Patologie del Surrene

IPERSURRENALISMO: MORBO O SINDROME DI CUSHING

La Sindrome di Cushing è la classica patologia di ipersurrenalismo, situazione patologica causata

da un’aumentata produzione prevalentemente di cortisolo (SINDROME: insieme di segni e sintomi

causati da ipecortisolemia; MORBO: adenoma ipofisario ACTH-secernente alla base

dell’ipercortisolemia).

Eziologia

La causa più frequente di sindrome di Cushing è l'adenoma ipofisario ACTH-secernente (detto

anche MORBO DI CUSHING), quindi patologia endocrina secondaria (e non l'adenoma surrenalico

ovvero la patologia primitiva a carico della ghiandola surrenalica).

Osservando tutte le cause di sindrome di Cushing prima fra tutte si nota la forma ACTH-

dipendente (per cui il primum movens sarà la secrezione di ACTH), poi la forme ACTH-

indipendenti, quindi di origine surrenalica, e infine esistono delle forme particolari dette pseudo-

Cushing, patologie totalmente diverse tipiche di soggetti affetti da depressione, alcolismo etc., con

manifestazioni cliniche che fanno pensare al Cushing ma in realtà non lo è.

Il 68% dei casi di Cushing (la netta maggioranza) è determinato dalla presenza di un adenoma

ACTH-secernente (M. di Cushing); nel 12% dei casi, l’ACTH viene prodotto in una sede ectopica,

quindi non ipofisaria, e per finire, anche se rarissima, la possibilità di secrezione ectopica e non

ipotalamica del CRH.

Per quanto riguarda la forma ACTH-indipendente, la patologia primitiva a carico del surrene,

ovvero l'adenoma surrenalico primitivo (patologia benigna neoplastica del surrene), rappresenta

solo il 10% dei casi di Cushing, mentre l'8% dei casi può essere causato da un carcinoma

surrenalico primitivo e per ultime, in quanto abbastanza rare, l'iperplasia micronodulare o

macronodulare del surrene.

Nel Cushing è più probabile che la causa sia un microadenoma ipofisario in quanto gli effetti clinici

del morbo di Cushing sono abbastanza evidenti e anche se l'adenoma è molto piccolo induce già

una maggiore produzione di cortisolo e degli effetti clinici (si può fare una diagnosi di Cushing

quando ancora l'adenoma non è particolarmente grosso e magari non ha ancora superato il

centimetro). Quindi molto spesso l'evidenza clinica del Cushing permette di diagnosticare un

adenoma ipofisario quando è ancora in una situazione di microadenoma.

Il caso opposto invece si presenta con un adenoma ipofisario secernente prolattina o GH e

nuovamente per gli effetti clinici, in quanto rispettivamente l'amenorrea o oligomenorrea nella

donna o la riduzione della libido, l'impotenza nell’uomo (problemi che spesso vengono taciuti dai

pazienti o che possono essere causati frequentemente da altre condizioni) o ancora l’acromegalia,

si rendono manifesti dopo anni in cui l'adenoma continua a crescere: ed ecco perché,

“probabilisticamente” parlando, si diagnosticano questi adenomi in condizione già di

macroadenoma.

Per cui la precoce o tardiva diagnosi di un adenoma dipende dalla sua manifestazione clinica.

Clinica

Alla luce dei meccanismi fisiopatologici dei glucocorticoidi, si possono ricavare le manifestazioni

cliniche conseguenti al morbo di Cushing:

 aumento di peso;

 obesità centripeta (assottigliamento degli arti + aumento del grasso nel tronco: il primo

per via del maggiore catabolismo proteico - gli arti sono fatti principalmente di muscoli-, il

secondo in quanto si ha obesità per aumentato senso di fame e per via dell'iperglicemia la

quale, a sua volta, determina un iperinsulinemia reattiva, quindi aumento dell’insulina con

azione lipogenetica e di conseguenza aumento del grasso);

 problemi gastritici (per aumenta produzione acida gastrica ma più frequentemente quando

si usano farmaci);

 ipertensione (per l’aumento delle resistenze periferiche e per la ritenzione idro-salina);

 diabete o intolleranza al glucosio (per l'azione iperglicemizzante);

 osteoporosi, spesso molto grave a livello della colonna vertebrale in cui si avranno

problemi di schiacciamento, fratture, cifosi etc. (per la diminuzione della trama ossea e per

l'aumento del catabolismo proteico);

 volto a luna piena ("facies lunaris") o pletorico, con colorito acceso;

 debolezza muscolare, soprattutto prossimale;

 malessere;

 depressione o psicosi, con aggressività o nervosismo (il primo caso di Cushing, decenni fa,

fu diagnosticato in una clinica psichiatrica in un paziente con gravi fenomeni psicotici);

 irsutismo, acne, oligomenorrea o amenorrea nelle donne, diminuzione della libido e

impotenza nell'uomo(parallelamente al cortisolo aumenta la secrezione androgenica che

causa un riduzione delle gonadotropine con alterazioni del ciclo mestruale nella donna o

delle funzioni sessuali nell'uomo);

 cute assottigliata e strie rubrae (smagliature rossastre causate dall’atrofia del derma

superficiale che si assottiglia e, in seguito a superficializzazione dei vasi sanguigni, si

formano le strie rubrae, più caratteristicamente localizzate nelle parti laterali dell'addome

o sotto le ascelle);

 ecchimosi (per aumentata fragilità vascolare)

 poliuria

 nicturia (causata dall'ipernatriemia e dall’ ipopotassiemia conseguente all'aumentato

riassorbimento di sodio e acqua a scapito del potassio)

 Gibbo (accumulo di grasso sottonucale)

Diagnosi

Occorre prima di tutto diagnosticare la S. di Cushing e secondariamente distinguere le varie forme

eseguendo la diagnosi differenziale delle varie cause di tale sindrome.

