino-deficienza nelle fasi più avanzate della

malattia. Insieme a questo esiste anche uno stato sub-infiammatorio, scoperto negli ultimi anni.

L’infiammazione è un fenomeno molto importante dal punto di vista quantitativo, lo stato sub-

infiammatorio non viene visto dai criteri per vedere infiammazione stato sub-infiammatorio =

→

intermedio tra infiammazione clinica e stato normale.

Epidemiologia, complicanze macro- e microvascolari

EPIDEMIOLOGIA

Il DM è una malattia molto importante dal punto di vista

epidemiologici. Nel 2013 è stato stimato che i soggetti con DM

erano 382 milioni (8-9% della popolazione mondiale), e si stima

che il numero di pazienti con DM nel 2035 sia intorno a 592 milioni.

L’immagine mostra l’associazione tra diabete e obesità: generalmente i pazienti con DMT2 sono

sovrappeso-obesi. L’obesità si classifica secondo il BMI, ma dall’immagine si comprende molto bene

che:

- C’è una continua progressione nell’aumento dell’obesità (negli USA come anche in Europa e negli

altri Paesi); c’è una prevalenza di obesità sopra il 26% negli stati più rossi (dati del 2009)

- Insieme all’aumento dell’obesità c’è anche un aumento dell’incidenza di diabete, con numeri

inferiori rispetto all’obesità, ma sono dati rilevanti. In alcuni stati 1 persona su 10 è diabetica.

L’immagine suggerisce che evidentemente (anche se non si capisce il nesso patogenetico) c’è una

connessione molto importante dal punto di vista epidemiologico tra obesità e diabete le 2

→

malattie vanno di pari passo, tuttavia è anche evidente che non tutti i pazienti obesi diventano

diabetici, in quanto i pazienti obesi sono circa 3 volte più numerosi dei pazienti diabetici. La

conclusione che si può trarre è che l’obesità è un fattore di rischio molto importante per lo sviluppo

del diabete, ma non è l’unica cosa che fa venire il diabete, e non tutti i soggetti obesi hanno diabete.

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Ci sono degli stati pre-diabetici, in cui se si osserva il paziente per un tempo sufficientemente lungo

egli diventerà diabetico, quindi una larga percentuale di soggetti non diabetici è pre-diabetica, ossia

con livelli di glicemia tra 100-126mg/dL stato di PRE-DIABETE, glicemia alterata a digiuno.

→

Il DM è presente in tutto il mondo enorme diffusione della malattia, diversa ma esiste ovunque.

→

Sappiamo che per ogni paziente in cui facciamo la diagnosi, probabilmente esistono 1-2 pazienti in

cui non facciamo la diagnosi: paziente diabetico o pre-diabetico, ma che non sa di esserlo perché

non fa gli esami. Viene diagnostica solo quando sviluppa una complicanza di diabete (es.

insufficienza renale, infarto al miocardio o ictus cerebrale). Quindi c’è un lungo periodo in cui il

paziente ha il diabete, sviluppa le complicanze senza accorgersene e quando manifesta le

complicanze viene diagnosticato.

Se fosse possibile fare la determinazione della glicemia (che è molto semplice), saremmo in grado di

identificare i soggetti diabetici e non lo sanno e trattarli per prevenire le complicanze, e quelli pre-

diabetici e non lo sanno, per evitare di portare alla manifestazione. Siccome quello che produce

complicanza è la presenza di iperglicemia nel corso degli anni, se uno corregge l’iperglicemia non ci

sono le complicanze.

La maggior parte dei pazienti con diabete si trova negli stati più numerosi: Cina, India, USA e Brasile.

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COMPLICANZE

La malattia diabetica è importante perché produce complicanze. Avere la glicemia alta non produce

nessun sintomo, ma questa apparentemente innocente alterazione biochimica sottende lo sviluppo

di complicanze croniche molto importanti:

- Complicanze macrovascolari, dovute al fatto che il DM accelera il processo di aterosclerosi →

CVD

- Complicanze microvascolari

Retinopatia diabetica la retinopatia diabetica è la causa di più del 50% di cecità nel

→

o mondo

Nefropatia diabetica: malattia cronica degenerativa dei glomeruli renali, che produce più

o del 50% dei casi di insufficienza renale terminale: più del 50% dei pazienti in dialisi è in

dialisi perché è diabetico. Questo ha un impatto sociale enorme, in quanto l’aspettativa di

vita è aumentata negli ultimi anni come anche l’incidenza di diabete, ed essendo comparsa

questa possibilità di trattare l’insufficienza renale cronica con l’emodialisi o con la dialisi

peritoneale, più del 50% dei pazienti che si sottopone a dialisi ha il diabete

Neuropatia e vasculopatia periferiche, che causano amputazioni, generalmente degli arti

o inferiori più del 50% delle amputazioni non traumatiche sono causate da DM.

→

Questo genera costi sociali enormi per il SSN, che con trattamenti più efficaci potrebbero essere

prevenuti nella maggior parte dei casi, soprattutto con una diagnosi precoce.

Il piede diabetico è una complicanza del diabete: presenza di ulcere che si infettano, che possono

portare all’amputazione per salvare la vita del paziente. In alcuni casi purtroppo si deve ricorrere

all’amputazione a livello della coscia, che genera un’enorme difficoltà, soprattutto se il soggetto è

anziano e sarà costretto a vivere sulla sedia a rotelle.

La retinopatia diabetica è la causa di più del 50% dei casi di cecità, e si divide in modo operativo in

2 categorie:

- Retinopatia non proliferante, in cui ci sono alcune lesioni (aneurismi dei capillari retinici, essudati

duri e piccole emorragie) che producono una riduzione della vista e possono essere trattati con

terapia laser

- Retinopatia proliferante, causa della maggior parte dei casi di cecità, perché la proliferazione dei

vasi retinici produce un distacco della retina, e quindi la cecità. Questa crescita dei vasi retinici è

dovuta all’aumento da 50 a 100 volte di Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), prodotto

dagli endoteli in fase di crescita. Questo VEGF, che stimola la crescita dei vasi nella retina, può

essere bloccato con anticorpi monoclonali diretti a VEGF. Questi pazienti possono essere trattati

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con iniezione dentro al bulbo oculare con questi anticorpi. Questo è un grosso passo avanti, ma

sarebbe meglio che arrivasse un numero più basso possibile di soggetti.

Tanto maggiore è il livello di emoglobina glicata, maggiore è la presenza di complicanze (retinopatia

e nefropatia). Se abbiamo un’emoglobina glicata (HbA1C) intorno al 7% (normale sarebbe inferiore

al 5.5%), siamo in grado di prevenire una larga parte delle complicanze microvascolari, e anche quelle

macrovascolari.

Nonostante abbiamo a diposizione decine di farmaci diversi con diversi meccanismi di azione, circa

2/3 dei pazienti negli USA (dove i farmaci innovativi vengono a disposizione prima che in Italia)

hanno un compenso metabolico inferiore a quello atteso.

Il compenso metabolico buono corrisponde a un’emoglobina glicata di 7%, in quanto 7% deriva da

una serie di studi epidemiologici e di trattamento in cui si evince che i soggetti con emoglobina

glicata <7% non sviluppano complicanze, o le sviluppano di meno, mentre quelli che superano 7%

vanno incontro a complicanze.

La cosa paradossale è che nonostante si abbiano a diposizione diverse terapie, la maggior parte dei

pazienti non ha un trattamento farmacologico efficace.

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Meccanismi patogenetici

INSULINO-RESISTENZA

Il meccanismo dell’insulino-resistenza è uno dei più importanti nel DMT2 e nell’obesità, che si lega

molto spesso alla comparsa del diabete. Ma fino a 25 anni fa il nesso patogenetico tra obesità-

insulino-resistenza-diabete, mancava completamente. La ragione per cui abbiamo capito questo

nesso deriva da una serie di studi. I primi 2 sono l’identificazione del TNFα, un ormone, da parte di

Beutler nel 1985. In seguito Hotamisligil identificò il TNFα come una sostanza prodotta dagli

adipociti, che induce insulino-resistenza: ha dimostrato direttamente che l’incubazione di TNFα

insieme all’insulina, induceva una resistenza all’insulina in modelli sperimentali, e la cosa è stata

confermata nell’uomo. Quindi esistono una serie di citochine rilasciate dal tessuto adiposo

(adipochine), il quale è espanso nei soggetti obesi. Le adipochine sono in grado di inibire il

meccanismo d’azione dell’insulina. C’è un effetto diretto, ecco perché parliamo di fenomeno sub-

infiammatorio non c’è un aumento di marcatori dell’infiammazione, es. la proteina C reattiva (PCR)

→

è normale nei soggetti con diabete. La PCR ad elevata sensibilità nei soggetti con DM e obesità

aumenta di 2-3 volte, ma è sempre nei valori normali circa.