1 – Diagnosi di sindrome di Cushing (esami di 1° livello):

 dosaggio del cortisolo libero urinario delle 24 ore o CLU (esame più importante!) si

richiede come esame di primo livello (non si richiede il cortisolo ematico in quanto anche il

semplice prelievo potrebbe determinare una condizione di stress per il paziente con

aumento del cortisolo, ormone di risposta a condizioni di stress, e quindi alterazione

dell'esame diagnostico: per cui il semplice cortisolo ematico alle otto del mattino non dà

assolutamente alcuna informazione; anche la valutazione del ritmo circadiano della

secrezione di cortisolo, per verificarne un’eventuale alterazione nei pazienti affetti da

morbo di Cushing, oggi ha perso importanza); se nel dosaggio delle 24 ore di si ritrova il

cortisolo alto si può sospettare che quel paziente produca più cortisolo durante il giorno.

La raccolta delle urine nelle 24 ore si esegue dal giorno prima del prelievo: le prime urine

del mattino vengono buttate, da quel momento in poi si raccolgono tutte le urine di

mattina, pomeriggio, sera e notte fino alle prime urine del mattino seguente. È importante

conoscere la quantità totale di urine per cui si può portare in laboratorio l'intero campione

raccolto oppure misurare la quantità totale di urina e portare in laboratorio solo un piccolo

campione tratto dal totale.

 test di soppressione con desametasone (TSD) a basse dosi, ovvero si esegue alle otto del

mattino un prelievo per il dosaggio di cortisolo ematico (questo dato isolato non serve a

molto), successivamente (alle 11 di sera) si somministra al paziente 1 mg di desametasone

che andrà a bloccare la produzione di ACTH al mattino seguente; per cui dosando

nuovamente il cortisolo ematico in un soggetto normale si ritroverà soppresso, mentre nei

pazienti affetti da morbo di Cushing, in cui la secrezione di cortisolo è autonoma e

indipendente sia che derivi da patologia ipofisaria che surrenalica, tale soppressione al

mattino seguente non avviene.

Il cut-off per definire i livelli di cortisolo elevati è pari a 1,8 microgrammi/dL (sopra questo

valore il cortisolo non può essere ritenuto soppresso).

Nella slide seguente viene rispiegata la tecnica del test di soppressione con desametasone

a basse dosi e i cut-off:

 il cortisolo ematico del mattino seguente deve essere sotto 1,8 microg/dL per

essere ritenuto soppresso e quindi normale;

 il cortisolo libero urinario CLU deve essere sotto 10 microg/24h (si può eseguire il

test di soppressione anche valutando il cortisolo libero urinario ma è una tecnica

leggermente più indaginosa).

 dosaggio del cortisolo "salivare" serale (alle ore 23), si utilizza in alcuni centri specializzati

e pare abbia un importante valore diagnostico per il Cushing.

2 – Diagnosi differenziale delle varie cause di S. di Cushing (esami di 2° livello):

Le indagini di 2° livello servono a capire dov’è localizzata la causa della sindrome di Cushing (può

essere ipofisaria o surrenalica).

 DOSAGGIO DELL’ACTH (esame più importante: se si ritrova alto si può pensare ad una

patologia ipofisaria, mentre se l'ACTH è soppresso ci si indirizzerà verso una patologia

surrenalica)

 TSD ad alte dosi

 test al CRH

 RMN ipofisaria (sospetto di adenoma ipofisario)

 cateterismo bilaterale dei seni petrosi inferiori (eseguito in centri specializzati nei casi in

cui non sia semplice la diagnosi di adenoma ipofisario, dosando l'ACTH in maniera

sequenziale per cercare di capire qual è il punto esatto in cui l'ormone sale anche se non si

trova l'adenoma ma potrebbe esserci una qualsiasi lesione secernente ACTH

 TC o RMN surrenalica

 indagini radiologiche per la ricerca di tumori occulti secernenti ACTH ectopico.

Dosaggio dell’ACTH

IPOSURRENALISMO O INSUFFICIENZA SURRENALICA: MORBO DI

ADDISON

La patologia opposta è l'iposurrenalismo:

 primitivo quando dipende da un deficit secretivo del surrene;

 secondario quando risulta a carico dell'ipofisi non secernente ACTH (in caso di

ipopituitarismo parziale).

La causa più frequente di iposurrenalismo primitivo o morbo di Addison è la patologia

autoimmune.

Le patologie infettive, e in particolare la tubercolosi, erano la causa più frequente di

iposurrenalismo primitivo fino a qualche decennio fa, prima che venisse scoperta l'autoimmunità

(anticorpi anti-surrene o anti-enzimi surrenalici). Bisogna specificare però che ultimamente si

stanno diagnosticando nuovi casi di iposurrenalismo su base tubercolotica a causa del fattore

immigrazione.

Eziologia dell’insufficienza surrenalica primitiva: (in ordine di frequenza)

 Autoimmune

 tubercolosi

 iposurrenalismi congeniti, con le sindromi surreno-genitali

 iatrogene, in seguito a surrenectomia, radiazioni, o inibitori enzimatici

 altre cause quali emorragie, sepsi, neoplasie, sarcoidosi, emocromatosi, AIDS, etc.

Epidemiologia

I dati epidemiologici dicono che nell'80-90% dei casi la causa è autoimmune, 10-20% invece causa

tubercolare mentre risulta più rara l'insufficienza surrenalica sec