Il seguente è il meccanismo attraverso cui il TNF viene prodotto. Esso è prodotto a livello dei tessuti

e viene bloccato dalla proteina Timp3 (Tissue Inhibitor of Metallo-Proteinase), la quale è in grado di

bloccare la conversione da pro-TNF a TNF. Quando il TNF viene liberato, attiva una serie di protein-

chinasi, che antagonizzano il direttamente il meccanismo del segnale insulinico. Quindi nei soggetti

con DMT2 e con obesità è una riduzione della produzione del Timp3, inibitore della metallo-

proteinasi, che cliva il pro-TNF e consente il rilascio di TNF maturo.

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CLAMP EUGLICEMICO

Quando parliamo di insulino-resistenza siamo in grado di definire in modo quantitativo un fenomeno

fisiologico. Come facciamo a misurare in vivo la insulino-sensibilità o l’insulino-resistenza? Ci deve

essere un metodo con cui possiamo determinare la sensibilità, quindi la capacità di metabolizzare

una certa quantità di glucosio. Quello che sappiamo è che un paziente obeso è insulino-resistente:

siccome è predisposto al DM e produce molte citochine che inibiscono il segnale dell’insulina, questo

soggetto metabolizza meno glucosio di un soggetto magro, che produce meno citochine che

causano insulino-resistenza.

La tecnica con cui possiamo misurare direttamente l’insulino-sensibilità è quella del clamp

euglicemico bloccare una situazione in una certa fase, quindi la possibilità di poter osservare un

→

fenomeno fisiologico in modo statico. È importante perché la glicemia a digiuno in un gruppo

omogeneo di persone è molto simile, ma la glicemia misurata non dà l’informazione della capacità

di metabolizzare glucosio, infatti ognuno ha una capacità di metabolizzare il glucosio diversa. Con

questa tecnica si è in grado di misurare in modo diretto la capacità di metabolizzare glucosio da

parte di un individuo. Questa tecnica si basa sul fatto che l’ormone che regola il metabolismo del

glucosio nell’uomo è l’insulina. Dopo un pasto normalmente e fisiologicamente, le isole del

Langerhans (pancreas endocrino) producono insulina e riportano i livelli di glicemia nella normalità

nel giro di 90-120 minuti, andando anche a inibire il glucagone (sostanza che stimola la glicemia e

serve in una situazione di digiuno).

Per determinare questa tecnica, in un braccio si infonde insulina in concentrazione farmacologica,

aumentando la concentrazione in vena di circa 10 volte (si passa da circa 15mU/mL che è la

concentrazione basale, a circa 100-110mU/mL). Nell’altro braccio si infonde contemporaneamente

glucosio in soluzione endovenosa per mantenere la concentrazione di glucosio costante. Siccome

sappiamo la concentrazione di glucosio contenuta nell’infusione, e sappiamo anche il volume di

glucosio infuso nell’unità di tempo, sappiamo dopo 1-2h quanto glucosio è stato infuso. Infatti se la

concentrazione di insulina circolante è costante, l’unica cosa che cambia è la quantità di glucosio,

che riflette la sensibilità dei tessuti all’insulina. Per produrre una glicemia stabile in ognuno, la

quantità di glucosio infusa sarà diversa, in quanto ognuno ha una diversa sensibilità all’insulina. Con

questa tecnica inventata circa 40 anni fa siamo in grado di misurare in modo diretto la capacità

individuale di metabolizzare il glucosio di un individuo sia sano che malato. Includendo anche un

radio isotopo marcato possiamo anche scoprire la capacità del fegato di produrre glucosio, ma si

tratta di un’altra questione. © Laila Pansera - 8

Se si vede la capacità di un soggetto obeso o diabetico di metabolizzare il glucosio, i soggetti obesi

hanno un certo grado di insulino-resistenza (di solito metabolizzano 1/3 in meno di glucosio rispetto

ai soggetti non obesi), e i soggetti diabetici hanno una riduzione della sensibilità insulinica intorno

al 50% (ancora maggiore degli obesi). Quindi c’è una gradualità in questa cosa.

Inoltre si vede che andando a misurare le citochine infiammatorie (TNFα e altre citochine rilasciate

dal tessuto adiposo), nei soggetti con DMT2 c’è un aumento di citochine infiammatorie: TNFα, IL-6,

fractalchina (FRK), osteopontina, MCP1, e c’è una riduzione del rilascio di sostanze antinfiammatorie,

in quanto i soggetti diabetici e obesi hanno un aumento di rilascio di sostanze pro-infiammatorie

(per lo stato di sub-infiammazione), e la riduzione di sostanze antinfiammatorie, come l’adiponectina.

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Quindi è stato creato uno SCORE INFIAMMATORIO, somma della capacità pro-infiammatoria nei

soggetti diabetici. Si vede che esiste una relazione diretta tra lo score infiammatorio (che indica

il grado di sub-infiammazione, esaltato nei soggetti con DMT2) e la glicemia a digiuno, la glicemia

a 1 e 2 ore, e l’emoglobina glicata (marcatore utilizzato per verificare il compenso metabolico). Nei

grafici i pallini bianchi sono i soggetti normali, che hanno un grado di infiammazione inferiore

rispetto ai soggetti neri, che sono diabetici il livello di sub-infiammazione correla in modo

→

importante con tutte le variabili che si legano all’iperglicemia.

Un’altra cosa importante è che lo score infiammatorio correla in modo inverso con insulino-

sensibilità: i soggetti diabetici hanno un’insulino-sensibilità inferiore rispetto alla norma, e i soggetti

normali hanno un’insulino-sensibilità circa 2 volte superiore rispetto ai diabetici. Il livello di sub-

infiammazione nei soggetti normali è inferiore, e correla in modo inverso con l’insulino-sensibilità →

tanto maggiore è il livello di sub-infiammazione, tanto minore è la sensibilità insulinica, quindi i

soggetti diabetici (pallini neri) hanno una sensibilità insulinica minore.

Quindi nell’uomo, oltre che nell’animale da esperimento, l’infiammazione gioca un ruolo molto

importante. © Laila Pansera - 10

Il sistema infiammatorio può essere regolato da alcuni farmaci anti-diabetici, in particolare alcuni

farmaci come il pioglitazone sono in grado di ridurre il livello sub-infiammatorio. In pazienti trattati

con questo farmaco, ma anche con altri farmaci, si riesce a ridurre MCP1, IL-6, TNFα e FRK. Quindi

quando la terapia è efficace siamo in grado di ridurre il livello di sub-infiammazione riducendo la

glicemia e aumentando la sensibilità insulinica. Quindi ci sono dei farmaci che si usano per il diabete

che sono in grado di aumentare la sensibilità insulinica.

Trattamento

Banting e Best sono i 2 scopritori dell’insulina, facendo estratti alcolici di pancreas tolto a un cane.

Dopo la scoperta dell’insulina gli estratti di pancreas furono usati per primi nei soggetti con DMT1.

Nel corso degli anni, dopo il 1921, abbiamo avuto una rivoluzione nel trattamento del diabete:

abbiamo avuto la fortuna di vedere la comparsa di nuovi farmaci, e oggi siamo in grado di utilizzare

delle terapie complesse per il diabete, che si avvalgono della combinazione di più farmaci; esse

comprendono anche insulina nelle ultime fasi della malattia, ma attualmente la maggior parte dei

soggetti con DMT2 può essere trattata con terapia orale. Nei pazienti con DMT2 una delle cose

importanti è anche la riduzione dell’apporto calorico (dieta ipocalorica).

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Il primo studio che ha dimostrato in modo non discutibile che è opportuno trattare il diabete in

modo corretto è del 1998 (UKPDS study). Per la prima volta 21 anni fa è stato dimostrato che è

necessario trattare la patologia in modo corretto per prevenire le complicanze, nonostante siano 100

anni che esiste l’insulina la nostra storia metodologica nella comprensione della necessità del

→

trattamento di DM è recente, e da quella volta sono nati molti studi che confermano questo. Lo

studio è iniziato molti anni prima della pubblicazione, circa nel 1978.

Prima dell’inizio dello studio il trattamento convenzionale per il DMT2 era quello dietetico, ossia

una dieta ipocalorica. In quell’epoca da anni era presente un ipoglicemizzante orale (glibenclamide),

che aumenta la secrezione di insulina (meccanismo non del tutto corretto dal punto di vista

patogenetico, anche se questi soggetti già producevano una grande quantità di insulina) era

→

considerato un gran farmaco, in quanto questa pillola era in grado di normalizzare la glicemia in

moltissimi pazienti. Un altro farmaco era la metformina agisce a livello del fegato aumentando

→

la s